王雪陽(yáng)，李 紅

(上海中醫(yī)藥大學(xué)龍華臨床醫(yī)學(xué)院 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院，上海 200023)

Graves病又稱毒性彌漫性甲狀腺腫，是甲狀腺功能亢進(jìn)的最常見類型，可見于各年齡組，男女受累比例為1/4～1/6。幾乎所有的Graves病患者均伴有不同程度的甲狀腺相關(guān)性眼病，25%～50%的患者出現(xiàn)眼征[1]。突眼一般與甲狀腺功能亢進(jìn)同時(shí)發(fā)生，部分浸潤(rùn)型突眼患者可伴有脛骨前黏液性水腫，對(duì)診斷Graves病與突眼有重要意義。

Graves眼病在成年組眼眶病的發(fā)病率居世界首位，也是眼眶病中主要的致盲原因之一[2]。按照病情嚴(yán)重程度，Graves眼病輕癥為非浸潤(rùn)性突眼，治療簡(jiǎn)便，預(yù)后良好；重癥為浸潤(rùn)性突眼，如無及時(shí)有效治療，病情遷延由活動(dòng)期轉(zhuǎn)為非活動(dòng)期，可造成長(zhǎng)期的視神經(jīng)壓迫、角膜感染、穿孔，甚至失明，嚴(yán)重影響患者的生活、生命質(zhì)量[3-4]。針對(duì)非活動(dòng)期浸潤(rùn)性突眼，國(guó)內(nèi)外尚無有效的內(nèi)科治療方法，國(guó)際甲狀腺疾病治療指南僅推薦手術(shù)治療，但療效一般且不為大多數(shù)患者接受。

平目湯是在繼承上海市名老中醫(yī)徐蓉娟教授學(xué)術(shù)思想的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)形成的自擬方，并取得國(guó)家專利。課題組既往臨床研究結(jié)果顯示，平目湯可降低非活動(dòng)期Graves眼病患者突眼度1.7～2.21 mm，總有效率約為85.29%[5]。近來本課題組在臨床實(shí)踐中觀察到，平目湯聯(lián)合遠(yuǎn)近配穴針刺治療本病有更好的療效。本研究采用隨機(jī)對(duì)照的試驗(yàn)方法，以平目湯為對(duì)照組，觀察針?biāo)幝?lián)合治療非活動(dòng)期Graves眼病的療效?，F(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) Graves眼病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2008年《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》[6]：排除結(jié)膜炎、角膜炎等眼科疾病，并排除顱內(nèi)腫瘤、球后腫瘤、重癥肌無力低鉀性麻痹等內(nèi)科疾病，雙目或單目突出、眼裂增大，上眼瞼攣縮，少數(shù)有復(fù)視，甚至眼瞼下垂，伴或不伴有疼痛、流淚、怕光、充血、水腫、角膜潰瘍，甲狀腺功能[包括三碘甲狀腺原氨酸、四碘甲狀腺原氨酸、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、促甲狀腺激素受體抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、甲狀腺球蛋白抗體]正常或不正常。

Graves眼病活動(dòng)性根據(jù)歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)及Graves眼病專家組發(fā)表的Graves眼病管理指南制定突眼臨床活動(dòng)度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]：①自發(fā)性球后疼痛；②眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛；③眼瞼紅斑；④結(jié)膜充血；⑤結(jié)膜水腫；⑥淚阜腫脹；⑦眼瞼水腫。以上7項(xiàng)每項(xiàng)計(jì)1分，≥3分為活動(dòng)期，<3分為非活動(dòng)期。

1.1.2 中醫(yī)證候判定標(biāo)準(zhǔn) 參考2016年版《中藥新藥臨床研究一般原則》[8]及《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[9]制定陽(yáng)氣虧虛、痰瘀阻滯證診斷標(biāo)準(zhǔn)。主證：惡寒、乏力、眼球疼痛；次證：四肢不溫、面色晦暗、自汗。舌象：舌體胖大或正常，舌質(zhì)呈淡青紫色，或有瘀斑，或舌下青筋紫黯怒張，舌苔白膩。脈象：脈沉細(xì)澀。具備以上主證3項(xiàng)、次證任意2項(xiàng)并兼見舌脈者，即可確診。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①有典型的眼部癥狀；②突眼度>18 mm(包括單側(cè)突眼)；③符合西醫(yī)非活動(dòng)性浸潤(rùn)型Graves眼病診斷標(biāo)準(zhǔn)；④血清甲狀腺素(FT3、FT4)水平正常至少2個(gè)月；⑤中醫(yī)辨證為陽(yáng)氣虧虛、痰瘀阻滯證；⑥年齡20～60歲，簽署知情同意書，愿意接受治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①其他原因引起的突眼(近視、眼眶炎性假瘤、眼眶原發(fā)性腫瘤、顱內(nèi)腫瘤等)；②突眼度≤18 mm；③活動(dòng)期突眼；④血清甲狀腺素水平不正常；⑤合并心、腦血管等嚴(yán)重疾病，有甲狀腺功能亢進(jìn)危象傾向者；⑥年齡<20歲，或>60歲者；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧依從性差者。

1.4 一般資料 選擇2018年5月至2019年5月于上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的非活動(dòng)期浸潤(rùn)型Graves眼病患者44例，按照SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生44例受試者(針?biāo)幗Y(jié)合組、中藥組)的隨機(jī)安排，列出1-44的流水號(hào)對(duì)應(yīng)治療分配，本研究未采用盲法。入組患者年齡按照單位“年”計(jì)算，不足1年者統(tǒng)一加1歲取整數(shù)，病程按單位“月”計(jì)算，取整數(shù)。針?biāo)幗Y(jié)合組22例40眼，男7例，女15例，平均年齡(36.27±6.63)歲，平均病程(20.04±6.52)個(gè)月；中藥組22例39眼，男11例，女11例，平均年齡(35.54±6.38)歲，平均病程(22.80±8.78)個(gè)月。全部病例無脫落。兩組患者年齡、性別、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(年齡：t=-0.371,P=0.713；性別：χ2=1.504，P=0.220；病程：t=-1.182,P=0.244)，具有可比性。

2 方法

2.1 治療方法 全部受試者維持Graves病的基礎(chǔ)治療，按照相應(yīng)分配入組。①基礎(chǔ)治療：甲巰咪唑片(商品名賽治，德國(guó)默克雪蘭諾有限公司)，左旋甲狀腺素鈉片(商品名優(yōu)甲樂，德國(guó)默克)。按患者甲狀腺功能每月調(diào)整用量。②中藥組：沖服平目湯(生黃芪30 g，淫羊藿、丹參、白芥子、制鱉甲、車前子各15 g)，每次1袋，早晚各1次。③針?biāo)幗Y(jié)合組：在中藥組療法的基礎(chǔ)上，配合針刺面部攢竹、魚腰、絲竹空穴，耳部眼穴(耳垂正面中央)，食指大間穴(掌心向上，食指掌面第一節(jié)正中央偏外側(cè)三分處)、小間穴(掌心向上，食指掌面第一節(jié)正中央偏外側(cè)三分上二分半處，即大間穴上二分半處)、木穴(掌心向上，食指一節(jié)中央尺側(cè)三分處及上下二分半處的兩個(gè)穴位)，小指眼黃穴(小指第一節(jié)正中央處為一穴，小指第二節(jié)正中央處為二穴)、火膝穴(手背小指第二、三節(jié)橫紋橈側(cè)端處)，下肢一重(足外踝骨尖直上三寸向前橫開一寸)、二重(一重穴直上兩寸)、三重穴(二重穴直上兩寸)，留針45 min，每周3次。兩組均以12周為1個(gè)療程，共治療1個(gè)療程。

2.2 療效觀察

2.2.1 突眼療效判定標(biāo)準(zhǔn)

2.2.1.1 突眼臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) 采用CT測(cè)量，在橫斷面圖像上選擇經(jīng)過眼球中心的層面，在兩側(cè)顴骨前緣畫一條水平線，經(jīng)過兩側(cè)眼球最前緣作一條垂直于水平線的直線，測(cè)量水平線至眼球最前緣的距離作為Graves病的突眼度。突眼度減少≥2 mm為顯效，突眼度減少≥1 mm、且<2 mm為有效，突眼度減少<1 mm為無效。

2.2.1.2 眼部癥狀積分標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)Graves眼部常見癥狀，并參考文獻(xiàn)[10]制定眼部癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)。按“無”“有癥狀”“癥狀嚴(yán)重”對(duì)干澀、刺痛、眼球轉(zhuǎn)動(dòng)困難、迎風(fēng)流淚、畏光、閉目不全、眼眵增多進(jìn)行計(jì)分，分別計(jì)0、2、4分。根據(jù)治療前后積分差值評(píng)定療效。若患者累及兩眼且兩眼突眼度改善水平不等時(shí)，突眼度及眼部癥狀積分均采用兩眼的均值。

2.2.2 中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn) 主癥包括惡寒[分為無、輕微(稍感惡寒，無需添加衣物)、嚴(yán)重(嚴(yán)重惡寒，著衣較厚)]、乏力[分為無、輕微(倦怠，可堅(jiān)持日常體力勞動(dòng))、嚴(yán)重(四肢無力，無法堅(jiān)持日?；顒?dòng))]、眼球疼痛[分為無、輕微(間斷脹痛)、嚴(yán)重(持續(xù)疼痛)]，按照“無”“輕微”“嚴(yán)重”分別計(jì)0、1、2分。次癥包括四肢不溫(四肢發(fā)涼，夏難緩解)、面色晦暗(面色暗淡無光)、自汗(間斷自汗或動(dòng)輒汗出)，按照“無”“有”分別計(jì)0、1分。舌象、脈象不計(jì)入分值。①臨床治愈：中醫(yī)臨床癥狀消失或基本消失，總積分減少率≥95%。②顯效：中醫(yī)臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，70%≤總積分減少率<90%；有效：中醫(yī)臨床癥狀減輕，30%≤總積分減少率<70%；無效：中醫(yī)臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或加重，總積分減少率<30%。總積分減少率=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%。

2.2.3 實(shí)驗(yàn)室及安全性指標(biāo) 治療前后分別檢測(cè)甲狀腺功能(FT3、FT4、TSH)、血常規(guī)和肝腎功能。

3 結(jié)果

3.1 兩組治療前后突眼度比較 與治療前比較，兩組患者治療后突眼度均顯著降低(P<0.05)，針?biāo)幗Y(jié)合組突眼度降低程度顯著大于中藥組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后突眼度比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與中藥組比較，#P<0.05

3.2 兩組突眼療效比較 兩組突眼療效分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，針?biāo)幗Y(jié)合組突眼的療效顯著優(yōu)于中藥組。見表2。

3.3 兩組治療前后眼部癥狀積分比較 與治療前比較，兩組治療后眼部癥狀積分均顯著降低(P<0.05)，針?biāo)幗Y(jié)合組眼部癥狀積分降低程度顯著大于中藥組(P<0.05)。見表3。

表2 兩組突眼療效比較

表3 兩組治療前后眼部癥狀積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與中藥組比較，#P<0.05

3.4 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 與治療前比較，兩組治療后除面色晦暗、自汗外，其余各項(xiàng)癥狀積分均顯著降低(P<0.05)；針?biāo)幗Y(jié)合組在降低眼球疼痛積分方面顯著優(yōu)于中藥組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與中藥組比較，#P<0.05

3.5 兩組基于中醫(yī)證候積分的療效比較 兩組基于中醫(yī)證候積分的療效比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組基于中醫(yī)證候積分的療效比較

4 討論

Graves眼病是一種自身免疫疾病。對(duì)于活動(dòng)期的Graves眼病，西醫(yī)主要采用免疫抑制療法，如激素沖擊治療及環(huán)孢素A治療，部分患者療效較好，但停藥后復(fù)發(fā)率較高。對(duì)于非活動(dòng)期Graves眼病，上述方法療效欠佳?！妒泪t(yī)得效方》中記載“鶻眼凝睛”，又名“魚睛不夜”，為風(fēng)熱毒邪壅滯于眼絡(luò)所致，癥見目珠隆脹赤痛，與本病活動(dòng)期相似。中醫(yī)多采用疏肝、涼血、瀉熱等方法對(duì)活動(dòng)期Graves眼病進(jìn)行治療[11]。研究證實(shí)，針刺治療Graves眼病可達(dá)到促進(jìn)眼部水腫消退、提高機(jī)體免疫力的作用，對(duì)本病的眼病癥狀有一定改善[12]。

本課題組在多年治療此類疾病的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，Graves眼病非活動(dòng)期患者多因病程較久、水液代謝障礙導(dǎo)致痰飲積聚，阻滯氣血運(yùn)行，陽(yáng)虛經(jīng)脈失于溫煦，以致痰瘀互結(jié)于目絡(luò)，故治療多采用益氣溫陽(yáng)、化痰祛瘀法，并總結(jié)為以益氣溫陽(yáng)、滌痰祛瘀功效的平目湯方。該方中黃芪益氣并調(diào)節(jié)免疫功能為君藥，淫羊藿溫陽(yáng)為臣藥，白芥子、車前子、制鱉甲化痰散結(jié)，丹參活血化瘀為佐藥，適用于非活動(dòng)期患者及激素、免疫抑制劑使用后無效或復(fù)發(fā)的Graves眼病患者。在此基礎(chǔ)之上，配合遠(yuǎn)近配穴針刺療法，攢竹穴主治迎風(fēng)流淚、目睛充血、疲勞，魚腰穴治療目赤腫痛、眼瞼下垂，絲竹空穴降濁除濕，主治目眩、目痛，耳垂的眼穴可治療各類眼部疾病，大、小間穴主治眼痛，木穴主治目睛干澀、流淚，眼黃穴主治視力模糊，火膝穴主治眼壓高、眼球疼痛，一重、二重、三重穴主治突眼、甲狀腺腫大，可較快地緩解眼部癥狀。本次臨床研究結(jié)果證實(shí)，在相同的治療時(shí)間內(nèi)，針?biāo)幗Y(jié)合組在改善突眼度、緩解眼部癥狀上均優(yōu)于單純平目湯組。平木湯聯(lián)合針刺治療非活動(dòng)期Graves眼病具有簡(jiǎn)便廉驗(yàn)的優(yōu)勢(shì)，可作為研究Graves眼病治療方法的新方向。