劉健慧， 胡佳勇， 杜 雪

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院麻醉科，上海 200065； 2. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092)

圍手術(shù)期神經(jīng)認(rèn)知功能障礙(perioperative neurocognitive disorders, PND)在非心臟手術(shù)后的發(fā)生率為7%～26%[1]，在心臟手術(shù)后的發(fā)生率高達(dá)14%～60%[2]。手術(shù)后的認(rèn)知功能障礙多發(fā)生于65歲以上的老年人群[3]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙與麻醉及手術(shù)有密切關(guān)系[4]，因此，作為麻醉及外科醫(yī)師應(yīng)當(dāng)了解當(dāng)前的基礎(chǔ)證據(jù)，并為患者提供適當(dāng)?shù)淖稍儯b別高?；颊?，盡可能采用更加安全的麻醉藥物及技術(shù)。有研究顯示，在外科手術(shù)后3個(gè)月內(nèi)，高達(dá)10%的老年患者出現(xiàn)了持續(xù)性認(rèn)知障礙。如果持續(xù)時(shí)間超過6～12個(gè)月，表明是一種更持久的狀態(tài)，一些學(xué)者認(rèn)為這是一種長期認(rèn)知障礙[5]。隨著認(rèn)知功能障礙持續(xù)時(shí)間延長，患者的術(shù)后恢復(fù)及生活質(zhì)量均會受到巨大影響，給社會及家庭造成沉重負(fù)擔(dān)。

1 PND的定義

PND是由各國麻醉及神經(jīng)學(xué)專家在“Reco-mmendations for the Nomenclature of Cognitive Change Associated with Anaesthesia and Surgery-2018.”一文中共同提出的最新專業(yè)名詞，論文從2018年6—11月陸續(xù)刊登在6本國際知名期刊雜志(BrJAnaesth，Anesthesiology,ActaAnaesthesiolScand,AnesthAnalg,CanJAnaesth,JAlzheimersDis)中。它是由原來的術(shù)后認(rèn)知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)更名而來。POCD不同于臨床上普通人群的神經(jīng)認(rèn)知障礙(neurocognitive disorders, NCD)，它不是一種疾病的臨床診斷。POCD作為麻醉和手術(shù)后出現(xiàn)的認(rèn)知改變，一直缺乏統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)的臨床管理與研究結(jié)果也并未得到其他相關(guān)學(xué)科和領(lǐng)域的廣泛認(rèn)可。既往POCD的篩查主要是借助于專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)量表進(jìn)行神經(jīng)精神功能測驗(yàn)而確定，并未考慮患者術(shù)后是否存在認(rèn)知功能降低的主訴，同時(shí)也未針對患者的日常生活活動(activities of daily living, ADL)進(jìn)行評估，它與現(xiàn)有NCD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)脫節(jié)，因此在新的命名中將麻醉和手術(shù)后出現(xiàn)的認(rèn)知改變歸類到第五版神經(jīng)障礙手冊(The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition, DSM-5)中的NCD之下。在更名之后，建議用PND描述術(shù)前和術(shù)后發(fā)生的，包含術(shù)后譫妄(postoperative delirium, POD)在內(nèi)的所有圍手術(shù)期認(rèn)知功能改變，不再采用“術(shù)后認(rèn)知功能障礙”這一名詞。根據(jù)發(fā)病時(shí)間，將PND分為5個(gè)亞類，見表1。

表1 圍手術(shù)期認(rèn)知功能障礙(PND)分類

更名之后，隨訪時(shí)間延長，對于POD的隨訪由原來的術(shù)后24～72h，延長至術(shù)后7d(或出院前)，術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知障礙的隨訪時(shí)間由之前的術(shù)后7d、1個(gè)月，延長至術(shù)后7d、1個(gè)月、12個(gè)月甚至更長；隨訪的內(nèi)容也較之前有所增加，增加的主要內(nèi)容包括對患者認(rèn)知能力的主觀評價(jià)和患者ADLs的評價(jià)。

2 PND的患病率和發(fā)病率

據(jù)報(bào)道，65歲以上成人手術(shù)后1周，術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率在9%～54%，與手術(shù)類型或麻醉劑的種類沒有明確的關(guān)系[4]。PND的發(fā)病率和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)可能會隨著老齡化的增加而進(jìn)一步增高，每年都會有超過30%的老年人(>65歲)接受手術(shù)。既往術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率隨患者數(shù)量和采樣方法而變化，與研究和手術(shù)類型相關(guān)[6]，例如，接受選擇性髖關(guān)節(jié)手術(shù)患者的PND患病率估計(jì)為22%，而在接受心臟手術(shù)的患者中，PND患病率可能高達(dá)60%。

3 危險(xiǎn)因素

危險(xiǎn)因素的識別一直受到方法學(xué)問題的困擾，但許多病例對照、回顧性和前瞻性研究試圖描述發(fā)生PND的危險(xiǎn)因素，可分為以下幾類。

3.1 與患者相關(guān)的危險(xiǎn)因素

高齡、共存心腦血管疾病、低教育程度、糖尿病、遺傳等都是與患者相關(guān)的危險(xiǎn)因素。高齡是公認(rèn)的PND危險(xiǎn)因素，其原因包括大腦結(jié)構(gòu)的改變、癡呆癥的發(fā)展、較低的認(rèn)知儲備，大腦有限的恢復(fù)潛力耗盡[7]。心血管疾病的一個(gè)常見共存因素是動脈粥樣硬化，其可能是由于斑塊破裂和動脈狹窄，頸動脈和腦動脈中的微栓子和術(shù)中腦灌注不足導(dǎo)致PND[8]。此外，冠狀動脈疾病是PND的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，如果患者接受手術(shù)治療或保守治療，會發(fā)生相似的認(rèn)知功能惡化。高血壓和糖尿病破壞大腦自身調(diào)節(jié)和發(fā)展血管性腦病可能是PND發(fā)生的基礎(chǔ)[10]。其次，慢性阻塞性肺疾病的腦血流改變，以及慢性腎臟疾病和肝臟疾病伴血管性腦病、血腦屏障破壞、高氨水平和貧血可能導(dǎo)致PND的發(fā)病[11-12]，文獻(xiàn)中也描述了受教育程度低[13]、吸煙史[14]、醫(yī)院環(huán)境[15]與PND發(fā)生有關(guān)。

3.2 與手術(shù)相關(guān)的危險(xiǎn)因素

心臟手術(shù)、體外循環(huán)(cardio-pulmonary bypass， CPB)持續(xù)時(shí)間、低灌注、血液稀釋是與手術(shù)相關(guān)的危險(xiǎn)因素。目前，PND發(fā)生的假設(shè)包括由心臟手術(shù)和CPB本身誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic infla-mmatory response syndrome， SIRS)[10,16]。CPB通過血液與旁路人工材料接觸、缺血-再灌注損傷、補(bǔ)體激活以及肝素與魚精蛋白的中和，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)特異性激活炎癥反應(yīng)[16]。相比之下，心臟手術(shù)則是非特異性地引發(fā)炎癥反應(yīng)[17]，然而，最近的研究表明，避免CPB并不能改善認(rèn)知功能[16,18]。此外，盡管一般認(rèn)為心臟直視手術(shù)比冠狀動脈旁路移植術(shù)更容易發(fā)生PND，但最近的研究結(jié)果表明并非如此[19]。SIRS可導(dǎo)致血腦屏障滲漏及腦水腫和神經(jīng)炎癥[16,20]，可能在PND發(fā)病機(jī)制中起重要作用。心臟手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)也被研究為可能參與PND發(fā)病的因素之一。研究表明，手術(shù)后高糖皮質(zhì)激素水平可能對神經(jīng)結(jié)構(gòu)有害，尤其是與記憶密切相關(guān)的海馬[21]。然而，最近一項(xiàng)對圍手術(shù)期皮質(zhì)醇水平進(jìn)行縱向評估的研究并不支持這一理論，研究表明，長時(shí)間且明顯的皮質(zhì)醇反應(yīng)僅僅反映了手術(shù)過程中的應(yīng)激反應(yīng)，心臟手術(shù)會刺激晝夜節(jié)律改變，從而延長和加重皮質(zhì)醇反應(yīng)[22]。

3.3 與麻醉相關(guān)的危險(xiǎn)因素

最近發(fā)現(xiàn)麻醉影響PND發(fā)生的研究結(jié)果特別值得懷疑。全身麻醉或局部麻醉的選擇似乎不會改變PND發(fā)病率[18]。此外，反復(fù)麻醉和麻醉深度對PND的發(fā)展影響也不清楚[23]。研究表明，短時(shí)間接觸異氟醚的動物不會出現(xiàn)記憶障礙[24]。影響麻醉藥物毒性的因素有暴露特征、大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的敏感性以及機(jī)體的代謝能力。研究表明，神經(jīng)退行性變的證據(jù)隨著麻醉時(shí)間的延長、劑量的增加和麻醉暴露頻率的增加而增加，與麻醉相關(guān)的神經(jīng)毒性的一個(gè)關(guān)鍵因素是暴露在麻醉下的時(shí)間與神經(jīng)成熟的關(guān)系[25]?？傮w而言，目前證據(jù)表明，與麻醉相關(guān)的危險(xiǎn)因素相比，手術(shù)后低灌注和患者相關(guān)的危險(xiǎn)因素對認(rèn)知功能的影響更大。

4 PND的生物學(xué)機(jī)制

PND發(fā)生的機(jī)制知之甚少。迄今為止的轉(zhuǎn)化研究主要集中在麻醉藥的神經(jīng)毒性，神經(jīng)炎癥以及與膽堿能神經(jīng)退變和低灌注等方面。

4.1 麻醉藥物的神經(jīng)毒性

麻醉神經(jīng)毒性的機(jī)制主要包括急性廣泛的神經(jīng)細(xì)胞死亡，導(dǎo)致長期記憶和學(xué)習(xí)異常。但神經(jīng)細(xì)胞凋亡可能不是麻醉的唯一影響，以臨床常用的靜脈麻醉藥丙泊酚為例，在少數(shù)關(guān)于丙泊酚研究中已經(jīng)證實(shí)了幾種異常變化，例如神經(jīng)軸突的收縮和樹突生長減少。丙泊酚誘導(dǎo)的毒性潛在機(jī)制，如Ca2+信號、線粒體分裂、神經(jīng)炎癥、microRNAs和神經(jīng)營養(yǎng)蛋白表達(dá)失調(diào)均已有報(bào)道[26-27]。在樹突形成的最初階段，麻醉劑量的丙泊酚并沒有導(dǎo)致γ-氨基丁酸(gamma aminobutyric acid， ABA)神經(jīng)元的死亡，但確實(shí)大大減少了樹突樹狀生長。在超麻醉劑量后，樹突形成的減少伴隨著神經(jīng)細(xì)胞凋亡的顯著增加。麻醉和超麻醉劑量的丙泊酚不僅能縮短樹突長度，也會減少樹突總數(shù)[28]。Ca2+是重要的細(xì)胞信號分子，調(diào)控其細(xì)胞內(nèi)濃度對細(xì)胞的正常功能和生存至關(guān)重要。研究表明，使體外培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元暴露于麻醉劑量的異丙酚5h，4d后的神經(jīng)元中細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度顯著升高，神經(jīng)細(xì)胞凋亡似乎遵循Ca2+水平的趨勢，因?yàn)閮H在第4天報(bào)告了顯著的細(xì)胞死亡[29]。線粒體是參與許多細(xì)胞過程的極其重要的細(xì)胞器，包括能量產(chǎn)生，細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞凋亡。為了維持正常的功能，線粒體不斷地經(jīng)歷融合和分裂的循環(huán)。不平衡的融合/分裂可能導(dǎo)致包括神經(jīng)退行性變在內(nèi)的多種病理狀態(tài)。線粒體相關(guān)動態(tài)蛋白1(dynamin-related protein 1， RP1)是線粒體分裂的關(guān)鍵調(diào)控因子，Twaroski等[30]的研究表明，健康神經(jīng)元暴露在比臨床更高濃度的丙泊酚下6h，會增加神經(jīng)元死亡，降低線粒體膜電位，并導(dǎo)致線粒體分裂的有害增加，在氯胺酮誘導(dǎo)的干細(xì)胞衍生的人神經(jīng)元中也觀察到線粒體裂變增加[6]。

4.2 神經(jīng)炎癥

外周手術(shù)創(chuàng)傷通過破壞血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)引起CNS炎癥，進(jìn)而引起神經(jīng)活動的功能性破壞，導(dǎo)致PND。通常，BBB由神經(jīng)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的跨膜蛋白緊密連接組成。該結(jié)構(gòu)僅允許水、氣體和小的脂溶性分子的被動擴(kuò)散，無菌性手術(shù)創(chuàng)傷在手術(shù)部位引起炎癥，炎癥通過外周促炎細(xì)胞因子放大。損傷部位的受損細(xì)胞被動釋放小分子生物分子，稱為損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns， DAMPs)，其中特別是響應(yīng)手術(shù)創(chuàng)傷的高遷移率 族蛋白-1(high mobility group box-1 protein， HMGB1)釋放。HMGB1激活骨髓源性單核細(xì)胞中核因子κB(nuclear factor-kappa B， NF-κB)信號通路，引起NF-κB核轉(zhuǎn)位，環(huán)氧合酶2同工酶(cyclooxgenase-2，COX-2)表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)炎癥表達(dá)細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α。這些促炎細(xì)胞因子可正反饋促進(jìn)HMGB1的進(jìn)一步釋放，從而放大炎癥反應(yīng)[31]。外周促炎細(xì)胞因子通過COX-2上調(diào)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo-proteinases， MMPs)破壞血腦屏障通透性，允許促炎細(xì)胞因子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并通過細(xì)胞因子表達(dá)和小膠質(zhì)細(xì)胞激活增強(qiáng)神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡和認(rèn)知障礙。TNF-α、IL-1β和IL-6均已在大鼠海馬組織和患者手術(shù)創(chuàng)傷后的腦脊液[32]中被發(fā)現(xiàn)。

4.3 中樞膽堿能系統(tǒng)退行性變

膽堿能突觸在人類中樞神經(jīng)系統(tǒng)中普遍存在。它們在丘腦，紋狀體，邊緣系統(tǒng)和新皮質(zhì)中的高密度表明膽堿能傳遞可能對記憶，學(xué)習(xí)，注意力和其他更高的腦功能至關(guān)重要。有證據(jù)表明，乙酰膽堿具有多種基本功能，其在促進(jìn)經(jīng)驗(yàn)誘導(dǎo)的神經(jīng)可塑性、神經(jīng)元活動的同步和網(wǎng)絡(luò)連接的多種基本功能中發(fā)揮作用。例如，對大鼠基底大細(xì)胞核(nucleus basalis magno-cellularis， NBM，基底前腦富含乙酰膽堿的區(qū)域，對皮質(zhì)有廣泛的投射)的可變刺激已經(jīng)被證明可以產(chǎn)生廣泛的皮質(zhì)重構(gòu)和調(diào)節(jié)皮質(zhì)感覺地圖[33]。通過內(nèi)源性NBM和外源性(血管周圍節(jié)后交感神經(jīng))的神經(jīng)支配，膽堿能系統(tǒng)也顯示出促進(jìn)腦血管舒張和灌注。

基底前腦膽堿能神經(jīng)元是最易受神經(jīng)原纖維變性和神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成的細(xì)胞體之一，膽堿能異常與淀粉樣蛋白-β病理學(xué)之間存在長期關(guān)系，動物實(shí)驗(yàn)表明，膽堿能退行性病變以促進(jìn)淀粉樣蛋白-β(Aβ)沉積和tau病理變化的方式導(dǎo)致PND。據(jù)報(bào)道，阿爾茨海默病嚙齒動物模型的基底前腦中的膽堿能神經(jīng)元的選擇性損傷與海馬和皮質(zhì)中Aβ的沉積增加和過度磷酸化的tau蛋白水平有關(guān)[34]，此外，中樞膽堿能系統(tǒng)通過膽堿能抗炎反射對神經(jīng)炎癥具有抑制作用[35]。受損的膽堿能系統(tǒng)可能無法有效抑制神經(jīng)炎癥，這也可能有助于PND的發(fā)展。

4.4 腦微血栓和低灌注

在手術(shù)中和手術(shù)后，尤其是心臟手術(shù)中栓塞和低灌注通常共存。低灌注破壞了對小栓子的沖洗和清除，這些小栓子又在手術(shù)后降低了腦血流供應(yīng)。在心臟手術(shù)或主動脈造影術(shù)后死亡的患者尸檢中發(fā)現(xiàn)了微栓子。顆粒可能由脂質(zhì)，動脈粥樣硬化碎片和血小板，纖維蛋白血栓組成。這些栓子通常會在幾個(gè)小時(shí)到幾天內(nèi)通過大腦，而有些則持續(xù)數(shù)周或更長時(shí)間[36]。這些栓子閉塞的微血管可能是腦病或PND的主要原因。

5 PND的診斷

5.1 PND臨床分型及診斷

PND描述術(shù)前和術(shù)后發(fā)生的所有圍手術(shù)期認(rèn)知功能改變，根據(jù)發(fā)病時(shí)間，PND可分為5個(gè)亞型，分別診斷如下。

5.1.1 術(shù)前存在的認(rèn)知功能障礙 可根據(jù)DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)確定為輕度NCD，即輕度認(rèn)受損(mild cognitive impairment, MCI)，或重度NCD，即癡呆。根據(jù)DSM-5，輕度神經(jīng)認(rèn)知紊亂(mild NCD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)： (1) 患者自己、家屬或者醫(yī)務(wù)人員證明其存在認(rèn)知紊亂；(2) 經(jīng)客觀的神經(jīng)精神量表檢測，結(jié)果低于對照組或者正常人群1～2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；(3) 不 影響日常生活。嚴(yán)重神經(jīng)認(rèn)知紊亂(major NCD)診斷標(biāo)準(zhǔn)： (1) 患者自己、家屬或者醫(yī)務(wù)人員證明其存在認(rèn)知紊亂；(2) 經(jīng)客觀的神經(jīng)精神量表檢測，結(jié)果低于對照組或者正常人群>2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；(3) 影響日常生活。精神量表方面，建議使用簡易精神狀態(tài)檢查(mini-mental state examination， MMSE，包括定向、記憶、語言、計(jì)算注意等方面)來做術(shù)前篩查。

5.1.2 POD 指發(fā)生在術(shù)后7d內(nèi)或者出院前的譫妄，并且其診斷標(biāo)準(zhǔn)是沿用DSM-5譫妄的診斷標(biāo)準(zhǔn)。譫妄診斷的金標(biāo)準(zhǔn)： (1) 注意障礙(指向、集中、維持和轉(zhuǎn)移注意力的能力降低)和意識障礙(對環(huán)境的定向減弱)；(2) 急性發(fā)作(通常數(shù)小時(shí)至數(shù)日)，與平?；€的注意力和意識相比有變化，在1d中癥狀有波動的趨勢；(3) 伴有其他認(rèn)知功能障礙(如記憶缺陷、定向不良、語言障礙、視覺空間能力障礙或知覺障礙)；(4) 第1條及第3條的異常表現(xiàn)無法用已有的、已確定的或正在進(jìn)行的神經(jīng)認(rèn)知疾病來更好地解釋，患者無覺醒水平的嚴(yán)重下降(例如昏迷)；(5) 病史、體格檢查或?qū)嶒?yàn)室檢查的證據(jù)支持以上的異常表現(xiàn)是由軀體疾病、物質(zhì)中毒/戒斷、藥物不良反應(yīng)或多種病因?qū)е碌?。譫妄檢測的量表推薦譫妄評定方法量表(the confusion assessment method， CAM)，用于譫妄的臨床輔助診斷具有較好的效度和信度。

5.1.3 神經(jīng)認(rèn)知恢復(fù)延遲(delayed neurocognitive recovery, DNR) 發(fā)生在出院以后到出院30d以內(nèi)，符合上述輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙(mild NCD)和嚴(yán)重神經(jīng)認(rèn)知障礙(major NCD)診斷標(biāo)準(zhǔn)，客觀的神經(jīng)精神量表建議使用相關(guān)的視覺再生(視覺記憶)，韋氏詞匯(聽覺記憶),數(shù)字符號(視知覺、視覺掃描、眼球運(yùn)動、記憶)，數(shù)字廣度(集中注意能力、瞬時(shí)記憶力以及抗信息干擾)，關(guān)于注意和運(yùn)動速度的經(jīng)典測量理論(classical testing theory， CTT)等量表檢測。

5.1.4 術(shù)后NCD 手術(shù)后30d～12個(gè)月，根據(jù)DSM-5中的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為術(shù)后輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙(postoperative mild NCD)或者術(shù)后重度神經(jīng)認(rèn)知障礙(postoperative major NCD)。

5.1.5 術(shù)后12個(gè)月后出現(xiàn)的認(rèn)知障礙 根據(jù)DSM-5中的診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為輕度NCD或者重度NCD，但這部分患者如果是首次診斷NCD，其發(fā)病與手術(shù)及麻醉可能無任何關(guān)聯(lián)。

5.2 認(rèn)知評估神經(jīng)心理學(xué)量表

既往POCD的篩查主要是借助于專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)量表進(jìn)行神經(jīng)精神功能測驗(yàn)而確定，關(guān)于圍手術(shù)期認(rèn)知測試最佳時(shí)機(jī)的爭論仍在繼續(xù)。測試分?jǐn)?shù)可能會受到焦慮、疼痛和急性藥物的影響，由于這些混淆因素，最好避免在手術(shù)當(dāng)天進(jìn)行測試。在精神錯(cuò)亂和PND的風(fēng)險(xiǎn)分層中，必須對認(rèn)知進(jìn)行正式和適當(dāng)?shù)臏y試。認(rèn)知評估工具，如簡略的精神測試(abbre-viated mental test， AMT)和MMSE在全世界廣泛應(yīng)用于癡呆癥的篩查和診斷，但都缺乏檢測諸如輕度認(rèn)知功能障礙等細(xì)微認(rèn)知損害的靈敏度和特異度。神經(jīng)認(rèn)知測試可用于檢測MCI，然而許多測試費(fèi)時(shí)且缺乏靈敏度和特異度，不適用于圍手術(shù)期患者。一些既往常見的用于圍手術(shù)期的神經(jīng)心理學(xué)測試，見表2。

表2 認(rèn)知功能評估最常用的神經(jīng)心理學(xué)測試[37]Tab.2 neuropsychological tests most commonly used in cognitive function assessment

5.3 MRI和fMRI評估

除神經(jīng)測試外，一些采用其他的生物標(biāo)志物或放射學(xué)手段進(jìn)行診斷的研究仍在發(fā)展中，神經(jīng)影像學(xué)的進(jìn)展，特別是在核磁共振成像(magnetic reso-nance imaging， MRI)中，提供有用的工具深入測量神經(jīng)元活動并捕捉詳細(xì)信息人腦圖像。MRI提供獨(dú)特的研究與生理學(xué)和疾病變化相關(guān)的大腦微小神經(jīng)可塑性變化的機(jī)會。但該領(lǐng)域內(nèi)的神經(jīng)影像學(xué)應(yīng)用仍然有限，證據(jù)也很少。研究表明，丘腦體積減少、海馬體積減少、先前存在的退行性白質(zhì)病理學(xué)(白質(zhì)疏松癥或腔隙)或腦血流量(cerebral blood flow， CBF)減少可能與PND相關(guān)。PND通常包括記憶和執(zhí)行功能的下降。這些大腦功能主要由高階皮質(zhì)(如前額皮質(zhì)和顳葉)控制，丘腦充當(dāng)這些皮質(zhì)區(qū)域之間信息的中繼站[40]。特別是，丘腦背內(nèi)側(cè)核對于獲取新信息和執(zhí)行功能至關(guān)重要。病變導(dǎo)致注意力受損，信息處理速度降低。在一些神經(jīng)疾病中，如中風(fēng)、丘腦也被發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知障礙有關(guān)[41]。因此，PND中出現(xiàn)的執(zhí)行功能障礙可能是由于與丘腦的功能連接減少或丘腦體積減少所致。海馬體積的減少與PND相關(guān)不僅在腹部手術(shù)人群中有報(bào)告，類似的結(jié)果也在心臟外科手術(shù)中有報(bào)告[42]。海馬體在記憶中起著重要作用，對工作記憶功能和記憶鞏固至關(guān)重要[43]。在一個(gè)大型神經(jīng)影像數(shù)據(jù)庫中，Kline等[44]發(fā)現(xiàn)非心臟手術(shù)后幾個(gè)月海馬萎縮加速，這也與持續(xù)性PND相關(guān)。此外，2項(xiàng)大型前瞻性MRI數(shù)據(jù)庫研究發(fā)現(xiàn)，非心臟手術(shù)后10年內(nèi)，大腦萎縮加速[45]。大腦結(jié)構(gòu)和功能變化可能是神經(jīng)刺激的結(jié)果。正常衰老的大腦，包括海馬和丘腦，在感染和手術(shù)等后更容易受到認(rèn)知障礙的影響，這是由于年齡引起的腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的高敏感作用[46]。

就MRI方法而言，大多數(shù)所包括的研究中采用的MRI方式僅限于有限的幾個(gè)區(qū)域(即海馬和丘腦)粗略的結(jié)構(gòu)對比分析，只有部分研究采用更為先進(jìn)的方法如CBF、基于體素的形態(tài)測量學(xué)分析(voxel-based morphometry, VBM)和擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI )調(diào)查與PND相關(guān)的大腦區(qū)域[47-49]。此外，PND患者的白質(zhì)高強(qiáng)度和白質(zhì)疏松等非特異性影像學(xué)表現(xiàn)很難解釋，因?yàn)樵诮】道夏耆说拇竽X中也會有這些發(fā)現(xiàn)，盡管白質(zhì)疏松癥在癡呆患者中的患病率較高。

隨著功能性核磁共振成像(function magnetic resonance imaging, fMRI)的迅速發(fā)展(圖1)，功能成像生物標(biāo)志物的改變，早期突觸功能障礙和神經(jīng)元損傷可以用PET和MRI來測量。總的來說，分子和功能的變化可能導(dǎo)致突觸損失，炎癥，白質(zhì)損傷和神經(jīng)細(xì)胞死亡，最終導(dǎo)致宏觀變化，如結(jié)構(gòu)MRI上看到的區(qū)域性和全局性腦萎縮，但目前PND的相關(guān)fMRI的研究還較少，一些較為成熟的癡呆的功能核磁成像研究可以為我們提供一些幫助。在氟脫氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose， FDG)PET研究中，阿爾茨海默(Alzheimer’s dementia， AD)癡呆患者表現(xiàn)出用FDG-PET測定的葡萄糖低代謝的特征模式，這對患有MCI的受試者進(jìn)展為癡呆有預(yù)測作用[50]。此外，F(xiàn)DG-PET顯示出對MCI患者進(jìn)展為AD癡呆的高陰性預(yù)測價(jià)值[52]。在認(rèn)知正常受試者中，基線側(cè)顳頂和后扣帶- 楔前代謝減退可以預(yù)測臨床進(jìn)展到MCI或癡呆的精度在70%～80%[51]。動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labelling， ASL)可以檢測患者腦血流與MCI和AD癡呆變化[52]。靜息狀態(tài)功能MRI(resting state functional MRI， rs-fMRI)中，患有AD癡呆的受試者可能表現(xiàn)出大腦連接性降低[53]。但關(guān)于rs-fMRI對臨床進(jìn)展的預(yù)測價(jià)值，仍缺乏證據(jù)，但潛力巨大。

圖1 血氧水平依賴fMRI(ASL)信號可用于 研究明確任務(wù)時(shí)的大腦激活Fig.1 Blood oxygen level dependent fMRI(ASL) signals can be used to study brain activation for specific tasks靜息狀態(tài)fMRI(rs-fMRI)可以揭示未執(zhí)行明確任務(wù)的患者中大腦中不同區(qū)域的共激活[37](改自文獻(xiàn)[46])

6 PND的預(yù)防

到目前為止，還沒有針對PND的特殊治療方法，但是這種情況對一些老年患者來說是值得關(guān)注的，麻醉師和外科醫(yī)生必須考慮降低其發(fā)病率的方法，并在術(shù)前與患者討論風(fēng)險(xiǎn)。由于PND可能是多因素的，預(yù)防方法應(yīng)是多學(xué)科的，在適當(dāng)?shù)那闆r下還包括咨詢老年護(hù)理專家。

6.1 術(shù)前預(yù)防

慢性疾病管理圍手術(shù)期醫(yī)學(xué)越來越被認(rèn)為是一個(gè)多學(xué)科的專業(yè)，尤其是對于接受大手術(shù)的老年和虛弱患者[54]。2017年，提供術(shù)前評估服務(wù)的指南建議，年齡較大、體弱的患者可以咨詢老年病學(xué)家，并且應(yīng)考慮聯(lián)合外科、老年病和麻醉門診[55]。在計(jì)劃干預(yù)研究時(shí)，需要考慮高血壓、肥胖、糖尿病和吸煙等血管危險(xiǎn)因素與普通人群的認(rèn)知能力下降有關(guān)。因此，優(yōu)化這些特征有助于降低PND和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示，酒精過量與譫妄、長期認(rèn)知障礙以及腦萎縮和維生素B1缺乏引起的癡呆癥與PND密切相關(guān)，慢性酒精過量也是導(dǎo)致PND的危險(xiǎn)因素，尤其是55歲以上的人[56]。因此，術(shù)前咨詢應(yīng)著重強(qiáng)調(diào)控制飲酒的認(rèn)知益處，并在可能的情況下停止飲酒。

術(shù)前對一般健康的改善可能會產(chǎn)生間接的好處，例如糾正貧血和電解質(zhì)異常，鎂水平與認(rèn)知功能有關(guān)。慢性缺乏會導(dǎo)致記憶障礙，同時(shí)伴有肌肉無力和嗜睡。服用鎂鹽被證明有助于癡呆患者尤其是阿爾茨海默病患者[57]，對于有PND和譫妄風(fēng)險(xiǎn)的患者，應(yīng)考慮禁食和生理鹽水的注射時(shí)間，目的是防止脫水和電解質(zhì)紊亂，使患者舒適[58]。一項(xiàng)研究的證據(jù)表明，術(shù)前苯二氮類藥物與術(shù)后認(rèn)知功能的發(fā)生率有關(guān)，但這項(xiàng)研究并未發(fā)現(xiàn)其與PND的相關(guān)性，這些藥物本身與譫妄有關(guān)。因此在圍手術(shù)期不建議使用苯二氮類藥物[59]。

6.2 術(shù)中預(yù)防

使用經(jīng)過處理的腦電圖(processed electroence-phalogram， pEEG)監(jiān)測低腦電雙頻指數(shù)(bispectra-lindex， BIS)水平下的累積時(shí)間研究得出了混合的結(jié)果，越來越多的證據(jù)表明，pEEG監(jiān)測可降低PND和譫妄的發(fā)生率[60-61]，在最大的PND和腦電圖隨機(jī)研究中，非心臟手術(shù)的患者隨機(jī)接受BIS目標(biāo)為40～60或標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理的麻醉，在BIS引導(dǎo)麻醉組中，術(shù)后3個(gè)月，PND發(fā)病率從14.7%顯著降低到10.2%[62]。在心臟手術(shù)中使用近紅外光譜(near infrared reflectance spectroscopy， NIRS)以避免低腦氧飽和度也可能是有用的，盡管觀察性研究產(chǎn)生了不一致的結(jié)果[63]，在非心臟病患者中沒有發(fā)現(xiàn)缺氧和PND之間的任何聯(lián)系。沒有很好的臨床證據(jù)表明任何單獨(dú)的麻醉劑能降低術(shù)后PND的發(fā)病率，也沒有一致的證據(jù)表明靜脈麻醉技術(shù)有任何優(yōu)勢，Schoen等[64]對128名接受心臟泵浦手術(shù)的患者進(jìn)行了一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)七氟醚與異丙酚用于維持全身麻醉后七氟醚第1周的PND明顯減少，但180例腰椎手術(shù)患者的情況與此相反；在2年的隨訪中，隨機(jī)分組的七氟醚組與對照組相比MCI有顯著進(jìn)展，而異丙酚組與對照組相比無明顯下降，作者認(rèn)為七氟醚麻醉用于腰椎手術(shù)可能會加速認(rèn)知功能下降[65]。其他進(jìn)展包括一項(xiàng)小的隨機(jī)對照試驗(yàn)，表明心臟手術(shù)患者遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理的好處[66]。

7 結(jié) 語

在老年人群中，手術(shù)事件和相關(guān)麻醉后認(rèn)知功能的下降是公認(rèn)的，但由于許多不確定性，向患者提供適當(dāng)和準(zhǔn)確的信息可能很困難。許多研究仍存在相當(dāng)大的不確定性。為了確保研究方法的統(tǒng)一性，需要對認(rèn)知功能障礙作出明確定義，并確定適當(dāng)?shù)脑u估工具。改善圍手術(shù)期患者的護(hù)理，包括老年護(hù)理專家的參與，以及增加對參與圍手術(shù)期患者相關(guān)工作人員的培訓(xùn)，幫助解決越來越多的患者需要，并提供更多防治的研究證據(jù)。