施嫣紅， 湯茂春， 王俊珊， 孫明明， 翁 韻， 劉占舉

(同濟大學附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200072)

克羅恩病(Crohn’s disease， CD)是一種發(fā)生于口腔到肛門任何部位的慢性透壁性炎癥，具有反復發(fā)作、難以治愈的特點，故常導致蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不足,表現(xiàn)為負氮平衡、低蛋白血癥、體質(zhì)量下降及貧血等[1]。兒童和青少年CD患者在誘導緩解中推薦首選腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition， EN)[2]，而成人活動期CD在藥物治療無效或不耐受時，EN可作為替代治療，且部分EN能夠有效地延長克羅恩病的緩解期[3-4]。英夫利昔單抗(infliximab, IFX)是我國最早批準可用于治療CD的生物制劑，是一種人鼠嵌合的抗腫瘤壞死因子抗體，其通過中和體內(nèi)抗腫瘤壞死因子(TNF-α)，進一步抑制腸道炎癥反應。近年來EN聯(lián)合藥物治療CD已越來越引起國內(nèi)外研究者的重視，本研究使用EN聯(lián)合IFX治療CD患者，觀察其臨床療效及營養(yǎng)狀況，探討聯(lián)合用藥的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集2016年10月—2018年10月同濟大學附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科病房收治的92例CD患者，所有病例均經(jīng)電子結(jié)腸鏡及病理確診，診斷符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2012·廣州)》中的標準[5]。納入標準： (1) 年齡18～75歲；(2) 初發(fā)的輕-中度CD，無胃腸道梗阻癥狀；(3) 經(jīng)營養(yǎng)風險篩查(NRS2002≥3分)評估為存在營養(yǎng)風險；(4) 女性患者無妊娠計劃及嚴格避孕；(5) 未合并代謝性疾病。排除標準： (1) 心、肺、肝、腦或腎功能有明顯異常者；(2) 具有嚴重藥物過敏史，蕁麻疹或其他過敏體質(zhì)；(3) 有消化道大出血、腸穿孔及腸梗阻等腸內(nèi)營養(yǎng)實施禁忌證者，高輸出腸瘺、嚴重嘔吐及頑固性腹瀉者；(4) 有腸道手術史；(5) 依從性差或藥物不耐受者；(6) 病情惡化者。

1.2 用藥方法

將92例CD患者根據(jù)計算機產(chǎn)生隨機數(shù)分為觀察組46例和對照組46例，飲食為忌海鮮少渣飲食，按靜息能量消耗(resting energy expenditure， REE)： 30～35kcal/kg(125.6～146.5kJ/kg)給予能量。觀察組： IFX為5mg/kg靜脈滴注(第0、2、6周)，口服雅培公司的腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑(商品名為安素)55.8g(6匙)加入200mL涼水，3～4次/d(能量3227.5～4303.7KJ)。對照組： IFX為5mg/kg靜脈滴注(第0、2、6周)。療程共12周。

1.3 觀察內(nèi)容

分別記錄治療前、治療12周的血常規(guī)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate， ESR)、C-反應蛋白(C-reactive protein， CRP) 、肝腎功能、大便常規(guī)及尿常規(guī)報告(檢驗科檢測)，記錄體質(zhì)量變化、CD活動指數(shù)(Crohn’s disease activity index， CDAI)；分別于治療前、治療后12周測定炎癥性腸病生存質(zhì)量問卷(inflammatory bowel disease questi-onnaire of quality of life， IBDQ)[6]，使用百利達MC- 980身體成分分析儀測定體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)、體質(zhì)量、體脂肪量、體肌肉量、骨量及體水分量等，及時記錄治療不良反應。

1.4 療效判斷標準

疾病分型采用蒙特利爾分型(L1： 回腸末端，L2： 結(jié)腸，L3： 回結(jié)腸，B1： 非狹窄非穿透，B2： 狹窄，B3： 穿透，P為肛周病變)，疾病活動度評判依據(jù)CDAI[7]。CDAI<150分定義為臨床緩解，CDAI≥150分定義為臨床活動，其中CDAI 221～450分為中度活動期，>450分為重度活動期[7]。比較兩組患者的臨床療效，顯效： CDAI較基線值下降>70分；有效： CDAI<150分；無效： CDAI升高>70分，總有效率=顯效率+有效率[5,7]。比較兩組患者治療期間的生活質(zhì)量、營養(yǎng)狀況以及兩組患者的不良反應發(fā)生率。

1.5 不良反應

記錄用藥過程中出現(xiàn)的任何不良事件情況及實驗室指標(肝腎功能、血尿常規(guī))有無變化，并進行藥物相關性分析。

1.6 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

入選的92例患者中治療組有3例(觀察組1例，對照組2例)因不能如期隨訪退出試驗，最終完成試驗共有89例患者。觀察組45例(男性26例、女性19例)，年齡18～56歲，平均年齡(32.2±10.3)歲；對照組44例，其中男性27例、女性17例，年齡18～54歲，平均年齡(31.2±11.0)歲。兩組患者的年齡、性別、病變范圍、疾病行為、肛周病變、BMI及CDAI之間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 治療前兩組患者一般資料比較

參數(shù)觀察組(n=45)對照組(n=44)χ2P年齡/歲32.2±10.331.2±11.0>0.05性別 男26270.119>0.05 女1917病變范圍 L1108 L222230.233>0.05 L31313疾病行為 B14242 B2320.189>0.05 B300肛周病變P340.18>0.05BMI/(kg·m-2)15.9±4.315.2±3.7>0.05CDAI237.8±43.4230.9±51.9>0.05

2.2 兩組患者治療前后疾病活動指數(shù)、炎癥指數(shù)及IBDQ比較

治療前兩組CDAI評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。治療12周后觀察組及對照組的CDAI評分均較治療前均明顯降低[(237.8±43.4)vs(164.3±21.4)分；(230.9±51.9)vs(178.2±18.9)分，均P<0.05]，而觀察組CDAI評分較對照組降低更顯著[(164.3±21.4)vs(178.2±18.9)分，P<0.05]，見圖1。治療前兩組CRP、ESR差異無統(tǒng)計學意義[(37.9±22.3)vs(35.6±27.9) mg/L；(38.7±15.1)vs(36.8±17.2) mm/h，均P>0.05]，治療12周后觀察組及對照組的CRP、ESR均較治療前明顯降低，觀察組的數(shù)值明顯低于對照組[(12.5±9.2)vs(18.6±7.3) mg/L，(13.3± 11.2)vs(19.4±10.5) mm/h，均P<0.05]。治療前兩組IBDQ評分比較差異無統(tǒng)計學意義[(132.4±15.1)vs(136.8±17.2),P>0.05]，但治療12周后，觀察組IBDQ評分較治療前明顯升高[(155.3±20.7)vs(132.4±15.1)分，P<0.05]，而對照組雖有升高，但差異無統(tǒng)計學意義[(143.2±19.8)vs(136.8±17.2)分，P>0.05)]，見圖1。

圖1 兩組患者治療前后各項指標比較Fig.1 The difference of the indexes in the two groups before and after treatment與治療前比較，#P<0.05;與對照組比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療前后的BMI及血清營養(yǎng)指數(shù)比較

治療前兩組BMI評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。治療12周后，觀察組BMI評分較治療前明顯升高[(19.4±5.5)vs(15.9±4.3) kg/m2，P<0.05]，而對照組雖有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義[(16.8±4.0)vs(15.2±3.7) kg/m2，P>0.05]。觀察組和對照組患者治療前的白蛋白、前白蛋白及血紅蛋白差異無統(tǒng)計學意義[(28.3±9.4)vs(30.4±10.9) g/L，(58.9±17.0)vs(60.7±19.7) mg/L，(100.1±12.8)vs(97.2±15.3) g/L，均P>0.05]，治療12周后觀察組的白蛋白、前白蛋白及血紅蛋白分別為(39.8±14.8) g/L、(93.2±19.1) mg/L和(115.3±20.2) g/L，均高于治療前(P<0.05)。對照組治療后的前白蛋白為(72.7±17.0)mg/L，也高于治療前(P<0.05)，但其白蛋白及血紅蛋白雖有所上升，分別為(34.2±11.2) g/L、(102.4±27.9) g/L，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見圖2。

圖2 兩組患者治療前后各項指標比較Fig.2 The difference of the indexes in the two groups before and after treatment與治療前比較，#P<0.05;與對照組比較，*P<0.05

2.4 兩組患者治療前后的人體成分分析

治療前觀察組與對照組患者的體質(zhì)量、體脂肪量、體肌肉量、骨量及體水分量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療12周后，觀察組的體質(zhì)量、體脂肪量及體肌肉量均較治療前明顯增加(P<0.05)，而骨量及體水分量雖有增加趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組經(jīng)治療后的體質(zhì)量、體脂肪量、體肌肉量、骨量及體水分量均增加，但與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

2.5 兩組患者臨床療效比較

兩組患者經(jīng)過12周治療后，觀察組患者顯效22例(48.9%)，有效15例(33.3%)，無效8例(17.8%)，總有效率為88.2%(37/45)；而對照組患者顯效17例(38.6%)，有效11例(25.0%)，無效16例(36.4%)，總有效率為63.6%(28/44)，見表3。觀察組患者的總有效率高于對照組(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后的人體成分比較

參數(shù)對照組(n=44)觀察組(n=45)體質(zhì)量/kg0周50.8±15.952.7±10.412周53.3±15.461.6±15.2#?體脂肪量/kg0周9.2±5.710.3±8.012周10.1±2.714.2±4.2#?體肌肉量/kg0周37.2±13.338.3±11.812周38.4±16.344.7±12.1#?骨量/kg0周2.3±0.92.2±1.112周2.3±1.02.3±0.7體水分量/kg0周25.0±10.825.7±13.712周26.2±10.530.8±12.7

與治療前比較，#P<0.05;與對照組比較，*P<0.05

表3 兩組患者治療12周后綜合療效比較

2.6 兩組患者不良反應的比較

兩組患者經(jīng)過12周治療，均有不良反應發(fā)生，分別為觀察組6.7%(3/45)、對照組6.8%(3/44)，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。治療期間患者均未出現(xiàn)肝腎功能異常及心電圖異常等不良反應。

表4 兩組患者治療后的不良反應比較

經(jīng)χ2檢驗，P>0.05

3 討 論

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease， IBD)患者發(fā)生營養(yǎng)不良常見于胃腸道炎癥導致營養(yǎng)物質(zhì)消耗丟失，吸收減少；疾病本身影響患者食欲，引起攝入減少及不平衡；并發(fā)癥的發(fā)生(如狹窄、瘺管、肛周病變等)也增加了患者發(fā)生營養(yǎng)不良的風險。營養(yǎng)不良的出現(xiàn)不僅影響藥物的療效，增加了患者住院的風險，同時也增加了感染、靜脈血栓、急診手術和死亡的風險[8-10]。

傳統(tǒng)治療IBD的藥物應答率仍然不理想，而且CD患者常合并營養(yǎng)不良，提示營養(yǎng)因素可能參與了CD的發(fā)病，所以單憑藥物治療無法有效、快速改善蛋白質(zhì)-能量的營養(yǎng)不足。因此，營養(yǎng)支持治療非常重要[11]，國際上遵循只要腸道有功能，即使是部分功能，就應該使用腸道的原則，首選EN[12]，因此，早在2006年，歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學會(ESPEN)指南中就提出，EN改善成人營養(yǎng)狀態(tài)的同時還可減輕CD患者的炎癥反應，因此推薦EN作為傳統(tǒng)藥物治療的補充療法，并可貫穿活動期及緩解期[13]。全腸內(nèi)營養(yǎng)(exclusive enteral nutrition， EEN)是誘導CD緩解的一種高效治療方法，被廣泛應用于兒童CD患者，作為一線治療方案，緩解率高達60%～80%[14-15]。在成人CD中，因依從性、耐受性原因(主要與成人留置鼻胃管以及營養(yǎng)配方口感差有關)常導致EEN治療失敗[16-17]，因此常將皮質(zhì)類固醇或生物制劑作為成人一線治療藥物[12]，盡管如此，研究表明，部分CD患者對EEN反應良好，可用于有效和安全地誘導緩解[12,18]，而且新診斷的IBD患者對營養(yǎng)治療的應答比長期腸道炎癥患者更好[19]。Lee等[20]的研究表明，部分腸內(nèi)營養(yǎng)(partial enteral nutrition， PEN)治療活動期CD，64%的患者達到臨床緩解，EEN治療緩解率為88%，抗TNF-α治療為84%。國外另一項研究還發(fā)現(xiàn)，在兒童和成人中，使用特定飲食的PEN能70%地誘導疾病緩解[21]。

本研究選取的活動期CD患者采用PEN的方法，即口服整蛋白型腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑——安素，其具有口感好、營養(yǎng)全面、少渣及易消化吸收的特點，每天3～4杯(3227.5～4303.7kJ)，>2510.4kJ/d，輔以忌海鮮少渣軟食，避免了患者留置鼻胃管的不便及營養(yǎng)制劑口感差的問題，患者耐受性及依從性好。另外聯(lián)合了IFX使用，IFX是人鼠嵌合體IgG1單克隆抗體,是一種TNF-α的藥物，常用于中重度CD患者和對糖皮質(zhì)激素治療依賴、失敗或不耐受的患者以及免疫抑制劑治療失敗或不耐受患者[22]。研究發(fā)現(xiàn)，兩組經(jīng)治療后，觀察組患者總有效率顯著高于對照組。兩組CDAI評分、CRP、ESR水平與治療前比較顯著降低，而且觀察組數(shù)值較對照組降低更顯著，其機制可能與EN提供腸黏膜上皮細胞營養(yǎng)的同時改善了腸黏膜屏障，促進腸黏膜修復，下調(diào)腸道炎癥反應，減少腸道細菌引起的炎癥瀑布現(xiàn)象[23-24]等相關，能有效降低患者疾病活動指數(shù)，緩解臨床癥狀。

經(jīng)治療后兩組的白蛋白、前白蛋白及HB均有上升趨勢以及人體成分儀檢測的兩組體質(zhì)量、體脂肪量、體肌肉量在治療后也均有升高，但觀察組的指標顯著高于治療前及對照組治療后的指標，表明EN的給予一方面減少了食物對胃腸道的刺激，使腸道得到休息，另一方面可有效調(diào)節(jié)體內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)代謝，促進蛋白質(zhì)、脂肪等的合成，快速改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)[25]。同時觀察組BMI、IBDQ評分在治療后明顯升高，與對照組比較差異顯著，提示EN糾正患者營養(yǎng)不良，提高了患者的BMI，同時也提高患者的生活質(zhì)量。而兩組不良反應發(fā)生率無差別。

EN治療不僅可以提供充足、全面的營養(yǎng)，維持機體所需的能量，還有助于抑制腸道炎癥、促進腸黏膜組織的愈合，本研究表明營養(yǎng)支持治療聯(lián)合藥物治療能更有效改善患者營養(yǎng)狀況，提高臨床療效。但本研究選取的樣本量較少，有待以后開展大樣本的隨機對照研究及基礎研究。