王 博， 劉 珺， 張玄娥， 顧 蕾， 張雪蓮， 張曉燕， 郭 凱， 成 瑋， 周尊海

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 200090； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院中醫(yī)科，上海 200072)

目前，胰島素仍然是治療糖尿病最有效的藥物，能夠在最大程度上降低脂毒性和糖毒性的作用[1-3]，發(fā)揮出抗炎的功效。但是在治療的過程中，伴隨著糖化血紅蛋白的下降，患者發(fā)生低血糖的風(fēng)險則呈現(xiàn)出反比增加。同時也容易引起血糖波動，這將大大增加糖尿病大血管、微血管并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險。阿卡波糖、沙格列汀均是各類糖尿病指南中推薦的與胰島素合用的口服降糖藥[4-5]，均可降低使用胰島素低血糖風(fēng)險，并且能節(jié)約胰島素[6-7]，提高糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c， HbA1c)達(dá)標(biāo)率。故擬進(jìn)行阿卡波糖、沙格列汀聯(lián)合甘精胰島素治療初發(fā)2型糖尿病的研究，評估兩組藥物對空腹血糖(fasting blood glucose， FBG)、餐后血糖(postprandial blood glucose， PPG)、血糖波動情況等方面的治療效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選標(biāo)準(zhǔn)： 同濟(jì)大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院內(nèi)分泌科2017年11月1日—2018年4月30日新診斷并住院的2型糖尿病患者60例，隨機(jī)分為沙格列汀(安立澤)+甘精胰島素(來得時)組(30例)和阿卡波糖(拜唐蘋)+甘精胰島素組(30例)，患者依從性良好，三餐定時，HbA1c 8%～11%，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)≤35kg/m2。糖尿病診斷符合1999年美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association， ADA)診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。

排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 1型糖尿病患者。(2) 有肝腎功能異常，如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotrans, ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotra-nsferase)大于正常參考范圍上限2倍，血肌酐大于正常參考范圍；或嚴(yán)重并發(fā)癥的2型糖尿病患者，如糖尿病酮癥酸中毒，合并肺部感染、肝膿腫等，不能完成試驗(yàn)者。(3) 繼發(fā)性糖尿病患者。(4) 妊娠糖尿病患者。(5) 試驗(yàn)期間加用其他藥物，影響試驗(yàn)結(jié)果。(6) DPP-4抑制劑、阿卡波糖或胰島素使用禁忌證患者。

1.2 方法

1.2.1 一般參數(shù)測量 對調(diào)查對象均測量身高、體質(zhì)量，計算BMI。血壓測量： 患者安靜、平臥10min，測右上臂血壓。腰圍(waist circumference， WC)測量： 取垂直站立姿勢，雙足分開25～30cm，使體質(zhì)量均勻分布，用腰腹圍測量尺于右側(cè)腋中線胯骨上緣和第12肋下緣連線的中點(diǎn)，沿水平方向圍繞腹部1周，緊貼而不壓迫皮膚進(jìn)行測量。臀圍(hip circumference， HC)： 臀部向后最突出部位的水平圍長。高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級標(biāo)準(zhǔn)采用2005年中國高血壓防治指南推薦標(biāo)準(zhǔn)。高血壓的判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)收縮壓≥140mmHg(1mmHg=0.133kPa)，或舒張壓≥90mmHg，或已經(jīng)用降壓藥者，高血脂的判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)2007年中國成人血脂異常防治指南[9]。

1.2.2 研究方法 將患者隨機(jī)分為阿卡波糖組、沙格列汀組。阿卡波糖組： 給予阿卡波糖100mg，每日3次，聯(lián)合甘精胰島素(來得時)治療，根據(jù)血糖水平加用胰島素劑量(目標(biāo)血糖： FBG≤6.1mmol/L、HbA1c≤7%)，直至血糖達(dá)標(biāo)或每日胰島素劑量達(dá)到50U。沙格列汀組給予沙格列汀5mg，每日1次，聯(lián)合甘精胰島素治療，根據(jù)血糖水平加用胰島素劑量(目標(biāo)血糖： FBG≤6.1mmol/L、HbA1c≤7%)，直至血糖達(dá)標(biāo)或每日胰島素劑量達(dá)到50U。

1.3 研究指標(biāo)

1.3.1 血糖指標(biāo) 兩組分別于治療起始時和3個月后采用72h動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(continuous glucose monitoring system， CGMS)進(jìn)行監(jiān)測，具體安裝時間為第1天下午4點(diǎn)之前，取下時間為第4天下午3點(diǎn)以后。觀察治療前后FBG、PPG、HbA1c變化。

1.3.2 血糖波動評估 (1) 平均血糖水平(mean blood glucose， MBG)及標(biāo)準(zhǔn)差(standard deviation， SD)，即受試者經(jīng)CGMS所監(jiān)測到的所有血糖值的平均水平及其離散程度。(2) 平均血糖波動幅度(mean amplitude of glucose excursions， MAGE)，選擇受試者CGMS中血糖波動幅度(amplitude of glucose excursions， AGE)>1SD的血糖波動記錄，按波動峰值到谷值的方向計算其波動幅度，MAGE為所有血糖波動幅度的平均值；最大血糖波動幅度(largest amplitude of glycemic excursions， LAGE)為CGMS監(jiān)測期間最大和最小血糖值之差。(3) 日間血糖評估，日間血糖平均絕對差(mean of daily differences， MODD)，取受試者兩個連續(xù)24h血糖監(jiān)測值，其相匹配血糖值間的平均絕對差為MODD。(4) 高血糖曲線下面積(area under curve， AUC)為血糖>10mmol/L的AUC；低血糖曲線下面積為血糖<3.9mmol/L的AUC。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般臨床資料比較

2型糖尿病患者60例，按隨機(jī)數(shù)字表(《醫(yī)學(xué)統(tǒng)計學(xué)》第2版，601頁)，從第5行24個數(shù)字開始，單數(shù)為沙格列汀組(30例)，雙數(shù)為阿卡波糖組(30例)，沙格列汀組男性18例，女性12例，阿卡波糖組男20例，女10例，兩組間在年齡，BMI、血壓、腰圍、臀圍、高血脂、高血壓比例方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義。沙格列汀和阿卡波糖2組患者均無腎功能異常，無明顯肝功能異常，無慢性心功能不全。2組患者在各項(xiàng)血脂指標(biāo)、血漿腦鈉肽(brain natriuretic peptide, BNP)、胰島功能和尿蛋白定量方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P≥0.05)，見表1。且谷氨酸脫羧酶抗體(GADAB)均為陰性(表1中未標(biāo)出)。

表1 基線資料比較

a數(shù)據(jù)非正態(tài)分布，采用2個獨(dú)立樣本的非參數(shù)檢驗(yàn)方法

2.2 血糖參數(shù)比較

2組患者治療前各項(xiàng)血糖指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。CGMS結(jié)果提示，2組患者在治療后除<3.9mmol/L 血糖百分比和AUC<3.9 (mmol·h)/L外，其他各項(xiàng)血糖指標(biāo)均較治療前明顯降低(均P<0.01)。與沙格列汀組比較，阿卡波糖組在PPT、HbA1c、SD、MBG、早餐后平均血糖、中餐后平均血糖、血糖百分比(>7.8mmol/L)方面明顯降低(P<0.01、P<0.01、P<0.05、P<0.01、P<0.01、P<0.05、P<0.01)。CGMS結(jié)果提示，2組均有2例患者發(fā)現(xiàn)輕度低血糖，無嚴(yán)重低血糖發(fā)生，結(jié)果見表2。

72h血糖變化趨勢圖顯示，治療后2組患者血糖均明顯下降，且血糖波動幅度減小，見圖1、2。

表2 血糖參數(shù)比較

空腹血糖平均值： 早餐前60～30min血糖平均值；早餐后平均值： 進(jìn)餐后120～135min血糖平均值；午餐后平均值： 進(jìn)餐后120～135min血糖平均值；晚餐后平均值： 進(jìn)餐后120～135min血糖平均值；與治療前相比，**P<0.01；治療后阿卡波糖組與沙格列汀組比較#P<0.05，##P<0.01

圖1 治療前后沙格列汀組血糖波動變化圖(72h動態(tài)血糖監(jiān)測)Fig.1 Changes of blood glucose in the sagliptin group before and after treatment(72-hour continuous glucose monitoring system)

圖2 治療前后阿卡波糖組血糖波動變化圖(72h動態(tài)血糖監(jiān)測)Fig.2 Changes of blood glucose in acarbose group before and after treatment(72-hour continuous glucose monitoring system)

3 討 論

隨著人們生活方式的改變和社會人口老齡化進(jìn)程的加劇，糖尿病正成為一種全球范圍的慢性流行性疾病。據(jù)我國流行病學(xué)調(diào)查顯示中國成人糖尿病患病率為10.9%，包括既往已知糖尿病患病率4.0%和新診斷糖尿病患病率6.9%，而且40歲以下患者占5.9%[10]。糖尿病除給患者本人帶來身體不適和精神的壓力外，還給社會造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，糖尿病所引起各種慢性并發(fā)癥，如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足病、糖尿病大血管病變，嚴(yán)重降低了患者的生活質(zhì)量，是患者致殘、致死的重要原因，也是醫(yī)療花費(fèi)的重點(diǎn)[11]。

糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生主要與糖尿病病程、遺傳因素和血糖控制等密切相關(guān)。病程和遺傳因素是不可控因素，所以減少和延遲并發(fā)癥的重點(diǎn)在控制血糖。若要實(shí)現(xiàn)糖尿病患者血糖的良好控制應(yīng)該重視血糖整體水平和血糖波動兩方面因素。反映一段時間血糖整體水平的指標(biāo)為HbA1c，其水平達(dá)標(biāo)一直是臨床血糖達(dá)標(biāo)的金標(biāo)準(zhǔn)[12]。但是近幾年，隨著血糖監(jiān)測水平的提高，特別是動態(tài)血糖監(jiān)測儀的推廣和普及，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，血糖波動可能是糖尿病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要因素[13-20]，并將其作為衡量血糖控制達(dá)標(biāo)的又一重要指標(biāo)。研究表明，即使患者HbA1c水平相同，但患者之間的血糖波動也會存在較大差異，所以HbA1c僅能反映一段時間血糖的平均水平，而無法反映血糖波動的情況[21]。血糖波動通過促進(jìn)氧化應(yīng)激、損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能、激活凝血系統(tǒng)和炎性反應(yīng)等多種機(jī)制參與糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生與發(fā)展[20,22-23]。

本研究隨訪3個月，主要隨訪指標(biāo)包括HbA1c、FBG、PPG，并在治療前后均行CGMS監(jiān)測，既評估整體血糖水平的變化，又評估血糖波動指標(biāo)(MBG、MAGE、MODD、LAGE、AUC、SDBG)。結(jié)果表明，兩種治療方式均能明顯降低HbA1c，其中沙格列汀組降低3.06%，阿卡波糖組降低3.46%，降低幅度均較大，考慮原因如下。(1) 患者均為初發(fā)2型糖尿病患者，胰島功能空腹C肽水平[(1.69±0.67vs1.49±0.50)ng/mL]尚可；(2) 患者均為住院患者，依從性良好，住院期間均接受嚴(yán)格的飲食控制，以及糖尿病飲食和運(yùn)動健康指導(dǎo)。關(guān)于血糖波動，除<3.9mmol/L 血糖百分比和AUC<3.9 (mmol·h)/L外，治療后其他指標(biāo)均較治療前明顯降低。因?yàn)槿脒x患者HbA1c較高(>8%)，所以治療前血糖均無小于3.9mmol/L 情況，而治療后，2組均有2例患者在CGMS監(jiān)測過程中發(fā)現(xiàn)低血糖，監(jiān)測到的沙格列汀組最低血糖為2.92mmol/L(午夜1點(diǎn))，阿卡波糖組最低血糖3.13mmol/L(午夜12點(diǎn))，詢問患者，表示夜間均未察覺。從CGMS結(jié)果分析看，阿卡波糖組在血糖標(biāo)準(zhǔn)差、平均血糖水平、餐后血糖、>7.8mmol/L 血糖百分比方面更占優(yōu)勢，這可能與我國人民的飲食結(jié)構(gòu)，如進(jìn)食碳水化合物較多有關(guān)。

沙格列汀和阿卡波糖均為《中國2型糖尿病患者餐后高血糖管理專家共識》[4]中推薦的主要以降低PPG為主的口服藥。沙格列汀是一種葡萄糖依賴的降糖藥，低血糖發(fā)生率低；阿卡波糖能延緩碳水化合物在小腸上段的吸收，降低餐后血糖和減少血糖波動。而甘精胰島素是人工合成的長效胰島素類似物，皮下注射后作用可維持24h，血藥濃度平穩(wěn)，無明顯峰值現(xiàn)象，是一種能較好的基礎(chǔ)胰島素。在治療糖尿病時，應(yīng)盡量選擇兼顧安全性及有效性的治療方案，實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)降糖。本研究結(jié)果表明，阿卡波糖、沙格列汀聯(lián)合甘精胰島素均可達(dá)到此目的，這為今后選擇降糖方案提供了合適的依據(jù)。