李 春 趙高峰 滕軍放△

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450052 2)鄭州市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450001

急性非外傷性腦出血(ICH)一直是一項主要的公共衛(wèi)生問題，占美國、歐洲及澳大利亞腦卒中的10%～15%，在亞洲占20%～30%，發(fā)病1個月內(nèi)病死率高達(dá)40%[1]；與缺血性腦卒中相比，其發(fā)病年齡更早，致殘率及病死率更高，占卒中導(dǎo)致的“生產(chǎn)壽命年損失”比例最高[2]。針對ICH尚無明確證據(jù)(Ⅲ期)的藥物及手術(shù)治療[3-4]，臨床依據(jù)出血部位、出血量及患者的整體狀況選擇治療方案，從支持治療到更積極的減壓手術(shù)，這些治療措施的不當(dāng)選擇可能給病人帶來更大的風(fēng)險，因而尋找能預(yù)測臨床預(yù)后的可靠而準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物顯得尤其重要。有研究[5-6]顯示，炎癥機制參與了ICH后腦損傷的發(fā)生，某些炎癥指標(biāo)與ICH臨床預(yù)后較差有關(guān)，但這些指標(biāo)普及性較差。本試驗通過前瞻性研究以期發(fā)現(xiàn)臨床常用且對ICH預(yù)后有較高預(yù)測價值的生物標(biāo)志物。

1 資料與方法

1．1研究對象選取2016-06-01—2018-05-31在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性腦出血患者，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，納入189例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲，發(fā)病至就診時間≤24 h，經(jīng)頭顱CT或MRI證實為腦出血。排除標(biāo)準(zhǔn)：蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下出血、硬膜外出血、心血管疾病、心肌梗死、心功能衰竭，2周內(nèi)有急性感染、急性中毒，腎臟疾病、腫瘤或血液系統(tǒng)疾病影響中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞(如骨髓增殖性疾病和白血病)，有明確原因?qū)е碌哪X出血(外傷、藥物、先天畸形、凝血功能障礙、血管炎、腦腫瘤、淀粉樣血管病或梗死后再出血)史者，服用影響中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的藥物者(惡性腫瘤的化療或放療、粒細(xì)胞集落刺激因子治療、糖皮質(zhì)激素等)。其中男108例，女81例，年齡(59.70±13.63)歲；基底節(jié)區(qū)出血88例，腦葉出血27例，小腦出血14例，丘腦出血21例，腦室出血18例，腦干出血21例；發(fā)病30 d時死亡21例，生存168例。同期健康體檢者189例為正常對照，男97例，女92例；年齡(61.69±8.09)歲。2組年齡、性別比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1．2方法收集患者的年齡、性別、飲酒、吸煙及既往病史。所有患者入院時均進行格拉斯哥昏迷評分(GCS)，于入院當(dāng)時實驗室檢查血常規(guī)、持續(xù)監(jiān)測血壓、計算出血量，次日清晨采集空腹肘靜脈血送檢，實驗室檢查空腹血糖、血脂、同型半胱氨酸、尿酸、膽紅素和C反應(yīng)蛋白，住院期間統(tǒng)計有無合并肺部感染、應(yīng)激性潰瘍、下肢深靜脈血栓(DVT)；發(fā)病30 d時統(tǒng)計生存及死亡病人資料。

1．3統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0 軟件包進行統(tǒng)計分析。計量資料符合正態(tài)分布用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的采用中位數(shù)表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗；計數(shù)資料組間比較采用卡方分析；與患者死亡相關(guān)的因素進行多因素Logistic回歸分析。應(yīng)用ROC曲線評價NLR和FBG對急性腦出血患者短期死亡的預(yù)測價值，根據(jù)Youden指數(shù)確定最佳cut-off值。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．12組一般資料比較2組一般資料比較顯示，性別、年齡、吸煙、飲酒在2組間的分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；高血壓史、糖尿病史、WBC、NLR、FBG、SBP、DBP在2組間的分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2．2發(fā)病30d時生存組與死亡組資料比較發(fā)病30 d時根據(jù)臨床結(jié)局分為生存組168例，死亡組21例，對2組間的相關(guān)指標(biāo)進行分析，結(jié)果顯示，糖尿病史、肺部感染、年齡≥80歲、WBC、NLR、FBG、LDL、HDL、GCS差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2．3影響急性腦出血患者發(fā)病30d時死亡的危險因素Logistic回歸分析將上述有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)作為自變量(肺部感染、糖尿病史、年齡≥80歲、NLR、FBG、HDL、LDL、WBC及入院時GCS評分)，腦出血預(yù)后為因變量Y，分為生存(Y=1)和死亡(Y=2)兩種情況，進行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，WBC、FBG、NLR、GCS是引起腦出血發(fā)病30 d時死亡的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

2．4ROC曲線分析NLR和FBG預(yù)測急性腦出血患者短期死亡的AUC分別為0.777(95%CI：0.667～0.877，P<0.01)、0.864(95%CI：0.792～0.937，P<0.01)；當(dāng)NLR預(yù)測死亡截斷值為6.350時，對應(yīng)的敏感性為81.0%，特異性為62.5%；當(dāng)FBG預(yù)測死亡截斷值為8.80時，對應(yīng)的敏感性為71.4%，特異性為88.7%。見圖1。

表1 2組一般資料比較

表2 發(fā)病30 d生存組與死亡組間相關(guān)指標(biāo)比較

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

圖1 NLR和FBG預(yù)測急性腦出血短期死亡的ROC曲線Figure 1 ROC curve of NLR and FBG predicting short-term death from acute cerebral hemorrhage

3 討論

腦出血發(fā)病年齡相對較輕、癥狀重、預(yù)后差，給家庭及社會造成巨大負(fù)擔(dān)，因此，積極尋找影響腦出血預(yù)后的因素尤其重要。由于腦出血病因繁多、病理生理機制復(fù)雜、影響因素較多以及研究對象、方法及觀察指標(biāo)不一致，導(dǎo)致研究結(jié)論不一致。本研究共納入189例，死亡21例，病死率11.1%，低于已報道的病死率[1，7]，考慮與納入的研究對象較少，就診患者的病情嚴(yán)重程度及治療措施等多種因素有關(guān)。多因素Logistic回歸分析顯示，入院時WBC、FBG、NLR、GCS是急性腦出血患者短期死亡的獨立危險因素。

腦出血后血腫對腦組織的機械損傷是造成發(fā)病早期腦損傷的主要機制[5]，因此，早期移除血腫及阻止血腫擴大是最佳的治療策略，然而早期移除血腫的外科試驗(STICH & MISTIE)并未提供能改善臨床結(jié)局的證據(jù)[8-9]。研究者開始將治療重點轉(zhuǎn)移至腦出血引起的繼發(fā)損傷，腦出血觸發(fā)的炎癥和炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)的損傷機制可能會影響疾病進展，從而影響疾病的轉(zhuǎn)歸[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，急性腦出血組患者入院時WBC及NLR較健康對照組明顯升高，死亡組較生存組明顯增高，提示炎癥參與了腦出血的發(fā)生發(fā)展，造成神經(jīng)功能損傷，與急性腦出血短期預(yù)后不良有直接關(guān)系，與相關(guān)文獻(xiàn)報道一致[11-12]。腦出血后數(shù)分鐘小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，大量被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子、自由基、一氧化氮和其他的潛在化學(xué)毒素引起和加劇腦損傷[10，13]，釋放促炎調(diào)節(jié)因子(細(xì)胞因子和化學(xué)趨化因子)，促進外周炎癥細(xì)胞(白細(xì)胞及巨噬細(xì)胞)進入。中性粒細(xì)胞是最早進入出血腦組織的白細(xì)胞亞型，有研究[14-15]顯示，中性粒細(xì)胞與腦出血病人神經(jīng)功能惡化及死亡有直接關(guān)聯(lián)，其通過產(chǎn)生活性氧、釋放促炎蛋白酶、調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性直接損傷腦組織，興奮性毒性和氧-糖剝奪誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞可以加劇神經(jīng)元的死亡，白細(xì)胞一旦進入出血腦組織，就會在2 d內(nèi)凋亡，死亡的白細(xì)胞釋放其內(nèi)容物通過刺激鄰近的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞分泌促炎毒素因子進一步損傷腦組織，形成惡性循環(huán)。

淋巴細(xì)胞參與的細(xì)胞免疫及體液免疫反應(yīng)在機體防御病原體感染方面起重要作用。動物實驗顯示，腦出血引起的主要免疫反應(yīng)導(dǎo)致外周淋巴細(xì)胞的減少[16]，進入腦部的淋巴細(xì)胞增強腦出血誘發(fā)的腦部炎癥反應(yīng)及腦損傷[17]。急性腦出血誘發(fā)淋巴細(xì)胞凋亡及功能失活，淋巴器官及外周血中淋巴細(xì)胞減少嚴(yán)重?fù)p傷機體的防御能力[18]，使機體更易于感染，增加院內(nèi)感染的發(fā)生率，是導(dǎo)致腦出血病人死亡的一個主要原因。NLR與腦出血的病死率有關(guān)，主要與血腫周圍或系統(tǒng)的炎癥反應(yīng)增強和腦出血誘發(fā)的免疫抑制有關(guān)[19]，NLR增高反映了機體固有免疫應(yīng)答的增強(中性粒細(xì)胞增高)及適應(yīng)性免疫應(yīng)答的減弱(淋巴細(xì)胞減少)[20]。

與健康對照組相比，腦出血組血糖明顯增高，與SALIBA等[21]的一項隊列研究結(jié)果一致，但HESAMI等[22]的研究顯示高血糖與腦出血之間無直接關(guān)系，目前高血糖與腦出血之間的關(guān)系尚無定論。但有研究[23-24]顯示，高血糖與腦出血短期不良預(yù)后有關(guān)。高血糖通過多種機制加重腦損傷，增加腦出血患者的病死率。動物實驗研究[25-26]顯示，高血糖誘發(fā)神經(jīng)元凋亡，一些研究[27]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的死亡與高血糖誘發(fā)的炎癥反應(yīng)和氧自由基的毒性效應(yīng)有關(guān)。同時有研究[28]發(fā)現(xiàn)，高血糖可以導(dǎo)致過氧化物產(chǎn)生過多，血腦屏障破壞和腦水腫增強，導(dǎo)致臨床癥狀加重，預(yù)后不良。因此，高血糖可能是一個預(yù)測腦出血病死率的良好指標(biāo)。

采用ROC曲線分析NLR及FBG在急性腦出血患者短期死亡中的預(yù)測價值，統(tǒng)計結(jié)果顯示，NLR及FBG預(yù)測急性腦出血患者短期死亡的AUC分別為0.777和0.864；Youden index最大時確定截斷值；當(dāng)NLR預(yù)測死亡截斷值為6.35時，對應(yīng)的敏感性為81.0%，特異性為62.5%；當(dāng)FBG預(yù)測死亡截斷值為8.80時，對應(yīng)的敏感性為71.4%，特異性88.7%。雖然NLR及FBG對腦出血短期死亡的預(yù)測有一定的準(zhǔn)確性，但兩者的敏感性及特異性均一般，考慮與影響腦出血短期死亡的因素較多有關(guān)。

本研究首次觀察了在綜合醫(yī)院急性腦出血患者入院時WBC、NLR、空腹血糖及入院時GCS與發(fā)病30 d時的死亡獨立相關(guān)，對腦出血短期預(yù)后有較好的預(yù)測能力，有望為臨床工作提供幫助。白細(xì)胞計數(shù)及血糖測定具有簡易、快速、價格低廉、普及度高、良好的標(biāo)準(zhǔn)化、易于觀察等優(yōu)點，增加了患者的依從性。最近有研究顯示，NLR與單一中性粒細(xì)胞或淋巴細(xì)胞相比是更強的炎癥標(biāo)志物[29]。由于腦出血后神經(jīng)損傷的病理生理機制尚不完全明確，可靠的生物標(biāo)志物也許會為這種毀滅性損傷的發(fā)生機制提供研究方向。