劉曉燕，柴長(zhǎng)鵬，周文策,

（1.蘭州大學(xué)護(hù)理學(xué)院，甘肅 蘭州730000；2.蘭州大學(xué)第一醫(yī)院 普外二科，甘肅 蘭州730000）

胰十二指腸切除術(shù)（pancreaticoduodenectomy，PD）是可切除的胰頭癌、壺腹癌、遠(yuǎn)端膽管癌和十二指腸癌的首選治療方法[1]。手術(shù)操作復(fù)雜，創(chuàng)傷大，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，手術(shù)涉及除肝臟以外的右上腹大部分臟器切除，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)30%～40%[2]；同時(shí)，由于患者術(shù)前常伴有營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能異常，術(shù)后機(jī)體易出現(xiàn)嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)和多器官障礙綜合征[3]，且易發(fā)生胰瘺[4]、膽瘺、出血、感染[5-6]、胃潴留等嚴(yán)重并發(fā)癥[7-10]，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)和治療費(fèi)用增加。因此圍手術(shù)期改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，減少術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，縮短住院時(shí)間是必要的。

近年來(lái)，人們?cè)絹?lái)越關(guān)注快速康復(fù)中“早期康復(fù)”的重要性[11-13]，即在手術(shù)前優(yōu)化身體狀況，旨在改善術(shù)后效果。免疫營(yíng)養(yǎng)[14-17]是通過(guò)給予營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)調(diào)節(jié)失衡的免疫應(yīng)答的治療方法，其除治療營(yíng)養(yǎng)缺失外，還能以特定的方式刺激免疫細(xì)胞增強(qiáng)應(yīng)答功能、調(diào)控細(xì)胞因子的產(chǎn)生和釋放、減輕炎癥反應(yīng)、維持腸黏膜的屏障功能。嚴(yán)重的惡性腫瘤患者多處于重度應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)并伴有嚴(yán)重的營(yíng)養(yǎng)不良，免疫營(yíng)養(yǎng)的應(yīng)用為改善患者的機(jī)體狀況提供了條件，但是術(shù)前免疫營(yíng)養(yǎng)在胰腺癌患者中的作用仍然存在爭(zhēng)議。經(jīng)檢索目前僅有1篇Meta分析文章[18]描述了免疫營(yíng)養(yǎng)在PD患者中的應(yīng)用，得出了使用免疫營(yíng)養(yǎng)會(huì)減少感染性并發(fā)癥發(fā)生率和縮短住院時(shí)間，應(yīng)該在臨床進(jìn)一步推廣的結(jié)論，但該文納入文獻(xiàn)只有4篇。本文基于此，共檢索8個(gè)中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，再次采用Meta分析的方法，對(duì)PD患者術(shù)前免疫營(yíng)養(yǎng)支持的可行性進(jìn)行薈萃分析，為相關(guān)臨床PD患者術(shù)前是否補(bǔ)充免疫營(yíng)養(yǎng)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 研究類(lèi)型：國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表對(duì)PD 患者術(shù)前免疫營(yíng)養(yǎng)支持的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），數(shù)據(jù)資料完整，無(wú)語(yǔ)言限制。⑵ 研究對(duì)象：所有行術(shù)前免疫營(yíng)養(yǎng)支持的PD 患者，營(yíng)養(yǎng)給予時(shí)間不限。⑶ 干預(yù)措施：試驗(yàn)組術(shù)前給予免疫營(yíng)養(yǎng)支持，對(duì)照組給予常規(guī)營(yíng)養(yǎng)。⑷ 結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)為感染性并發(fā)癥發(fā)生率、非感染性并發(fā)癥發(fā)生率、住院時(shí)間；次要結(jié)局指標(biāo)為手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)中輸血率、傷口感染、腹腔膿腫、肺炎、菌血癥、尿路感染、胰瘺、胃排空延遲、腹腔內(nèi)出血。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ⑴ 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，如綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、病例報(bào)道、疾病證型限定等；⑵ 非臨床試驗(yàn)，如動(dòng)物、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等；⑶ 無(wú)本研究結(jié)局指標(biāo)或無(wú)法提取有效數(shù)據(jù)；⑷ 信息不全或重復(fù)發(fā)表；⑸ 重復(fù)文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、Web of Science、WanFang Data、VIP和 CNKI 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索比較PD患者術(shù)前免疫營(yíng)養(yǎng)支持的R C T，檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2 0 1 9 年7月1日。中文檢索詞包括：胰十二指腸切除術(shù)；術(shù)前；營(yíng)養(yǎng)；食物；能量等。英文檢索詞包括：Nutrition；Malnutrition；Intake；Food；Feed；Energy；Supplement；Preoperative Period；Preoperative Care；Pancreatoduodenectomy；PD；Whipple；Pancreaticoduodenectomy；Pancreatic Resection；Pancreatectomy。根據(jù)檢索后獲得的參考文獻(xiàn)進(jìn)行第二次擴(kuò)展檢索，以提高符合條件的文獻(xiàn)檢出率。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

檢出文獻(xiàn)均導(dǎo)入EndNote X8軟件，由2名研究者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取資料，若遇分歧兩人協(xié)商解決。提取的資料包括：作者姓名、年份、國(guó)家、研究類(lèi)型、樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立對(duì)RCT參照Cochrane Hand Book偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta統(tǒng)計(jì)分析。輸入原始數(shù)據(jù)并進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換，對(duì)不同類(lèi)型數(shù)據(jù)，計(jì)量資料采用均數(shù)差（mean difference，MD）、二分類(lèi)變量采用比值比（odds ratio，OR）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均提供9 5%可信區(qū)間（CI）。首先對(duì)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若P≥0.05，I2≤50%，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若P＜0.05，I2＞50%，認(rèn)為各研究間存在較大異質(zhì)性，則進(jìn)行亞組分析或采用逐一排除文獻(xiàn)法，尋找異質(zhì)性原因，若仍無(wú)法消除異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

通過(guò)檢索初步得到的研究文獻(xiàn)有1 135篇，經(jīng)逐層篩選，最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT共11篇，614例患者，其中試驗(yàn)組310例，對(duì)照組304例。具體文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果Figure 1 Literature screening process and results

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

本研究共納入11篇RCT[19-29]，中文1篇，英文10篇，共614例患者。納入的各研究中試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的樣本量、年齡及手術(shù)方式等一般情況具有可比性，兩組患者的基本特征見(jiàn)表1，試驗(yàn)組與對(duì)照組的具體營(yíng)養(yǎng)支持方案見(jiàn)表2，對(duì)各研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，質(zhì)量中等，具體見(jiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表3。

表1 納入研究的基本特征Table 1 The general characteristics of the included studies

表1 納入研究的基本特征（續(xù)）Table 1 The general characteristics of the included studies (Continued)

表2 試驗(yàn)組與對(duì)照組的具體營(yíng)養(yǎng)支持方案Table 2 Nutrition support protocols of study group and control group

表3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Table 3 Assessment of risk of bias of the included studies

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 術(shù)中指標(biāo) 納入文獻(xiàn)中有10 項(xiàng)研究[19-27,29]報(bào)道了手術(shù)時(shí)間指標(biāo)，合并效應(yīng)后試驗(yàn)組與對(duì)照組手術(shù)時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=3.94，95% CI= -3.67～11.55，P=0.31）；有7 項(xiàng)研究[19-22,24-26]報(bào)道了手術(shù)失血量指標(biāo)，合并效應(yīng)后試驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)中失血量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=60.75，95% CI=-78.86～200.35，P=0.39），但I(xiàn)2=81%，經(jīng)逐一排除文獻(xiàn)，其P 值始終＞0.05，說(shuō)明該分析結(jié)果的可靠性較高，PD 患者術(shù)前給予免疫營(yíng)養(yǎng)不能減少術(shù)中失血量，但也不是危險(xiǎn)因素；納入文獻(xiàn)中有6 項(xiàng)研究[19,21-24,26]報(bào)道了術(shù)中輸血患者例數(shù)指標(biāo)，合并效應(yīng)后試驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)中輸血患者例數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.23，95% CI=0.78～1.95，P=0.37）（表4）。

表4 試驗(yàn)組與對(duì)照組術(shù)中指標(biāo)比較Table 4 Comparison of the intraoperative variables between study group and control group

2.3.2 感染性并發(fā)癥 納入文獻(xiàn)中有7 項(xiàng)研究[21-22,24-28]報(bào)道了感染性并發(fā)癥指標(biāo)，隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析結(jié)果顯示，兩組患者總感染性并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.51，95% CI=0.23～1.13，P=0.10），但I(xiàn)2＞50%，以文獻(xiàn)發(fā)表年份2010 年為界，經(jīng)亞組分析，發(fā)表年份在2010 年之后的文獻(xiàn)研究表明，兩組患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.28，95% CI=0.14～0.58，P=0.0007），通過(guò)逐一排除文獻(xiàn)法進(jìn)一步查找異質(zhì)性的來(lái)源，最終確定文獻(xiàn)[28]為異質(zhì)性的主要來(lái)源，去除該文獻(xiàn)之后，兩組患者總感染性并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.37，95% CI=0.23～0.59，P＜0.0001）。在各感染性并發(fā)癥中，試驗(yàn)組傷口感染發(fā)生率比對(duì)照組低（OR=0.51，95% CI=0.29～0.89，P=0.02），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組腹腔膿腫發(fā)生率（OR=0.82，95% CI= 0.34～1.96，P=0.65）、肺炎發(fā)生率（OR=1.13，95% CI=0.26～4.89，P=0.87）、菌血癥發(fā)生率（OR=0.31，95% CI=0.07～1.34，P=0.12）、尿路感染發(fā)生率（OR=0.97，95% CI=0.29～3.27，P=0.96）比非營(yíng)養(yǎng)支持組低，但兩組之間發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表5）。

表5 試驗(yàn)組與對(duì)照組感染性并發(fā)癥發(fā)生率比較Table 5 Comparison of the incidence rates of infective complications between study group and control group

2.3.3 非感染性并發(fā)癥 納入文獻(xiàn)中有5 項(xiàng)研究[21,24,26-28]報(bào)道了非感染性并發(fā)癥指標(biāo)，固定效應(yīng)模型合并分析結(jié)果顯示，兩組患者總非感染性并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.89，95% CI=0.67～1.18，P=0.41），其 中 試 驗(yàn) 組 胰瘺 發(fā) 生 率（OR=-0.01，95% CI=-0.08～0.06，P=0.73）、胃排空延遲發(fā)生率（OR=1.00，95% CI=0.48～2.10，P=1.00）、腹腔出血發(fā)生率（OR=0.53，95% CI=0.14～1.97，P=0.34）與對(duì)照組的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表6）。

表6 試驗(yàn)組與對(duì)照組非感染性并發(fā)癥發(fā)生率比較Table 6 Comparison of the incidence rates of non-infective complications between study group and control group

2.3.4 住院時(shí)間 納入文獻(xiàn)中有5 項(xiàng)研究[25-29]報(bào)道了住院時(shí)間指標(biāo)，隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析結(jié)果顯示，兩組患者住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.18，95% CI=-2.91～3.28，P=0.91）。但其異質(zhì)性＞50%，以文獻(xiàn)發(fā)表年份2010 年為界，經(jīng)亞組分析，發(fā)表年份在2010 年之前或之后的文獻(xiàn)研究表明，兩組患者住院時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過(guò)逐一排除文獻(xiàn)法進(jìn)一步查找異質(zhì)性的來(lái)源，最終確定文獻(xiàn)[28]為異質(zhì)性的主要來(lái)源，去除該文獻(xiàn)之后，兩組患者住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.91，95% CI=-3.21～-0.60，P=0.004）（表7）。

表7 試驗(yàn)組與對(duì)照組住院時(shí)間比較Table 7 Comparison of the length of hospital stay between study group and control group

3 討 論

3.1 術(shù)前營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的必要性

目前52%～88%[30]接受胰腺癌切除術(shù)的患者由于胰腺內(nèi)分泌和外分泌功能受損[9]及術(shù)前禁食[31]等原因，術(shù)前存在中度至重度營(yíng)養(yǎng)不良的風(fēng)險(xiǎn)；而且胰腺切除術(shù)的手術(shù)區(qū)域位于消化系統(tǒng)的交叉點(diǎn)，惡性腫瘤的位置和手術(shù)重建會(huì)影響食物流動(dòng)[32]，激素刺激和胰酶釋放等，因此是全身炎癥反應(yīng)的強(qiáng)大刺激因素，如果刺激過(guò)度和控制不當(dāng)，則會(huì)快速消耗內(nèi)源性能量?jī)?chǔ)存，必需營(yíng)養(yǎng)素耗盡，免疫應(yīng)答失調(diào)，最終導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥，尤其是術(shù)后感染等一系列的分解代謝應(yīng)激，甚至器官功能惡化[33]。

圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)支持是一種廣泛接受的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)[34]。迄今為止，大多數(shù)研究都集中在營(yíng)養(yǎng)不良胰腺切除術(shù)患者在圍手術(shù)期補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)以改善圍手術(shù)期營(yíng)養(yǎng)狀況或早期臨床結(jié)果[35]，但仍沒(méi)有為圍手術(shù)期患者提供最佳營(yíng)養(yǎng)的數(shù)據(jù)。因此在術(shù)前識(shí)別處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者可能對(duì)改善預(yù)后至關(guān)重要，所以應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查，并在治療早期提供營(yíng)養(yǎng)干預(yù)以?xún)?yōu)化降低住院患者的發(fā)病率，住院時(shí)間和入院費(fèi)用[36-37]。

3.2 術(shù)前免疫營(yíng)養(yǎng)的現(xiàn)狀

免疫營(yíng)養(yǎng)[38]可以改善機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)，控制機(jī)體內(nèi)的過(guò)度炎癥反應(yīng)，縮短住院時(shí)間。當(dāng)然，免疫營(yíng)養(yǎng)也存在一些有待于進(jìn)一步研究的問(wèn)題，如：營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的配比、免疫營(yíng)養(yǎng)的時(shí)機(jī)以及部分免疫營(yíng)養(yǎng)成分尚存在一定副作用等。目前臨床常用的免疫營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)主要有：谷胺酰胺、精氨酸、支鏈氨基酸、核苷酸、多鏈不飽和脂肪酸及益生菌等。針對(duì)目前術(shù)前免疫營(yíng)養(yǎng)是否能改善PD患者的預(yù)后尚無(wú)定論[39-43]。本文對(duì)相關(guān)文章Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組與對(duì)照組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)中輸血患者例數(shù)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但這可能與術(shù)者的醫(yī)療水平與很大關(guān)系；兩組患者總感染性并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.51，95% CI=0.23～1.13，P=0.1 0），但在亞組分析和逐一排除文獻(xiàn)法去除導(dǎo)致異質(zhì)性的文獻(xiàn)之后，兩組患者感染性并發(fā)癥發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（O R=0.3 7，9 5% C I=0.2 3 ～0.5 9，P ＜0.0 0 0 1），在感染性并發(fā)癥中，試驗(yàn)組傷口感染發(fā)生率比對(duì)照組低（OR=0.51，95% CI=0.29～0.89，P=0.02），兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同樣的方法分析顯示，兩組患者住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-1.91，95% CI=-3.21～-0.60，P=0.004）。綜上所述，術(shù)前給予免疫營(yíng)養(yǎng)支持可以減少感染性并發(fā)癥發(fā)生率，縮短住院時(shí)間，促進(jìn)患者的預(yù)后。

3.3 本研究的局限性

本次Meta分析較全面的評(píng)價(jià)了PD前給予免疫營(yíng)養(yǎng)的療效，但仍存在較多局限性：⑴ 納入研究的整體質(zhì)量相對(duì)不高，部分不清楚其隨機(jī)方法，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大，研究結(jié)論的可信度可能會(huì)相應(yīng)降低。⑵ 盡管各RCT在病例特征上具有可比性，但納入病例特征不完全一致；而且研究報(bào)道的研究對(duì)象腫瘤種類(lèi)及分期及給予營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的配比差異較大，故不能排除對(duì)兩組均衡性的影響，導(dǎo)致研究間存在一定的異質(zhì)性。⑶ 納入研究均未進(jìn)行隨訪，因此未能對(duì)遠(yuǎn)期并發(fā)癥進(jìn)行分析。⑷ 各項(xiàng)研究的納入標(biāo)準(zhǔn)不同，這可能導(dǎo)致不同的結(jié)果。

總之，當(dāng)前有限證據(jù)顯示，在PD前給予免疫營(yíng)養(yǎng)可減少術(shù)后感染性并發(fā)癥的發(fā)生，提高臨床療效，且安全性較好。受納入研究數(shù)量和質(zhì)量的限制，上述結(jié)論尚待更多設(shè)計(jì)嚴(yán)格的多中心、大樣本的高質(zhì)量RCT研究予以驗(yàn)證，臨床應(yīng)用中應(yīng)充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)-獲益比，根據(jù)實(shí)際情況采用合適的術(shù)前營(yíng)養(yǎng)支持方案，進(jìn)而有效改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，促進(jìn)患者的恢復(fù)。