范紅星，倪建勛，薄彪，高嫻，房啟樓

（遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院 普通外科，遼寧 阜新 123000）

胰腺根治性切除術(shù)加區(qū)域淋巴結(jié)清掃是目前胰腺癌的主要治療方法。胰腺癌患者在根治性切除后的5年生存率為20.7～23.9%，中位生存期22.3～23.6個(gè)月[1-3]。日本JASPAC-01方案中報(bào)道稱將S-1作為術(shù)后輔助化療，可使I～I(xiàn)II期胰腺癌患者的5年總生存率提高到44%[4]。受經(jīng)濟(jì)條件、醫(yī)療水平的影響，而我國胰腺癌患者5年總生存率不足10%[5]。因此，監(jiān)測(cè)胰腺癌術(shù)后具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，及時(shí)實(shí)施臨床干預(yù)，從而改善此類患者的預(yù)后具有重要臨床價(jià)值。糖類抗原19-9（CA19-9）是目前國際指南推薦的臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)[6]，但大約有20%的胰腺癌患者術(shù)前血清CA19-9水平是正常的[7]。因此，需要尋找兼具敏感性和特異性的指標(biāo)對(duì)胰腺癌患者進(jìn)行術(shù)前評(píng)估。

白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評(píng)分最初用于評(píng)估肝癌患者的肝臟功能障礙的嚴(yán)重程度[8-10]，相關(guān)研究結(jié)果認(rèn)為ALBI評(píng)分在預(yù)測(cè)肝癌患者的長期生存方面比Child-Pugh評(píng)分準(zhǔn)確性更佳[8-10]。同時(shí)，計(jì)算ALBI評(píng)分只需要測(cè)量血清膽紅素濃度和白蛋白水平，相較于Child-Pugh評(píng)分可操作性和客觀性更強(qiáng)。因此，ALBI評(píng)分作為預(yù)后指標(biāo)更容易被廣泛推廣。雖然現(xiàn)階段關(guān)于ALBI評(píng)分的研究大多都集中在肝癌領(lǐng)域，但已有關(guān)于ALBI評(píng)分預(yù)測(cè)胃癌患者的預(yù)后的報(bào)道[11-12]，這表明ALBI可能成為其他癌癥的一種有用的預(yù)后評(píng)估指標(biāo)。據(jù)文獻(xiàn)所知，目前還沒有研究顯示ALBI評(píng)分在評(píng)估胰腺癌患者預(yù)后方面的有效性。因此，本研究探討ALBI評(píng)分對(duì)胰腺癌患者的預(yù)后意義，以及ALBI評(píng)分與血清CA19-9聯(lián)合應(yīng)用的臨床意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析了2010年1月—2014年11月在遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)阜新礦總醫(yī)院普通外科行胰腺癌根治性切除術(shù)的97例患者的臨床資料，其中男70例，女27例?；颊呋蚧颊呒覍僦獣匀吭\療計(jì)劃，并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診為胰腺癌者；⑵ 術(shù)前影像學(xué)檢查明確無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；⑶ 具有完整的臨床病理資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)前合并其它臟器存在嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，無法耐受手術(shù)者；⑵ 術(shù)后病理學(xué)檢查切緣陽性者；⑶ 臨床病理資料缺失者；⑷ 術(shù)前存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在腹膜轉(zhuǎn)移者。

1.2 觀察指標(biāo)

全部患者抽取手術(shù)當(dāng)日清晨靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、肝腎功及腫瘤學(xué)標(biāo)記物等，以獲取血清白蛋白水平、總膽紅素濃度和CA19-9水平。ALBI分?jǐn)?shù)計(jì)算如下[14]：[-0.0852×血清白蛋白水平（g/L）]+[0.66×log總膽紅素濃度（μmol/L）]；ALBI≤-2.6為1級(jí)、-2.6～≤-1.39為2級(jí)、＞-1.39為3級(jí)。

根據(jù)《美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）胰腺癌分期手冊(cè)》第8版[13]對(duì)切除標(biāo)本的病理特征進(jìn)行分類?；颊呓邮芤仁改c切除術(shù)，胰體尾切除術(shù)和全胰切除術(shù)伴區(qū)域淋巴結(jié)清掃。對(duì)入組患者全部進(jìn)行術(shù)后隨訪，術(shù)后3 年內(nèi)每3 個(gè)月復(fù)查血清學(xué)指標(biāo)，3年以上每6個(gè)月復(fù)查血清學(xué)指標(biāo)，每6個(gè)月進(jìn)行1次胸部和腹部CT掃描?？偵嫫诒欢x為從手術(shù)之日到因任何原因死亡之日或隨訪截止日，隨訪截止到2019年11月30日。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，采用χ2檢驗(yàn)評(píng)價(jià)患者ALBI評(píng)分的臨床病理特征差異，采用Spearman秩相關(guān)系數(shù)分析血清白蛋白水平和膽紅素濃度之間的相關(guān)性，依據(jù)Cox比例危險(xiǎn)模型對(duì)考慮影響總生存預(yù)后的因素進(jìn)行單因素和多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 血清白蛋白水平與膽紅素濃度相關(guān)性

97 例胰腺癌患者的血清白蛋白水平和膽紅素濃度中位數(shù)分別為39.4（21.1 ～49.5）g/L 和213.9（104.2～406.2）μmol/L，相關(guān)性分析結(jié)果顯示，血清白蛋白水平與膽紅素濃度呈明顯相關(guān)（r=0.45，P=0.018）（圖1）。

圖1 胰腺癌患者總膽紅素濃度與白蛋白水平之間的相關(guān)性Figure 1 Correlation between total bilirubin concentration and albumin level in patients with pancreatic cancer

2.2 ALBI 評(píng)分與患者臨床病理特征的關(guān)系

97例胰腺癌患者的ALBI評(píng)分中位數(shù)為-2.59（-3.63～-1.18）。ALBI 1、2、3級(jí)患者分別為52例、43例、2例。鑒于僅有2例患者為ALBI 3級(jí)，故將患者分為低ALBI組（ALBI 1級(jí)）和高ALBI組（ALBI 2級(jí)和3級(jí)），對(duì)兩組各項(xiàng)臨床病理特征進(jìn)一步分析。結(jié)果顯示，高ALBI組和低ALBI組患者間性別、年齡、腫瘤部位、腫瘤大小、CA19-9水平、手術(shù)方式、腫瘤T分期、血管侵襲、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、血管受侵、內(nèi)臟神經(jīng)受侵、聯(lián)合臟器切除等臨床病理因素差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但高ALBI組術(shù)前因膽管梗阻行膽道引流比例明顯高于低ALBI組（P=0.008）（表1）。

表1 ALBI 評(píng)分與臨床病理特征的關(guān)系[n（%）]Table 1 Relations of ALBI with the clinicopathological features[n (%)]

2.3 ALBI 評(píng)分、CA19-9 與患者遠(yuǎn)期生存的關(guān)系

全組患者平均隨訪時(shí)間為32（4～113）個(gè)月，高ALBI 組5 年生存率明顯低于低A L B I 組的患者（22.2% vs.42.3%，P=0.036）。本院實(shí)驗(yàn)室CA19-9常規(guī)參考值為≤37 IU/mL，故本研究將CA19-9值＞37 IU/mL的患者作為高CA19-9組，而≤37 IU/mL的患者作為低CA19-9組，結(jié)果顯示，高CA19-9組患者的5年生存率明顯低于低CA19-9組（24.1% vs.44.2%，P=0.035）。

盡管ALBI評(píng)分和CA19-9之間并無直接關(guān)聯(lián)（P=0.983），但以上結(jié)果顯示了兩者均對(duì)對(duì)胰腺癌患者預(yù)后有一定評(píng)估價(jià)值。因此，根據(jù)患者ALBI 與CA19-9 的高低分為4 組：高A L B I+高CA19-9患者25例（雙高組），高ALBI+低CA19-9患者20例（高ALBI組），低ALBI+高CA19-9患者29例（高CA19-9組），低ALBI+低CA19-9患者23例（雙低組）。4組的5年生存率分別為12.0%、35.0%、34.5%、52.2%，將高ALBI組和高CA19-9組合（單高組）并進(jìn)行分析，雙高組患者5年生存率明顯低于單高組和雙低組（12.0% vs.34.7%，P=0.038；12.0% vs.52.2%，P=0.003），而單高組與雙低組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（34.7% vs.52.2%，P=0.159）（表2）。

表2 不同參數(shù)與患者5 年生存率的關(guān)系（%）Table 2 Relationships between different parameters and the 5-year survival rate of the patients (%)

2.4 影響患者遠(yuǎn)期生存因素的單因素和多因素分析

單因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.002）、血管受侵（P=0.022）、神經(jīng)受侵（P=0.036）、ALBI評(píng)分與CA19-9聯(lián)合應(yīng)用（P=0.001）與胰腺癌患者遠(yuǎn)期生存密切相關(guān)（表3）。多因素分析顯示，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P=0.012）、ALBI評(píng)分與CA19-9聯(lián)合（P=0.009）是影響胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表4）。

表3 胰腺癌患者遠(yuǎn)期生存因素的單因素分析Table 3 Univariate analysis of factors for long-term survival of pancreatic cancer patients

表4 胰腺癌患者遠(yuǎn)期生存因素的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of factors for long-term survival of pancreatic cancer patients

3 討 論

本研究表明ALBI評(píng)分對(duì)評(píng)估胰腺癌患者的預(yù)后具有重要臨床價(jià)值，ALBI評(píng)分依靠血清白蛋白水平和總膽紅素濃度計(jì)算獲得，其與血清白蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。較高的ALBI評(píng)分反映了血清膽紅素濃度的升高，這通常提示肝功能障礙[14]。胰腺癌患者特別是腫瘤位于胰頭部，多數(shù)合并膽道梗阻，此類患者勢(shì)必存在膽紅素濃度升高，而術(shù)前膽道引流是胰頭癌合并梗阻性黃疸的常規(guī)治療方法[15]。如本研究所示，高ALBI評(píng)分胰腺癌患者術(shù)前進(jìn)行膽道引流明顯高于低ALBI評(píng)分的患者。然而，完成膽汁引流操作的患者術(shù)前血清膽紅素濃度仍明顯高于無膽汁引流的患者。因此，術(shù)前高血清膽紅素濃度患者的營養(yǎng)狀況較差，即便在膽道引流后也是如此，這可能是本研究患者的預(yù)后不佳的原因之一。需要指出的是，本研究在進(jìn)行預(yù)后因素的分析中發(fā)現(xiàn)術(shù)前膽道引流并不能改善胰腺癌遠(yuǎn)期預(yù)后，與既往文獻(xiàn)[16-18]報(bào)道一致。

另一方面，血清白蛋白是肝臟合成的最主要血漿蛋白，是用來評(píng)估患者營養(yǎng)狀況的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)。由于腫瘤阻塞膽管進(jìn)而造成肝臟合成功能受到抑制，白蛋白水平存在不同程度的下降，而患者自身營養(yǎng)狀況將直接影響胰腺癌患者的預(yù)后[19]。近年來研究證實(shí)炎癥和惡性腫瘤之間的相關(guān)性[20-25]，腫瘤引起的全身炎癥反應(yīng)及其微環(huán)境在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用[26]。目前已有中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率、血小板與淋巴細(xì)胞比率和CRP水平等指標(biāo)與胰腺癌患者的預(yù)后相關(guān)的報(bào)道[27-28]，而炎癥反應(yīng)通常抑制白蛋白的合成，在胰腺癌患者中經(jīng)常出現(xiàn)血清白蛋白水平顯著降低。因此，ALBI評(píng)分同時(shí)反映了患者的營養(yǎng)狀況和炎癥狀況，且兩者都與胰腺癌患者的預(yù)后密切相關(guān)。此外，由于腫瘤阻塞膽管而導(dǎo)致的膽汁排泄障礙會(huì)導(dǎo)致吸收不良，從而對(duì)患者的營養(yǎng)狀況產(chǎn)生不利影響?？偟膩碚f，ALBI評(píng)分反映了諸如營養(yǎng)狀況、炎癥反應(yīng)和免疫功能等與患者個(gè)體相關(guān)的因素，而這些因素又與惡性腫瘤的進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)。

ALBI評(píng)分反映的是患者個(gè)體相關(guān)性因素，而CA19-9是評(píng)估胰腺癌預(yù)后最主要的腫瘤標(biāo)志物[6,29-30]。由此推測(cè)在評(píng)估胰腺癌患者預(yù)后時(shí)，ALBI評(píng)分和血清CA19-9兩者聯(lián)合應(yīng)用可能優(yōu)于僅使用ALBI評(píng)分或血清CA19-9，本研究結(jié)果提供的數(shù)據(jù)有力地支持了這一假設(shè)，即當(dāng)ALBI評(píng)分和CA19-9同時(shí)升高時(shí)，5年生存率明顯低于CA19-9正常或（和）低ALBI評(píng)分組，而其它各組間比較并無差異；多因素分析顯示，ALBI與CA19-9評(píng)分的聯(lián)合應(yīng)用是胰腺癌患者獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，表明這兩項(xiàng)指標(biāo)可為胰腺癌的診療提供重要的臨床參考價(jià)值。

盡管本研究試圖避免各種可能性偏倚，如通過手術(shù)當(dāng)日獲取CA19-9與ALBI評(píng)分，而非入院初期結(jié)果，最大限度的避免因術(shù)前膽道引流造成的數(shù)據(jù)誤差，但仍存在一定的局限性。一方面，由于目前尚無關(guān)于胰腺癌ALBI評(píng)分的分界值，本文中使用的分界值是通過肝癌研究確定的[31]。因此，計(jì)算胰腺癌患者ALBI評(píng)分的最佳分界仍有待確定。事實(shí)上，本研究僅包括2例ALBI 3級(jí)患者，仍不能完全反應(yīng)臨床實(shí)際工作中胰腺癌患者真實(shí)情況。另一方面，本研究納入的患者數(shù)量較少，其結(jié)果必須經(jīng)過大規(guī)模、前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)。

綜上所述，本研究結(jié)果提示A L B I 評(píng)分和CA19-9聯(lián)合應(yīng)用對(duì)評(píng)估胰腺癌患者預(yù)后的潛力。ALBI評(píng)分中所需指標(biāo)檢測(cè)具有簡便、易獲取、可重復(fù)的優(yōu)勢(shì)，可作為評(píng)價(jià)胰腺癌患者預(yù)后的有效臨床標(biāo)志物。