魏可蕓

（山東省商河縣人民醫(yī)院，山東 濟(jì)南 251600）

對晚期惡性腫瘤的治療，是臨床面臨的一個難題。往往經(jīng)過多線化療但收效甚微。惡性腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移都和血管生成密切相關(guān)。阿帕替尼主要是抑制腫瘤血管的生成，腫瘤因?yàn)槿毖獙?dǎo)致惡性腫瘤的壞死，從而抑制惡性腫瘤的生長。阿帕替尼是全球第一個被批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期胃癌小分子靶向藥物，是晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)化療失敗后，明顯延長生存期的單藥。將該藥應(yīng)用于其他晚期惡性腫瘤同樣也收到明顯的療效。本研究分析接受阿帕替尼單藥或阿帕替尼聯(lián)合化療治療的包括晚期胃癌在內(nèi)的各種晚期惡性腫瘤25例患者臨床資料，初步評價阿帕替尼在接受多線化療失敗后晚期惡性腫瘤中應(yīng)用的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）惡性腫瘤均經(jīng)病理學(xué)確診，至少有1～2個可以測量的實(shí)體灶；（2）ECOG評分：0～2分，預(yù)計生存時間≥12周；（3）血尿常規(guī)、肝、腎功能正常，無其他嚴(yán)重合并癥；（4）有基礎(chǔ)高血壓患者控制基礎(chǔ)血壓在正常范圍。

1.2 一般資料

我院在2015年11月—2020年5月期間曾接受二線或二線以上化療的各種晚期惡性腫瘤患者應(yīng)用阿帕替尼單藥或阿帕替尼聯(lián)合化療治療25例患者（胃癌10例，肺腺癌3例，乳腺癌3例，卵巢癌5例，肝癌2例，子宮內(nèi)膜平滑肌肉瘤1例，大腸癌1例），男13例，女12例，年齡47～72歲，所有患者均出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，很多患者是多發(fā)轉(zhuǎn)移；肝轉(zhuǎn)移（11/25，44%），腹膜腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移（13/25，52%）；肺轉(zhuǎn)移（5/25，20%）；顱內(nèi)轉(zhuǎn)移（3/25，12%）皮膚轉(zhuǎn)移（2/25，8%）。ECOG評分1分9例，ECOG評分2分16例。所有患者均接受過二線以上化療，化療無效進(jìn)展后選擇阿帕替尼單藥或阿帕替尼聯(lián)合化療，至少2個周期，或單藥口服超過1個月以上。

1.3 治療方法

給藥方法：胃癌：單藥口服：阿帕替尼口服起始劑量500 mg，口服，1次/d，根據(jù)毒副反應(yīng)調(diào)整劑量，最低250 mg，1次/d，直至病情進(jìn)展；聯(lián)合化療：胃癌評分1分患者，阿帕替尼500 mg 1次/d，替吉奧40 mg，口服，一日2次，d1～14，21天為一個療程。至少2個周期。阿帕替尼根據(jù)毒副反應(yīng)調(diào)整劑量，最低口服25O mg，1次/d。卵巢癌：所有5例患者均為聯(lián)合化療，阿帕替尼500 mg，1次/d，替尼泊苷100 mg，d1～5，21天為一個療程，治療2～4個周期，阿帕替尼根據(jù)毒副反應(yīng)調(diào)整劑量，最低口服25O mg，每日一次。療效評價受益患者繼續(xù)阿帕替尼單藥口服維持治療。其他患者為單藥阿帕替尼500 mg口服，1次/d，根據(jù)副反應(yīng)調(diào)整劑量最低250 mg/d。

1.4 臨床療效和毒副反應(yīng)評價

療效評價采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，毒副反應(yīng)采用CTCAE（4.0版）進(jìn)行評價?？偵媸侵富颊邚拈_始應(yīng)用藥物至病情出現(xiàn)進(jìn)展并死亡。

1.5 隨訪

電話或門診隨訪，隨訪至2020-07-01。

2 結(jié) 果

2.1 生存分析

見表1。

表1 生存分析

2.2 安全性評價

所有25例患者在治療中均有不同級別的副作用，蛋白尿（6/25，24%；CTCAT3級2例），高血壓（5/25，20%），惡心嘔吐（7/25，28%），乏力（8/25，32%），聲嘶（2/25，8%），轉(zhuǎn)氨酶升高（2/25，8%），白細(xì)胞、血小板降低（4/25，24%），皮膚發(fā)黃（3/25，12%）其他手足綜合征1例（CTCAT3級）治療調(diào)整劑量后降為2級；1例因顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)出血停藥。其中蛋白尿、高血壓、乏力等治療及調(diào)整降低阿帕替尼藥物劑量后，仍可繼續(xù)服藥維持治療。

3 討 論

惡性腫瘤的發(fā)生轉(zhuǎn)移與血管生成有著密切的關(guān)系，腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生多種物質(zhì)導(dǎo)致血管的新生及生長。腫瘤細(xì)胞也主要通過血管播散途徑轉(zhuǎn)移至其他部位[1]。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)及其受體(VEGFR)，其中VEGFR2所介導(dǎo)的信號級聯(lián)通路是腫瘤血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)途徑之一，VEGFR-2當(dāng)被激活后，它可以調(diào)控腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮的新生、遷移、通透性改變等。因此將VEGFR/VEGFR2作為靶點(diǎn)，可有效抑制腫瘤內(nèi)血管生成，從而達(dá)到抗腫瘤治療目的。

阿帕替尼是一種新型口服小分子抗血管生成制劑，可高度選擇性地結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體-2（VEGFR-2），競爭性結(jié)合該受體胞內(nèi)酪氨酸ATP結(jié)合位點(diǎn)，高度選擇性地抑制VEGFR-2酪氨酸激酶活性，阻斷血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)結(jié)合后的信號傳導(dǎo)，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成。所以阿帕替尼通過與VEGFR-2結(jié)合從而發(fā)揮強(qiáng)有力的抗腫瘤作用。

阿帕替尼作為一款口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，在多個瘤種的治療中均發(fā)揮作用。胃癌研究方面，基于Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期臨床研究的結(jié)果，CFDA批準(zhǔn)阿帕替尼作為國家1.1類新藥上市，用于三線及三線以上晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌的治療。相較于已批準(zhǔn)用于晚期胃癌的抗血管生成藥物Ramucirumab，阿帕替尼口服方便，對OS的延長較為顯著，價格要低，因此得到更多的關(guān)注。肺癌研究方面，EMT及與其反向的MET作為一種復(fù)雜而且重要的生物學(xué)效應(yīng)，廣泛參與到多種病理生理進(jìn)程。通過EMT，上皮細(xì)胞失去了細(xì)胞極性，失去與基底膜的連接等上皮表型，獲得了較高的遷移與侵襲、抗凋亡和降解細(xì)胞外基質(zhì)的能力等間質(zhì)表型。阿帕替尼可抑制NSCLC細(xì)胞株發(fā)生上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)，降低其侵襲轉(zhuǎn)移的能力，阿帕替尼處理后肺癌細(xì)胞中EMT相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子Snail的表達(dá)明顯下降，提示Snail參與阿帕替尼介導(dǎo)的MET變化過程。作者應(yīng)用阿帕替尼治療3例肺腺癌患者，其中2例患者均獲得長期生存。在骨肉瘤及軟組織肉瘤中的應(yīng)用：對于晚期軟組織腫瘤出現(xiàn)化療耐藥進(jìn)展患者，多項(xiàng)研究表明口服阿帕替尼總體可以獲得較高的疾病控制率。作者應(yīng)用阿帕替尼單藥口服治療1例子宮內(nèi)膜平滑肌肉瘤多發(fā)肺轉(zhuǎn)移化療后進(jìn)展的患者，獲得26個月長期生存，目前仍隨訪中。晚期乳腺癌方面，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院徐兵河教授主持的一項(xiàng)研究表明，在23例多線治療失敗的晚期乳腺癌患者中，化療聯(lián)合阿帕替尼治療的中位無進(jìn)展生存期5.4月，總體緩解率是34.7%。晚期乳腺癌患者大多經(jīng)過4線、5線等治療，這樣的結(jié)果算是比較可觀。肝癌研究方面，阿帕替尼聯(lián)合卡瑞麗珠單抗治療晚期轉(zhuǎn)移性肝癌已經(jīng)獲得CSCO指南2B類推薦。目前大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在研究中。卵巢癌治療方面，阿帕替尼聯(lián)合化療治療鉑耐藥卵巢癌也顯示出可期的療效和可控的毒性。

隨著臨床經(jīng)驗(yàn)增加，對本藥不良反應(yīng)管理也日漸成熟，治療前對患者進(jìn)行宣教，治療過程中嚴(yán)密觀察并及時進(jìn)行治療和處理，對于超過3級的不良反應(yīng)可以及時調(diào)整劑量并給于臨床干預(yù)?？傊涣挤磻?yīng)可控。本文為回顧性小樣本研究，結(jié)果存在偏倚，需要大型臨床研究探討阿帕替尼在多瘤種中應(yīng)用的臨床數(shù)據(jù)。