姜春暉 曾彥博 汪麗 杜奕奇

1海軍軍醫(yī)大學(xué)研究生院，上海 200433；2海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433;3海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200433

研究證實(shí)，決定AP預(yù)后和結(jié)局的主要因素是SIRS所致的多器官功能不全或衰竭的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間。MSAP和SAP患者因并發(fā)SIRS導(dǎo)致急性肺損傷、急性腎損傷、凝血功能紊亂等[1-2]，病死率可高達(dá)47%[3]，但目前臨床主要以補(bǔ)液、禁食、抑酸抑酶、營養(yǎng)等對癥支持治療為主，缺乏對SIRS控制和治療的有效措施[4]。已有多項(xiàng)研究證實(shí)血液凈化(blood purification，BP)在清除MSAP或SAP患者體內(nèi)代謝產(chǎn)物和毒素等方面具有優(yōu)越性[5-6]，但國內(nèi)外指南中均未提到針對SIRS治療的具體BP技術(shù)方案。本研究探討B(tài)P不同持續(xù)時(shí)間對MSAP或SAP急性期的治療效果，分析影響行BP治療的MSAP、SAP患者預(yù)后相關(guān)因素。

資料與方法

一、一般資料和分組

回顧性分析2015年12月至2019年3月間海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院收治的511例MSAP和SAP患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)急性持續(xù)性腹痛，放射痛；血淀粉酶高于正常界值3倍以上；影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)AP表現(xiàn)，根據(jù)亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)[1]診斷為MSAP或SAP。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲；(2)妊娠期的SAP患者；(3)發(fā)病時(shí)間>2周或已形成胰腺囊腫或胰腺膿腫者；(4)行清創(chuàng)引流、經(jīng)自然腔道的內(nèi)鏡下壞死組織清創(chuàng)術(shù)、ERCP等介入治療者；(5)SIRS陰性者。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入102例。根據(jù)治療方式不同將患者分為對照組(46例)和BP組(56例)，根據(jù)預(yù)后結(jié)局兩組又分別分為對照生存組(43例)與對照死亡組(3例)，BP生存組(37例)與BP死亡組(19例)。為進(jìn)一步研究BP每次持續(xù)時(shí)間對MSAP或SAP急性期的治療效果，將BP組進(jìn)一步分為BP短時(shí)組(4 h≤T<8 h，38例)和BP長時(shí)組(8 h≤T≤12 h，18例)。

二、治療方法及觀察指標(biāo)

對照組為常規(guī)治療，包括早期“目標(biāo)導(dǎo)向”的液體復(fù)蘇，禁食和早期營養(yǎng)支持(經(jīng)鼻胃管或經(jīng)鼻空腸管腸內(nèi)營養(yǎng),必要時(shí)腸外營養(yǎng))，胃腸減壓，抑酸抑酶，解痙止痛，根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果及呼吸狀況給予呼吸支持(必要時(shí)采用呼吸機(jī)輔助通氣)。若明確有胰內(nèi)外感染指征則選擇針對性抗菌藥物、鎮(zhèn)痛、中藥輔助等對癥治療。

BP組除常規(guī)治療外，均采用Sledinger技術(shù)行中心靜脈置管建立血管通路，使用德國血液凈化機(jī)(B-BRAUN Dialog+)，透析膜采用聚砜膜，面積1.8 m2，血液流量120～200 ml/min，置換液流速25～45 ml·kg-1·h-1?？鼓椒ǎ焊鶕?jù)患者凝血功能，無彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)及無出血傾向者，予低分子肝素抗凝，首劑量20～30 mg，以2～10 mg/h維持；有出血傾向者采用無肝素、調(diào)節(jié)血流量180～200 ml/min預(yù)防濾器堵塞。超濾量依患者有無心衰、尿量等病情設(shè)定[7]。

BP治療開始指標(biāo)：(1)診斷為MSAP或SAP；(2)SIRS陽性；(3)氧合指數(shù)=動脈氧分壓/吸入氧濃度≤300，伴有肺部滲出或胸腔積液；(4)無急診手術(shù)指征；(5)無嚴(yán)重出血傾向。BP治療結(jié)束指標(biāo)：(1)腹痛、腹脹等癥狀好轉(zhuǎn)；(2)心率<100次/min；(3)呼吸<20次/min；(4)動脈二氧化碳分壓>40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。

記錄患者一般資料，生命體征(體溫、呼吸次數(shù)、脈搏、血壓)，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果(總膽紅素、白蛋白、AST、ALT、血肌酐、鈉、鉀、三酰甘油、降鈣素原、CRP、尿素氮、LDH、乳酸)，改良Marshall評分，改良的CT嚴(yán)重指數(shù)(MCTSI)評分，并發(fā)癥，住院日均費(fèi)用，SIRS持續(xù)時(shí)間和預(yù)后結(jié)局；不同BP持續(xù)時(shí)間對血尿素氮改善的情況；入院時(shí)及入院后1、2、3、4、7、14 d的APACHEⅡ評分變化。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、對照生存組與BP生存組一般情況比較

對照生存組與BP生存組患者的臨床資料見表1。兩組的年齡、性別、病因、改良Marshall評分、MCTSI評分及APACHEⅡ評分的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。兩組患者SIRS中位持續(xù)時(shí)間分別為12(7，16)d、5(3，9)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.19，95%CI0.11～0.35，P<0.0001，圖1)。BP生存組治療開始時(shí)與結(jié)束時(shí)的血肌酐、LDH、總膽紅素、AST、ALT、CRP等的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05，表2)，乳酸、尿素氮、降鈣素原的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但P值接近0.05，提示BP在降低MSAP、SAP患者體內(nèi)蓄積的代謝產(chǎn)物、緩解急性肝損傷、減少炎癥產(chǎn)物等方面具有較好的臨床價(jià)值。對照生存組與BP生存組住院日平均費(fèi)用的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(4 035±2 343)元比(4 610±1 613)元，P=0.024]，說明BP治療在一定程度上會增加治療費(fèi)用。

二、BP短時(shí)組與BP長時(shí)組的治療效果比較

以血尿素氮≤6.5 mmol/L為界值(參考值2.5～6.5 mmol/L)，根據(jù)BP總療程結(jié)束時(shí)血尿素氮降至臨界值以下為有效，結(jié)束時(shí)血尿素氮超過界值為無效，短時(shí)組有效22例，無效16例，長時(shí)組有效5例，無效13例，短時(shí)組的有效率顯著高于長時(shí)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.44，P=0.035)。

表 1 對照生存組與血液凈化生存組一般資料比較

注：BP為血液凈化；Marshall評分為多器官功能障礙的評估指標(biāo)；MCTSI評分為改良的CT嚴(yán)重指數(shù)評分；APACHEⅡ評分為急性生理與慢性健康評估指標(biāo)；SIRS為全身炎癥反應(yīng)綜合征

注：BP為血液凈化；SIRS為全身炎癥反應(yīng)綜合征

圖1對照生存組與BP生存組的SIRS緩解時(shí)間

三、BP生存組與BP死亡組臨床資料比較

BP生存組和BP死亡組患者性別及病因的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BP死亡組年齡顯著大于BP生存組，年齡<50歲患者顯著少于BP生存組；改良Marshall評分、MCTSI評分、APACHEⅡ評分、急性生理狀況評分及急性腎功能和肝功能衰竭、急性循環(huán)障礙、DIC以及中樞性腦病發(fā)生率顯著高于BP生存組；并發(fā)多器官功能衰竭、需要BP的次數(shù)顯著多于BP生存組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)。

表2 血液凈化生存組患者血液凈化開始時(shí)及結(jié)束時(shí)的生物化學(xué)指標(biāo)變化

注： LDH為乳酸脫氫酶；AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；CRP為C反應(yīng)蛋白

注：BP為血液凈化；Marshall評分為多器官功能障礙的評估指標(biāo)；MCTSI評分為改良的CT嚴(yán)重指數(shù)評分；APACHEⅡ評分為急性生理與慢性健康評估指標(biāo)；DIC為彌散性血管內(nèi)凝血

四、行BP治療的MSAP、SAP患者預(yù)后的影響因素分析

通過logistic回歸模型分析，入院時(shí)APACHEⅡ評分及器官功能衰竭數(shù)是BP等綜合治療下影響MSAP、SAP患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，而年齡、性別、病因與患者預(yù)后無明顯相關(guān)(表4)。

表4行血液凈化治療的MSAP、SAP患者預(yù)后的logistic回歸模型分析

變量 B值Wald Z值自由度OR值P值年齡 0.0310.07511.0320.784性別 4.692.241108.790.135病因 -2.594-0.628 膽源性 -4.932.0810.0070.15 高三酰甘油血癥性 -1.580.3310.210.57 酒精性 2.910.20118.320.65 暴飲暴食 -22.710100.99入院時(shí)APACHEⅡ評分0.287.7311.330.005器官功能衰竭數(shù) 1.247.5513.450.006

注：MSAP為中度重癥急性胰腺炎；SAP為重癥急性胰腺炎；APACHEⅡ評分為急性生理與慢性健康評估指標(biāo)；-為無數(shù)據(jù)

進(jìn)一步對BP生存組與BP死亡組患者入院時(shí)及入院后1、2、3、4、7、14 d的APACHEⅡ評分進(jìn)行一般線性模型的重復(fù)測量模型方差分析，結(jié)果顯示，組內(nèi)及組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(組內(nèi)F=82.03，P<0.001；組間F=15.29，P<0.001)。性別、器官功能衰竭數(shù)、入院時(shí)APACHEⅡ評分均是病情進(jìn)展的影響因素(表5)。BP生存組與BP死亡組APACHEⅡ評分的時(shí)間-估算邊際平均值曲線(圖2)顯示，BP死亡組呈明顯上升趨勢，而BP生存組呈逐漸下降趨勢。

表5血液凈化生存組與血液凈化死亡組APACHEⅡ評分的重復(fù)測量模型方差分析

變量Ⅲ類平方和自由度均方F值P值總變異969.78 4024.24--截距0.1710.170.0070.935分組370.611370.6115.290<0.001性別81.22181.223.3500.075年齡0.1510.150.0060.939器官衰竭數(shù)207.391207.398.5500.006誘因51.19451.192.1100.150入院時(shí)APACHEⅡ1988.79 11988.79 82.030<0.001 評分

注：APACHEⅡ評分為急性生理與慢性健康評估指標(biāo)；-為無數(shù)據(jù)

注：BP為血液凈化；APACHEⅡ評分為急性生理與慢性健康評估指標(biāo)圖2 血液凈化生存組與血液凈化死亡組APACHEⅡ評分的時(shí)間-估算邊際平均值曲線

討 論

目前，MSAP及SAP治療策略已由手術(shù)治療轉(zhuǎn)變?yōu)榉鞘中g(shù)的內(nèi)科綜合治療，如何控制MSAP及SAP的進(jìn)展，改善轉(zhuǎn)歸，成為臨床探索研究的熱點(diǎn)[8-9]。連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)于1977年首次應(yīng)用到臨床治療[10]，后逐漸擴(kuò)展到各種危重患者的救治，包括膿毒癥伴急性腎損傷、SAP、嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂等領(lǐng)域，因此，CRRT已不能概括此項(xiàng)技術(shù)的實(shí)際內(nèi)涵。2000年CRRT被重新命名為連續(xù)性BP(持續(xù)24 h)，為危重病癥的救治提供了全新的理念[11]。BP通過透析、對流、吸附等原理能夠在一定程度上有效地去除體內(nèi)過多的細(xì)胞因子、炎癥遞質(zhì)(TNFα、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10等)和代謝毒素[12]，改善液體在第三間隙潴留，糾正酸堿平衡，降低血脂水平及減少游離脂肪酸的產(chǎn)生[13]，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等。 本研究結(jié)果顯示，對照生存組和BP生存組在基線一致下，BP能有效緩解急性期乳酸、血尿素氮、血肌酐等代謝產(chǎn)物的蓄積，緩解臟器損傷，縮短SIRS持續(xù)時(shí)間，但因BP為特殊的治療方法，在一定程度上會增加住院治療費(fèi)用。BP生存組與BP死亡組的MSAP或SAP患者在性別及病因的差異上無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但BP死亡組年齡較BP生存組大，改良Marshall評分、MCTSI評分、APACHEⅡ評分、急性生理狀況評分均較BP生存組高，器官衰竭種類及數(shù)目較BP生存組多，中樞性腦病發(fā)生率較BP生存組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，表明BP死亡組病情較BP生存組更為嚴(yán)重。應(yīng)用logistic回歸模型分析年齡、性別、病因、入院時(shí)APACHEⅡ評分、器官功能衰竭數(shù)量對MSAP或SAP患者預(yù)后的影響，結(jié)果顯示入院時(shí)APACHEⅡ評分及器官功能衰竭數(shù)量是BP等綜合治療下影響MSAP或SAP患者預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。

目前國內(nèi)外對BP在臟器支持治療中的模式、持續(xù)時(shí)間等仍存在爭議。間斷性BP對部分患者促進(jìn)恢復(fù)及治療有一定的優(yōu)勢。隨機(jī)對照及薈萃分析的結(jié)果發(fā)現(xiàn)間斷性BP及持續(xù)性BP模式在合理正確應(yīng)用下均可取得滿意的結(jié)果，對患者生存預(yù)后的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[14]。而血尿素氮是與危重疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)的影響因素。血尿素氮不僅可預(yù)測持續(xù)器官功能衰竭、胰腺壞死及壞死感染的風(fēng)險(xiǎn)[15-16]，而且是AP死亡風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素之一(OR=4.6，P<0.001)[17]。本研究結(jié)果也顯示BP短時(shí)組較BP長時(shí)組能顯著降低血尿素氮的水平，有利于改善MSAP、SAP急性期病情發(fā)展的嚴(yán)重程度，與既往研究顯示短程BP較長程BP對祛除炎癥因子、促進(jìn)組織器官功能恢復(fù)及患者預(yù)后更好的療效相一致[18]。

1985年提出的APACHEⅡ評分現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于ICU來評估疾病嚴(yán)重性[19-23]。本研究結(jié)果顯示，BP死亡組APACHEⅡ評分呈明顯上升趨勢，而BP生存組APACHEⅡ評分呈逐漸下降趨勢，說明即使采取積極全面的治療，對于預(yù)后極差的患者，BP仍較難逆轉(zhuǎn)病情趨勢及預(yù)后結(jié)局。性別、功能衰竭器官數(shù)量、入院時(shí)APACHEⅡ評分均是影響病情變化的重要因素。

因本研究為單中心回顧性病例研究，有選擇偏倚，且樣本量受到限制，需要進(jìn)一步行多中心研究及前瞻性對照研究來驗(yàn)證本結(jié)果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突