楊斯錦 潘超 朱力 王恒樑 馬蓮菊

摘要?Toll樣受體2（TLR2）是Toll樣家族中識(shí)別配體范圍最大的一類Toll樣受體（TLR），能夠識(shí)別包括脂蛋白、脂肽等成分在內(nèi)的多種配體。通過(guò)這些配體激活后的TLR2可以在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，引發(fā)特異性免疫反應(yīng)。通過(guò)簡(jiǎn)要綜述近年來(lái)對(duì)TLR2配體激動(dòng)劑作為潛在的疫苗佐劑及免疫類藥物方面的研究，發(fā)現(xiàn)其在免疫反應(yīng)過(guò)程中的優(yōu)勢(shì)將為解決疫苗研發(fā)中的多種挑戰(zhàn)發(fā)揮至關(guān)重要的作用。

關(guān)鍵詞?TLR2;免疫反應(yīng);疫苗佐劑

中圖分類號(hào)?R392文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼?A文章編號(hào)?0517-6611（2020）07-0007-04

doi：10.3969/j.issn.0517-6611.2020.07.003

開(kāi)放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識(shí)碼（OSID）：

Research?Progress?of?Tolllike?Receptor?2?Agonists?in?Vaccine?Development

YANG?Sijin1，2，PAN?Chao2，ZHU?Li2?et?al

（1.?College?of?Life?Science，?Shenyang?Normal?University，Shenyang，Liaoning?110034;2.?Institute?of?Biological?Engineering，?Academy?of?Military?Medical?Sciences，Beijing?100071）

Abstract?Tolllike?receptor?2?（TLR2）?is?the?Tolllike?receptor?（TLR）?with?the?largest?range?of?recognition?ligands?in?the?Tolllike?family.?It?can?recognize?a?variety?of?ligands，?including?lipoproteins?and?lipopeptides.TLR2?activated?by?these?ligands?can?play?an?important?role?in?the?immune?system，?triggering?a?specific?immune?response.Through?a?brief?review?of?recent?studies?on?TLR2?ligand?agonists?as?potential?vaccine?adjuvants?and?immune?drugs，?it?is?found?that?their?advantages?in?the?immune?response?process?will?play?a?vital?role?in?solving?many?challenges?in?vaccine?development?.

Key?words?TLR2;Immune?response;Vaccine?adjuvant

基金項(xiàng)目?遼寧省教育廳基礎(chǔ)研究項(xiàng)目（LJC201912）。

作者簡(jiǎn)介?楊斯錦（1995—），女，遼寧錦州人，碩士研究生，研究方向：資源與應(yīng)用微生物學(xué)。通信作者，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，從事資源與應(yīng)用微生物學(xué)研究。

收稿日期?2019-11-18

I型跨膜蛋白Toll樣受體（Toll?like?receptor，TLR）家族的TLR2是一類位于細(xì)胞表面，常與TLR1或TLR6形成異源二聚體的模式識(shí)別受體。當(dāng)這類受體與其配體結(jié)合時(shí)，可以啟動(dòng)先天性免疫反應(yīng)，進(jìn)而激活特異性免疫系統(tǒng)。因此，可以識(shí)別TLR2的配體即為激活TLR2的激動(dòng)劑，這些激動(dòng)劑在疫苗的免疫應(yīng)答過(guò)程中起著重要作用。TLR2配體在免疫反應(yīng)中可以調(diào)節(jié)APC細(xì)胞的遷移及抗原的內(nèi)化、調(diào)控Ⅱ類MHC分子中抗原的加工和呈遞、誘導(dǎo)CD4+?T細(xì)胞的極化以及激活NK細(xì)胞活性等。由此可見(jiàn)，TLR2通過(guò)其配體激活可以啟動(dòng)和傳導(dǎo)與免疫相關(guān)的多種細(xì)胞信號(hào)通路，這可以成為藥物開(kāi)發(fā)和疾病預(yù)防的重要靶點(diǎn)[1]。

現(xiàn)研究表明，TLR2可以識(shí)別脂蛋白、脂多肽、脂磷壁酸、阿拉伯甘聚糖以及酵母多糖等多種成分[1]。TLR2通過(guò)對(duì)這些物質(zhì)激活的響應(yīng)，可以促進(jìn)炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生并且誘導(dǎo)特異性免疫。

目前比較常見(jiàn)的疫苗主要為減毒活疫苗和滅活疫苗，然而這2種疫苗都存在著可能回復(fù)到致病形式或滅活不足的安全隱患，因此，佐劑的使用既可以增強(qiáng)免疫原性又可以減少抗原的總量和達(dá)到所需免疫水平的免疫次數(shù)。TLR2激動(dòng)劑可廣泛應(yīng)用于疫苗的佐劑研究，以誘導(dǎo)長(zhǎng)效而持久的免疫應(yīng)答[2]。為充分利用TLR2激動(dòng)劑在免疫系統(tǒng)中的重要功能，現(xiàn)已將TLR2激動(dòng)劑開(kāi)發(fā)為潛在的疫苗佐劑及抗腫瘤類的藥物，例如從傳統(tǒng)來(lái)看，癌癥的常規(guī)治療方式為化學(xué)療法，即放射療法和手術(shù)相結(jié)合，雖然這種方法可以導(dǎo)致腫瘤的消退和生命的延長(zhǎng)，但是這樣的技術(shù)是侵入性的，極易引發(fā)副作用并且這種治療形式大多數(shù)都是持久性的。近年來(lái)，免疫治療作為一種新的治療方式已經(jīng)引起人們的關(guān)注，其中TLR2及其激動(dòng)劑已被用于抗原及免疫增強(qiáng)劑，旨在恢復(fù)和增強(qiáng)機(jī)體受損的免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥，這些研究為開(kāi)發(fā)用于治療疾?。ㄓ绕涫前┌Y）的新型免疫治療劑提供了巨大的潛力[3]。筆者主要通過(guò)對(duì)TLR2在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用的過(guò)程及原理等方面進(jìn)行分析，總結(jié)了其在疫苗研發(fā)中的重要作用。

1?TLR2及其配體

與膜相關(guān)的TLR是模式識(shí)別受體（pattern?recognition?receptors，PRRs）的一種，它們可以幫助先天性免疫系統(tǒng)感知微生物。由于病原體相關(guān)分子模式（PAMP）刺激PRRs在后續(xù)特異性免疫應(yīng)答的形成過(guò)程中起決定性的作用，包括抗原提呈細(xì)胞的成熟、初始T細(xì)胞的激活和炎性細(xì)胞因子的誘導(dǎo)，所以在PRRs配體中抗原的結(jié)合已成為一個(gè)重要的免疫學(xué)研究方向，而TLRs即為研究最廣泛的模式識(shí)別受體之一[4-5]。

在系統(tǒng)發(fā)育中，TLR2屬于TLR家族，它位于細(xì)胞表面，與其配體結(jié)合后，可以和同一家族的TLR發(fā)生二聚，在抗原提呈細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、單核細(xì)胞）中表達(dá)。TLR2通常被描述為識(shí)別配體范圍最大的TLR，這些配體包括細(xì)菌細(xì)胞壁中的成分，如脂蛋白、肽聚糖（PGN）、脂磷壁酸（LTA）、某些細(xì)菌物種（如牙齦卟啉單胞菌）的脂多糖（LPS）、奈瑟菌的孔蛋白、分枝桿菌的脂蛋白-甘露聚糖和酵母聚糖以及酵母細(xì)胞壁中的磷酸脂甘露聚糖等[6]。將TLR2激動(dòng)劑共價(jià)結(jié)合到抗原上，能夠使與TLR2靶向的脂質(zhì)分子結(jié)合的抗原直接或交叉呈遞表達(dá)過(guò)程增強(qiáng)、調(diào)節(jié)Th反應(yīng)的平衡，以及刺激TLR2的黏膜印跡特性，這些都有可能有利于幫助解決實(shí)際的疫苗問(wèn)題。

2?依賴于細(xì)菌蛋白TLR激動(dòng)劑的TLR2受體激活

通常認(rèn)為TLR激動(dòng)劑大多數(shù)都為非蛋白微生物成分，如脂多糖、寡核苷酸、脂肽。但是，越來(lái)越多的研究表明，許多細(xì)菌蛋白同樣可以激活TLR信號(hào)和免疫反應(yīng)。這些TLR激動(dòng)劑的蛋白呈現(xiàn)了一些非蛋白TLR激動(dòng)劑所沒(méi)有的獨(dú)特特性，包括蛋白佐劑可與蛋白抗原在基因上融合，保證佐劑和抗原在同一細(xì)胞內(nèi)的同時(shí)一同被運(yùn)輸，從而更有效地激活先天和特異性免疫。

TLR2可以與TLR1或TLR6結(jié)合形成異二聚體，分別識(shí)別三酰化脂蛋白和二?；鞍譡6]。眾所周知，大部分的脂蛋白都位于外膜上，即使脂蛋白的濃度在非常低時(shí)也可以被TLR2所識(shí)別，迅速地啟動(dòng)相應(yīng)的級(jí)聯(lián)信號(hào)，從而促進(jìn)胞內(nèi)配體識(shí)別信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活下游信號(hào)通路，最終誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子、抗炎性細(xì)胞因子和趨化因子的大量產(chǎn)生，并促進(jìn)宿主免疫細(xì)胞的成熟與分化。

除脂蛋白外，TLR2還對(duì)包括脂多肽、脂壁酸、阿拉伯甘聚糖及酵母多糖在內(nèi)的多種微生物模式產(chǎn)生響應(yīng)，表明TLR2具有混雜的特性[6]。志賀氏菌和沙眼衣原體的外膜蛋白（OMPs）可以誘導(dǎo)TLR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些OMPs引起促炎細(xì)胞因子IL-12p70、TNF-α、IL-6在APC上誘導(dǎo)成熟標(biāo)記，在體腔和黏膜腔內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生抗原特異性IgG和IgA，并協(xié)調(diào)細(xì)胞（Th1極化）介導(dǎo)的免疫應(yīng)答[7-9]。細(xì)菌空隙形成蛋白是另一種與TLR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的外膜蛋白，研究表明多種細(xì)菌的孔蛋白都被鑒定為TLR2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的激活物，例如，痢疾志賀氏菌的Ⅰ型孔蛋白可以上調(diào)TLR2的表達(dá)，并通過(guò)對(duì)TLR2的刺激誘導(dǎo)T細(xì)胞的增殖和存活[10];在霍亂弧菌中阻斷作為PAMP的外膜孔蛋白OmpU對(duì)TLR2的激活，會(huì)影響M1相關(guān)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生[11];乳酸奈瑟氏菌的PorB是TLR2的配體，二者的相互作用對(duì)于驅(qū)動(dòng)TLR2/TLR1依賴性細(xì)胞應(yīng)答至關(guān)重要，并且被研究者認(rèn)為是通過(guò)孔的表面暴露環(huán)區(qū)域發(fā)生的[12]，此外，門氏奈瑟氏菌的外膜蛋白也是天然存在的TLR2配體，并可以起到佐劑的作用[13];梭狀芽孢桿菌的FomA能夠誘導(dǎo)野生型原代B細(xì)胞中表達(dá)TLR2[14]等。這些蛋白都可以誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子，激活A(yù)PC進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)。除外膜蛋白外，其他多種不同類型的蛋白也表現(xiàn)出TLR2激動(dòng)劑的功能。例如，流產(chǎn)布氏桿菌的重組布魯氏菌細(xì)胞表面蛋白（rBCSP31）可與TLR2和TLR4相互作用，誘導(dǎo)IL12-p40、TNF-α和IL-6。當(dāng)用rBCSP31激活后，與野生型巨噬細(xì)胞相比，TLR2和TLR4缺陷型巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子水平較低。進(jìn)一步的研究表明，rBCSP31可以TLR2和TLR4依賴性方式誘導(dǎo)Th1型免疫反應(yīng)，防止流產(chǎn)雙歧桿菌感染[6]。分支桿菌蛋白MymA同樣也是TLR2的激動(dòng)劑，它可以誘導(dǎo)人單核細(xì)胞衍生出的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗原提呈細(xì)胞的功能，包括上調(diào)CD40、CD80、CD86和HLA-DR的表達(dá)，以及IL-12和TNF-α的分泌。除此之外，MymA還通過(guò)增加INF-γ的分泌使宿主對(duì)Th1的免疫反應(yīng)極化[15]。

3?通過(guò)靶向TLR2的制劑進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)

在開(kāi)發(fā)亞單位疫苗的過(guò)程中，怎樣更好更合理地使用TLR激動(dòng)劑依賴于對(duì)免疫刺激在特異性免疫機(jī)制中是如何被啟動(dòng)的研究。通過(guò)PRR進(jìn)行的先天激活在適應(yīng)性免疫的形成過(guò)程中起著核心作用。

研究表明，TLR配體可短暫降低DC細(xì)胞在炎癥部位的運(yùn)動(dòng)性，使DC細(xì)胞與抗原在炎癥部位的接觸時(shí)間延長(zhǎng)[16-17]。此外，病原體的內(nèi)化也受炎癥部位的TLR激活的調(diào)節(jié)，通過(guò)響應(yīng)TLR配體的反應(yīng)，抗原的內(nèi)在化最初出現(xiàn)短暫的增加，然后是成熟DC的內(nèi)吞能力特征性降低，這與專門用于抗原加工和提呈的表型是一致的[18-20]。當(dāng)刺激包括TLR2在內(nèi)的不同TLR時(shí)，都可以觀察到DC細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的短暫減少和抗原內(nèi)化的增強(qiáng)[21]。

盡管仍然存在爭(zhēng)議，但越來(lái)越多的證據(jù)支持TLR激活在吞噬體成熟過(guò)程中起決定性作用，從而影響APCs對(duì)抗原攝取和加工處理的調(diào)控。Blander等[22-24]研究發(fā)現(xiàn)吞噬體成熟存在2種模式，一是組成型的，二是由TLR信號(hào)誘導(dǎo)和調(diào)控的。根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，只有在存在TLR配體的吞噬體中存在吞噬體融合速度高于凋亡細(xì)胞吞噬作用速度的現(xiàn)象。除此之外，當(dāng)抗原與TLR配體共價(jià)連接或與同一物理顆粒結(jié)合時(shí)，TLR激活對(duì)吞噬體成熟和MHCⅡ類負(fù)載的自主調(diào)控可以增強(qiáng)特異性免疫調(diào)控反應(yīng)，這充分證明TLR激活可以自主調(diào)控MHCⅡ類的負(fù)載并穩(wěn)定細(xì)胞表面的Ⅱ類MHC[23，25]。TLR2作為TLR家族的一員也不例外，在存在TLR2激動(dòng)劑即當(dāng)抗原與脂蛋白或脂肽共價(jià)連接時(shí)，體內(nèi)可以明顯觀察到抗體和細(xì)胞應(yīng)答的增加。

有關(guān)TLR2激活和在疫苗接種中使用TLR2靶向制劑最有爭(zhēng)議的一點(diǎn)就是在CD4+?T細(xì)胞極化過(guò)程中不同TLR配體的TLR激活結(jié)果不同。在Dillon等[26]提出的模型中受體的激活誘導(dǎo)了高水平的ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此穩(wěn)定轉(zhuǎn)錄因子c-Fos，抑制IL-12的產(chǎn)生并促進(jìn)IL-10的分泌，從而有利于Th2反應(yīng)的響應(yīng)。此外，根據(jù)Imanishi等[27]的研究，TLR2配體對(duì)小鼠Th1細(xì)胞的刺激直接誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生以及在沒(méi)有TCR刺激的情況下細(xì)胞的存活和增殖;在其他的TLR配體中沒(méi)有觀察到相同現(xiàn)象，因此，研究者們認(rèn)為被激活后的TLR2或使用由TLR2激動(dòng)劑組成的佐劑通過(guò)APC激活有效誘導(dǎo)Th1反應(yīng)。研究證明，TLR2既起誘導(dǎo)作用，又起調(diào)節(jié)作用。通過(guò)激活TLR2，使它單獨(dú)發(fā)揮作用或與其他刺激物聯(lián)合使用，對(duì)體內(nèi)的免疫反應(yīng)機(jī)制具有重要影響。

現(xiàn)已證明NK細(xì)胞的活化依賴于TLR2是否被激活，活化的NK細(xì)胞在針對(duì)不同病毒和細(xì)菌的免疫應(yīng)答中起作用，這表明TLR2激動(dòng)劑可以作為治療或預(yù)防性免疫調(diào)節(jié)中NK細(xì)胞活性誘導(dǎo)劑的可能性[28-32]。盡管對(duì)TLR2激動(dòng)劑誘導(dǎo)NK細(xì)胞活化過(guò)程中所需要的輔助性細(xì)胞（DCs）和輔助性細(xì)胞因子仍有待商榷，但已證明了不同TLR2激動(dòng)劑對(duì)NK細(xì)胞都具有激活作用，TLR2介導(dǎo)的NK活性激活已形成適應(yīng)性應(yīng)答，以及在召回應(yīng)答中激活NK細(xì)胞活性，這將會(huì)成為未來(lái)預(yù)防性疫苗開(kāi)發(fā)的有趣研究。

此外，TLR2在抗體應(yīng)答發(fā)展中的特殊作用現(xiàn)在正在顯現(xiàn)，已經(jīng)證明TLR2對(duì)抗體分泌細(xì)胞的產(chǎn)生和壽命都有影響，因此，靶向TLR2的藥物制劑被廣泛描述為抗體應(yīng)答的良好誘導(dǎo)劑。

4?針對(duì)TLR2的免疫原性制劑

TLR2是先天性免疫和適應(yīng)性免疫之間的橋梁。近年來(lái)，TLR2激動(dòng)劑已經(jīng)被開(kāi)發(fā)成為潛在的疫苗佐劑及抗腫瘤藥物。

在20世紀(jì)90年代報(bào)道了第一個(gè)用于與大腸桿菌中的細(xì)菌脂蛋白融合表達(dá)蛋白質(zhì)的質(zhì)粒載體，旨于開(kāi)發(fā)疫苗。其中一些研究的唯一目的是在宿主細(xì)菌的表面展示抗原[33-34]，但也有一些研究是為了利用脂質(zhì)部分的輔助特性來(lái)誘導(dǎo)免疫系統(tǒng)對(duì)異嗜性抗原的反應(yīng)[35-36]。這些載體由來(lái)自細(xì)菌脂蛋白基因的部分或完整序列組成，其后為異源抗原的編碼序列。在這些嵌合結(jié)構(gòu)中用作伴侶或用作脂化信號(hào)源的脂蛋白中，包括銅綠假單胞菌的OprI脂蛋白，OprI基因在其末端通過(guò)克隆獲得多接頭修飾，通過(guò)修飾的結(jié)合脂蛋白在經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)后存在于外膜中，在不使用佐劑的情況下用于產(chǎn)生抗體[35];結(jié)核分枝桿菌的大小為26?kDa的脂蛋白（Rv1411），?；腞v1411是一種有效的TLR2受體激動(dòng)劑，它與一種免疫原性蛋白融合，構(gòu)建出的融合蛋白可以應(yīng)用于提供有效且廉價(jià)的新型抗結(jié)核疫苗[37];腦膜炎奈瑟氏球菌的Ag473脂蛋白，Chen等[38]確定將至少包含Ag473?N端40個(gè)殘基的序列與來(lái)自登革熱病毒的非脂免疫原融合，以實(shí)現(xiàn)高表達(dá)水平的重組脂質(zhì)免疫原，在而后的動(dòng)物試驗(yàn)研究中也證明這種脂質(zhì)免疫原能夠引發(fā)更強(qiáng)的抗體中和反應(yīng);OMP19脂蛋白，外膜脂蛋白OMP19與來(lái)自牛分支桿菌的MPB83抗原融合形成的嵌合蛋白可以成功表達(dá)并準(zhǔn)確地定位在預(yù)期的亞細(xì)胞部分中[39];大腸桿菌的Braun脂蛋白[40-41];來(lái)自由大腸桿菌產(chǎn)生的大腸桿菌素質(zhì)粒中的大腸桿菌E2裂解脂蛋白[36];鰻弧菌的Wza脂蛋白[42]等。在這些脂蛋白中，除了來(lái)自結(jié)核分枝桿菌的Rv1411脂蛋白外，所有提及的脂蛋白均來(lái)自革蘭氏陰性細(xì)菌，并發(fā)現(xiàn)它們都錨定在外膜上。這些分子首先在細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)為具有N末端信號(hào)肽的脂蛋白，然后通過(guò)Sec轉(zhuǎn)座子穿過(guò)內(nèi)膜轉(zhuǎn)移到周質(zhì)側(cè)進(jìn)行處理，最初的脂化步驟是通過(guò)硫醚鍵使二?；视突鶊F(tuán)與位于成熟序列N端的半胱氨酸殘基結(jié)合，接著裂解信號(hào)肽，然后第3個(gè)?；溚ㄟ^(guò)酰胺鍵連接到同一半胱氨酸殘基的氨基上，成熟的脂蛋白通過(guò)Lol系統(tǒng)最終運(yùn)輸并固定在外膜上。此外，還有一些使用脂蛋白作為同源抗原的疫苗制劑實(shí)例，這些疫苗制劑是從其天然宿主中提取或在其他表達(dá)宿主中產(chǎn)生的。

佐劑是能夠提高疫苗的有效性但不直接參與免疫保護(hù)反應(yīng)的物質(zhì)，它除了可以增強(qiáng)免疫原性外，還可減少抗原的總量和達(dá)到足夠免疫保護(hù)水平所需的免疫次數(shù)，因此，充分利用TLR激動(dòng)劑可以誘導(dǎo)強(qiáng)效而持久的免疫應(yīng)答的特點(diǎn)，TLR激動(dòng)劑可以作為潛在的疫苗佐劑。與脂類分子連接的肽的化學(xué)合成是另一種廣泛用于制備佐劑制劑的策略?？乖砦煌ㄟ^(guò)Pam3C和Pam2C模擬二?；腿；募?xì)菌脂質(zhì)分子，但是這種結(jié)構(gòu)也有許多不同的變體，包括單鏈棕櫚酰肽、更復(fù)雜的脂質(zhì)核心肽（LCP）和多抗原親脂性輔助載體（MALAC）系統(tǒng)[43]，如HIV疫苗中的脂肽佐劑等。

開(kāi)發(fā)TLR2激動(dòng)劑在尋找潛在的癌癥免疫刺激劑方面具有巨大的潛力。與傳統(tǒng)治療方法相比，腫瘤免疫治療因其潛在的特異性和無(wú)不良反應(yīng)而受到越來(lái)越多的關(guān)注。TLR2激動(dòng)劑通過(guò)S-[2，3-雙（棕櫚酰氧基）丙基]-半胱氨酸（Pam2Cys）基序而產(chǎn)生的脂肽，具有強(qiáng)大的免疫刺激作用，這些激動(dòng)劑通過(guò)一種提供“危險(xiǎn)信號(hào)”的方法以激活針對(duì)腫瘤抗原的免疫系統(tǒng)[3]。最近，Du等[44]基于hTLR2-hTLR1-Pam3CSK4復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)了一系列新的Pam3CSK4衍生物，合成并評(píng)估了其免疫刺激活性，在其研究中表明，人類和鼠類TLR2激動(dòng)劑的活性與Pam3CSK4相當(dāng)，包括IL-6表達(dá)水平升高、通過(guò)激活NF-kB信號(hào)通路，上調(diào)TNF-α和IL-6?mRNA的表達(dá)，促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟。另外一個(gè)需要考慮的要點(diǎn)是其中一些合成激動(dòng)劑具有與典型細(xì)菌TLR2激動(dòng)劑非常不同的肽和脂質(zhì)結(jié)構(gòu)，因此，TLR2的激活對(duì)其免疫調(diào)節(jié)特性的依賴仍有待研究。

5?小結(jié)

對(duì)TLR2的研究不僅提示了一些已有佐劑的效應(yīng)機(jī)制，也將其本身的激動(dòng)劑充分利用到了疫苗的研究與開(kāi)發(fā)中，TLR2激動(dòng)劑作為一類新的免疫制劑，通過(guò)在免疫反應(yīng)中增強(qiáng)抗原呈遞、激活免疫細(xì)胞等作用，有助于解決當(dāng)前疫苗研究中的許多挑戰(zhàn)。利用TLR2激動(dòng)劑研發(fā)的疫苗佐劑和藥物既可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生又可以更加精確的激活所需的免疫應(yīng)答。相信隨著對(duì)TLR2受體及其激動(dòng)劑的更加深入研究，它在疫苗研發(fā)過(guò)程中將發(fā)揮出更加重要的作用。

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