彭琪彥

【摘要】 目的：探討吉非替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌對(duì)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）及T淋巴細(xì)胞亞群的影響。方法：選取2016年1月-2017年10月在筆者所在醫(yī)院接受治療的130例非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分為觀察組和對(duì)照組，各65例，觀察組接受吉非替尼聯(lián)合化療治療，對(duì)照組僅接受化療治療。比較兩組治療前后VEGF和T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)，觀察組T淋巴細(xì)胞亞群與VEGF進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果： 治療前兩組VEGF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組VEGF均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療前兩組T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組CD4+與VEGF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.433，P<0.05），CD3+、CD8+、CD4+/CD8+與VEGF無顯著相關(guān)性（r=0.006、0.004、0.013，P>0.05）。結(jié)論：吉非替尼聯(lián)合化療治療非小細(xì)胞肺癌，可以降低VEGF，改善患者細(xì)胞免疫功能。

【關(guān)鍵詞】 吉非替尼 非小細(xì)胞肺癌 血管內(nèi)皮生長因子 T淋巴細(xì)胞亞群

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.08.009??文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B??文章編號(hào) 1674-6805（2020）08-00-03

Effect of Gefitinib on VEGF and T Lymphocyte Subsets of Patients with Non-small Cell Lung Cancer/PENG Qiyan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（8）： -25

[Abstract] Objective： To investigate the influence of VEGF and T lymphocyte in non-small cell lung cancer with Gefitinib therapy. Method： From January 2016 to October 2017， 130 cases of non-small cell lung cancer patients were selected and divided into the observation group and the control group with simple randomization method. The observation group received Gefitinib with chemotherapy， and the control group only received chemotherapy， then the VEGF and T lymphocyte subsets were compared between the two groups before and after therapy. The correlation between T lymphocyte subsets and VEGF was analyzed. Result： There was no significant difference in VEGF between the two groups before treatment （P>0.05）， the VEGF of the two groups after treatment was lower than that before treatment， and the observation group was lower than that of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in T lymphocyte subsets between the two groups before treatment （P>0.05）. The CD3+， CD4+ and CD4+/CD8+ in the observation group after treatment were higher than those in the control group， and CD8+ was lower than the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The VEGF in the observation group was significantly negatively correlated with CD4+ （r=-0.433， P<0.05）， while there was no significant correlation between CD3+， CD8+， CD4+/CD8+ and VEGF （r=0.006， 0.004， 0.013， P>0.05）. Conclusion： Gefitinib combined with chemotherapy in the treatment of non-small cell lung cancer can reduce the VEGF and improve the cellular immune function of patients.

[Key words] Gefitinib Non-small cell lung cancer Vascular endothelial growth factor T lymphocyte subsets

First-authors address： Yingcheng Peoples Hospital， Yingcheng 432400， China

非小細(xì)胞肺癌是較常見的肺癌類型，大約占肺癌總發(fā)生率的85%，其治療通常為化療。然而化療在殺滅腫瘤細(xì)胞，延長患者生存時(shí)間時(shí)，也會(huì)對(duì)機(jī)體造成損傷。近年來，對(duì)于惡性腫瘤的靶向治療逐漸投入使用。吉非替尼所針對(duì)的靶向基因是表皮生長因子受體（EGFR）基因，它可以抑制腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移。肺癌的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫功能有關(guān)，尤其與T細(xì)胞亞群分布紊亂密切相關(guān)[1]。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前已知參與腫瘤血管新生過程中功能最強(qiáng)、特定性最高的一類細(xì)胞因子，能促進(jìn)腫瘤病灶局部血管新生[2]。本研究通過比較非小細(xì)胞癌患者單純化療與吉非替尼聯(lián)合治療患者血清VEGF及T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)的變化，探討吉非替尼治療非小細(xì)胞肺癌對(duì)VEGF及T淋巴細(xì)胞亞群的影響，具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月-2017年10月在筆者所在醫(yī)院腫瘤內(nèi)科住院治療的130例非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：病理活檢確診為非小細(xì)胞肺癌;有完整的臨床病例資料;試驗(yàn)前未行放化療治療及使用大劑量免疫制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)吉非替尼藥物過敏;治療前有其他臟器合并感染或自身免疫疾病;接受本研究方案以外的抗腫瘤治療。將所有研究對(duì)象采用簡(jiǎn)單隨機(jī)化法分為觀察組和對(duì)照組。觀察組65例，男43例，女22例，平均年齡（60.33±6.72）歲;鱗癌25例，腺癌40例。對(duì)照組65例，男40例，女25例，平均年齡（55.42±7.23）歲;鱗癌23例，腺癌42例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

對(duì)照組單純進(jìn)行化療治療，化療方案參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南標(biāo)準(zhǔn)（2015年）[3]，觀察組在化療之日起，均在進(jìn)食前1 h或進(jìn)食后2 h口服吉非替尼（英國阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20150909，規(guī)格：250 mg/片），藥物用量：1片/d，以連續(xù)服藥30 d為1個(gè)周期，所有受試者至少服藥4個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

VEGF：治療前及治療后8周，采集患者空腹靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè); T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)：空腹采集EDTA新鮮抗凝血2 ml，儀器SEMIBIO CytoCounter自動(dòng)計(jì)數(shù)儀，試劑來源于上海匯中細(xì)胞生物科技有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 20.0系統(tǒng)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料均采用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后VEGF比較

治療前兩組VEGF比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后兩組VEGF均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)比較

治療前兩組T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于對(duì)照組，CD8+低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3 觀察組T淋巴細(xì)胞亞群與VEGF相關(guān)性分析

觀察組CD4+與VEGF呈顯著負(fù)相關(guān)（r=-0.433，P<0.05），CD3+、CD8+、CD4+/CD8+與VEGF相關(guān)系數(shù)無顯著相關(guān)性（r=0.006、0.004、0.013，P>0.05）。

3 討論

肺癌是臨床最常見的惡性腫瘤，其死亡率約占所有癌癥20%以上，非小細(xì)胞肺癌是最常見的肺癌類型[4]，其治療方案是常規(guī)化療，然而，化療既能殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，同時(shí)也會(huì)損傷患者機(jī)體正常生理功能，降低患者免疫功能，降低患者耐受性，產(chǎn)生一系列不良反應(yīng)[5]。

近年來，基于腫瘤基因的分子靶向治療逐漸投入使用，吉非替尼是一種表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），它通過與三磷酸腺苷競(jìng)爭(zhēng)EGFR上的某些特定結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制酪氨酸激酶活性，進(jìn)而阻斷細(xì)胞傳導(dǎo)。因此，吉非替尼可直接抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移，阻止腫瘤組織周圍產(chǎn)生新生血管。另外，還能抑制EGFR下游效應(yīng)分子，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，減少VEGF表達(dá)[6]。

VEGF是一類細(xì)胞生長因子，在腫瘤血管新生過程中起著重要作用，其功能較高，特異性強(qiáng)，能有效促進(jìn)腫瘤病灶局部血管新生[7]。因此，VEGF可以反映腫瘤細(xì)胞活性，VEGF降低，表明腫瘤血管新生得到有效遏制[8]。本研究結(jié)果顯示觀察組VEGF低于對(duì)照組，表明相對(duì)于單純常規(guī)化療而言，吉非替尼聯(lián)合化療方案有助于降低患者VEGF，抑制腫瘤血管新生。

肺癌的發(fā)生除影響患者體內(nèi)某些細(xì)胞生長因子，更重要的是會(huì)降低患者免疫功能，尤其對(duì)于細(xì)胞免疫平衡的影響[9]。T淋巴細(xì)胞亞群是細(xì)胞免疫的主要組成部分，其中，CD3+代表機(jī)體總的細(xì)胞免疫狀態(tài);CD4+是輔助性T細(xì)胞，其主要功能抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移;CD8+可分化為細(xì)胞毒性T細(xì)胞，是殺傷腫瘤細(xì)胞的主力軍[10]。本研究顯示，治療前兩組T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)無明顯差異（P>0.05）;治療8周后，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均明顯高于對(duì)照組（P<0.05），CD8+低于對(duì)照組（P<0.05），CD8+計(jì)數(shù)下降，表示效應(yīng)T細(xì)胞活性降低，可能是由于腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸，導(dǎo)致細(xì)胞表面特異性受體結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，其結(jié)合位點(diǎn)無法被識(shí)別，CD8+T細(xì)胞增殖被抑制[11]，此與郭剛等[12-13]研究結(jié)果相近。

本研究還發(fā)現(xiàn)，觀察組CD4+與VEGF呈顯著負(fù)相關(guān)，而CD3+、CD8+、CD4+/CD8+與VEGF無顯著相關(guān)性。表明吉非替尼可以遏制腫瘤血管新生，降低血液VEGF，另一方面，可以積極調(diào)動(dòng)機(jī)體細(xì)胞免疫功能，共同發(fā)揮抗腫瘤作用。

綜上所述，吉非替尼有助于降低患者VEGF，提高細(xì)胞免疫功能。另外，患者VEGF及T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的病情演變、預(yù)后有著一定的指導(dǎo)意義。

參考文獻(xiàn)

[1]吳姍姍，嚴(yán)峰，鄧玉玲.小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌晚期患者CD3+、CD4+及CD3+、CD8+T淋巴細(xì)胞亞群的差異[J].中國免疫學(xué)雜志，2015，31（1）：114-116.

[2] Cadgeel S M，Wozniak A.Preclinical rationale for P13K/Akt/Mtor Pathway inhibitors as therapy for epidermal growth factor receptor inhibitor-resistant non-small-cell cancer[J].Clin Lung Cancer，2013，14（4）：322-332.

[3] Choi H C，Kim J H，Kim H S，et al.Comparison of the RECIST 1.0 and RECIST 1.1 in non-small cell lung cancer treated with cyto-toxic chemotherapy [J].J Cancer，2015，6（7）：652-657.

[4]涂長玲，朱穎，董堅(jiān)，等.晚期非小細(xì)胞肺癌循環(huán)腫瘤細(xì)胞EGFR表達(dá)與細(xì)胞免疫的相關(guān)性研究[J].西部醫(yī)學(xué)，2016，28（9）：1221-1225.

[5]徐象威，陳銀巧，李如雅，等.表皮生長因子酪氨酸激酶抑制藥對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群的影響及療效觀察[J].中國藥師雜志，2017，20（5）：860-862.

[6] de Mello R A，Madureira P，Carcalho L S，et al.EGFR and KRAS mutations， and ALK fusions： current developments and personalixed therapies for patients with advanced non-small-cell lung cancer[J].Pharmacogenomics，2013，14（14）：1765-1777.

[7]朱佩禎，徐象威，陳銀巧.非小細(xì)胞肺癌化療前后T淋巴細(xì)胞亞群變化與化療療效相關(guān)性分析[J].中國基層醫(yī)藥，2017，24（15）：2254-2258.

[8] 王文彬.吉非替尼聯(lián)合培美曲塞治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的效果觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，? 2019，17（21）：32-34.

[9]瞿偉豐.厄洛替尼治療非小細(xì)胞肺癌的臨床療效及對(duì)免疫球蛋白水平和T 淋巴細(xì)胞亞群的影響[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23（5）：73-75.

[10]李媛.晚期非小細(xì)胞肺癌患者放療前后腫瘤標(biāo)志物變化與近期療效的臨床分析[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2017，21（8）：1335-1337.

[11] Salloum R G，Smith T J，Jensen G A，et al.Survival among non-small cell lung cancer patients with poor performance status after first line chemotherapy [J].Lung Cancer，2012，77（3）：545-549.

[12]郭剛，李恒，郭琦.吉非替尼對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能的影響[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2016，32（6）：505-507.

[13]林稱意.埃羅替尼靶向治療對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能及臨床療效的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，21（4）：547-549.

（收稿日期：2019-11-25） （本文編輯：馬竹君）

①應(yīng)城市人民醫(yī)院 湖北 應(yīng)城 432400