孟凡軍 林尤恩 莊梅生 陳育標(biāo) 王繼宇 林佳 陳斌 賴沛寶 李燦新

【摘要】 目的：比較早期乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療與常規(guī)分割放療的安全性和近期療效。方法：選擇2017年1月-2019年1月筆者所在醫(yī)院放療科收治的100例早期乳腺癌行保乳手術(shù)的患者，隨機(jī)分為常規(guī)分割組（對(duì)照組）及大分割組（觀察組），每組50例。比較兩組不良反應(yīng)、美容效果及生存狀況。結(jié)果：觀察組與對(duì)照組急性皮膚反應(yīng)、骨髓抑制反應(yīng)、放射性肺炎及美容效果比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組總生存率均為100%，復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率均為0。結(jié)論：早期乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療的安全性、美容效果、近期療效與常規(guī)分割放療無差別。

【關(guān)鍵詞】 早期乳腺癌 保乳術(shù)后 大分割放療 安全性 近期療效

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.08.015??文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 B??文章編號(hào) 1674-6805（2020）08-00-03

Safety and Short-term Efficacy of Large Fraction Radiotherapy and Conventional Radiotherapy after Breast-conserving Surgery for Early Breast Cancer/MENG Fanjun， LIN Youen， ZHUANG Meisheng， CHEN Yubiao， WANG Jiyu， LIN Jia， CHEN Bin， LAI Peibao， LI Canxin. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（8）： -38

[Abstract] Objective： To compare the safety and short-term effect of large fraction radiotherapy and conventional segment radiotherapy after breast cancer conserving. Method： From January 2017 to January 2019， 100 patients with early breast cancer who underwent breast conserving surgery were selected， and they were randomly divided into routine segmentation group （the control group） and large fraction group （the observation group）， 50 patients in each group. The adverse reactions， cosmetic effects and survival status of the two groups were compared. Result： There was no significant difference in acute skin reaction， bone marrow suppression reaction， radiation pneumonia and cosmetic effect between the two groups （P>0.05）. The total survival rate of the two groups was 100%， the recurrence rate， distant metastasis rate and contralateral breast cancer rate were all 0. Conclusion： The safety， cosmetic effect and short-term efficacy of large fraction radiotherapy after breast conserving surgery for early breast cancer are similar to those of conventional fractional radiotherapy.

[Key words] Early breast cancer Breast conserving surgery Large fraction radiotherapy Safety Short-term effects

First-authors address： Jieyang Peoples Hospital， Jieyang 522000， China

乳腺癌在我國是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，2015年新診斷的女性惡性腫瘤患者中，乳腺癌患者達(dá)15%[1]。隨著我國乳腺癌篩查比例的提高，早期乳腺癌的檢出率也有所提高。根據(jù)2015年中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)制定的乳腺癌診治指南，早期乳腺癌保乳手術(shù)結(jié)合術(shù)后輔助放療是早期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，取得了和改良根治術(shù)相同的療效[2]。由于保乳術(shù)后常規(guī)分割放療的療程較長，相應(yīng)費(fèi)用較高，造成患者放射治療的依從性較差;大分割放療可以縮短療程，避免上述問題。但在國內(nèi)乳腺癌保乳手術(shù)后大分割放療方案目前尚未統(tǒng)一，為此，本研究擬對(duì)早期乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療與常規(guī)放療近期療效和安全性進(jìn)行前瞻性對(duì)比研究，提出一種合理的大分割方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2019年1月筆者所在醫(yī)院放療科收治的100例保乳術(shù)后行放療治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：中國女性，年齡18～70歲，經(jīng)病理確診為乳腺癌，無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生;術(shù)前未接受輔助治療（化/放療）;已完成規(guī)范保乳手術(shù)，要求手術(shù)切緣不小于1.0 cm、原發(fā)癌直徑不超過 5 cm且腋窩淋巴轉(zhuǎn)移陰性;有術(shù)后輔助化療適應(yīng)證患者還要求完成6～8個(gè)療程規(guī)范化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有結(jié)締組織病;保乳術(shù)后經(jīng)乳腺鉬鈀X攝片仍有散在局灶性微小鈣化;多中心的導(dǎo)管內(nèi)癌或小葉癌;臨床資料不完整。退出條件：治療中出現(xiàn)遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移，或因特殊原因終止放療。隨機(jī)分為大分割放療組（觀察組）和常規(guī)放療組（對(duì)照組），各50例。對(duì)照組年齡20～70歲，平均（46.28±9.97）歲;左側(cè)乳腺癌23例，右側(cè)乳腺癌27例;病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌30例，浸潤性小葉癌10例，導(dǎo)管內(nèi)癌6例，黏液癌4例;術(shù)后化療46例;腫瘤大?。?2 cm患者 22例，2～5 cm 患者28例;卡氏評(píng)分（85.38±6.67）分。觀察組年齡21～69歲，平均（45.34±9.81）歲;左側(cè)乳腺癌24例，右側(cè)乳腺癌26例;病理類型：浸潤性導(dǎo)管癌28例，浸潤性小葉癌9例，導(dǎo)管內(nèi)癌8例，黏液癌5例;術(shù)后化療44例;腫瘤大小：<2 cm 患者20例，2～5 cm 患者30例;卡氏評(píng)分（84.26±6.35）分。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 CT模擬定位 患者仰臥于乳腺托架，根據(jù)定位激光線在體表的定位標(biāo)志做上標(biāo)記，并用鉛絲在患者體表標(biāo)記乳腺及瘢痕范圍，平靜呼吸狀態(tài)下在西門子大孔徑定位CT 下掃描，之后將圖像傳輸?shù)接?jì)劃室的 Eclips 13.5三維治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）。

1.2.2 靶區(qū)及危及器官勾畫 要求由科室高年資主治醫(yī)師勾畫靶區(qū)，副主任、主任醫(yī)師審核靶區(qū)后交由物理師進(jìn)行計(jì)算。臨床靶區(qū)（clinical target volume， CTV）：患側(cè)乳腺、胸大肌筋膜。不包括皮膚，胸大小肌、肋骨和肋間肌。計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume， PTV）：為 CTV 外放，頭腳方向 1～1.5 cm，胸骨、腋窩、肺方向外放 0.5～1.0 cm，皮膚方向不外放（限皮下0.5 cm），PTV 邊界離 CT上的腺體和瘤床至少2 cm。正常器官：雙肺、健側(cè)乳腺、心臟、甲狀腺。

1.2.3 處方劑量和劑量學(xué)要求 觀察組：全乳腺，PTV 42.56 Gy/

16 F，2.66 Gy/F;瘤床同期加量，4 Gy/16 F，25 cGy/F，療程22 d。對(duì)照組：全乳腺，PTV 50 Gy/25 F，2.0 Gy/F;瘤床加量，10 Gy/5 F，2.0 Gy/F，療程42 d。

1.2.4 治療實(shí)施 放射治療前，前3次治療予EPID圖像與計(jì)劃圖像匹配比較，在線校正誤差，以后每周EPID影像驗(yàn)證1次。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組急性放射性皮膚損傷，分為0～4級(jí)，0級(jí)代表無損傷，級(jí)別越高代表損傷越嚴(yán)重;骨髓抑制反應(yīng)，分為0～4級(jí)，0 級(jí)為WBC≥4.0×109/L;1級(jí)為WBC（3.0～3.9）×109/L;2級(jí)為WBC（2.0～2.9）×109/L;3級(jí)為WBC（1.0～1.9）×109/L;4 級(jí)為WBC<1.0×109/L。慢性放射性肺損傷，分為0～4級(jí)，0級(jí)代表無損傷，級(jí)別越高代表損傷越嚴(yán)重，具體評(píng)價(jià)指標(biāo)根據(jù)RTOG/EORTC分級(jí)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)（1995 年）。美容效果評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)使用 Harris 等提出的評(píng)分，分為優(yōu)、良、一般、差4個(gè)等級(jí)。優(yōu)：無肉眼可見治療后遺癥，兩側(cè)乳房外形相同;良：病側(cè)乳腺有輕度色素沉著、局限性毛細(xì)血管擴(kuò)張，手術(shù)瘢痕可見;一般：有明顯治療后遺癥，乳腺外形有明顯變形，乳頭移位，有明顯的放射性皮膚改變，但還可接受;差：乳腺有嚴(yán)重回縮或嚴(yán)重的纖維化或毛細(xì)血管擴(kuò)張。同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行10～33個(gè)月的隨訪，中位隨訪時(shí)間為2年，紀(jì)錄并比較兩組總生存率、復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組急性放射不良反應(yīng)及美容效果比較

兩組急性皮膚反應(yīng)、骨髓抑制反應(yīng)、放射性肺炎及美容效果比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2 兩組隨訪期間總生存率、復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率比較

兩組隨訪率均為100%，無脫落病例。兩組總生存率均為100%，復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、對(duì)側(cè)乳腺癌發(fā)生率均為0。

3 討論

隨著社會(huì)發(fā)展，人們對(duì)生活質(zhì)量要求日益增高。所以對(duì)于疾病的治療，在保證療效的前提下，應(yīng)該盡量減少對(duì)患者心理和生理的創(chuàng)傷，以期提高患者的生活質(zhì)量[3]。對(duì)于早期乳腺癌，保乳手術(shù)結(jié)合術(shù)后放療已是患者標(biāo)準(zhǔn)的治療手段，而且保乳能夠有效幫助患者樹立健康的心理狀態(tài)，提高患者的生活質(zhì)量[4]。由于臨床數(shù)據(jù)及體外實(shí)驗(yàn)表明乳腺癌細(xì)胞接近晚反應(yīng)組織α/β值 4～5[5]，而晚反應(yīng)組織對(duì)大分割劑量更加敏感，因此理論上大分割有利于對(duì)乳腺癌的局部治療效果，同時(shí)通過減少分次數(shù)縮短放療療程，彌補(bǔ)放療期間腫瘤細(xì)胞再群體化所損失的效益，使得大分割的治療模式成為可行并可能獲益。但晚反應(yīng)組織的分次劑量敏感性較高，因此大分割放療后可能會(huì)出現(xiàn)晚期放療反應(yīng)的發(fā)生率較高。國外相關(guān)研究提示，大分割放療乳腺癌均取得較為滿意的療效[6-9]。

天津市第四中心醫(yī)院開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)采用常規(guī)放療（總放射劑量50 Gy/25 F，瘤床加量 10 Gy/5 F） 與大分割放療（全乳腺照射總放射劑量 42.4 Gy /16 F，瘤床加量 10 Gy/4 F），結(jié)果顯示常規(guī)放療與大分割放療用于行保乳手術(shù)早期乳腺癌患者具有相似臨床療效及安全性，而大分割放療方案具有放療次數(shù)少、療程短及經(jīng)濟(jì)性好等優(yōu)勢[10]。廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院開展的Ⅱ期臨床試驗(yàn)采用大分割組40.5 Gy/15 F/21 d，常規(guī)分割組 50 Gy/

25 F/35 d;瘤床加量：大分割組至46.5 Gy/16 F/22 d，常規(guī)分割組至 60 Gy/30 F/42 d。結(jié)果表明中國女性乳腺癌患者保乳術(shù)后瘤床加量大分割放療具有耐受良好，與常規(guī)分割放療具有同等的急性毒性和生命質(zhì)量情況[11]。濟(jì)南大學(xué)開展的206例0～Ⅱ期乳腺癌保乳術(shù)后放療患者，大分割組116例，劑量分割：全乳42.56 Gy/16次，瘤床加量9 Gy/3次或10 Gy/5次;常規(guī)組90例，劑量分割：全乳50 Gy/25次，瘤床加量10 Gy/5次，結(jié)果保乳術(shù)后大分割放療與常規(guī)分割全乳放療有相似的遠(yuǎn)期療效、急性和晚期不良反應(yīng)及美容效果，但明顯縮短了治療時(shí)間，可作為早期乳腺癌保乳術(shù)后輔助放療的優(yōu)選方案進(jìn)一步推廣[12]。本研究顯示兩組的急性皮膚反應(yīng)、骨髓抑制反應(yīng)、慢性放射性肺損傷、美容效果評(píng)價(jià)及隨訪生存數(shù)據(jù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），研究結(jié)果同上述研究相符。

盡管本研究同國內(nèi)其他研究能夠一定程度上反應(yīng)早期乳腺癌患者保乳術(shù)后行大分割放療同常規(guī)放療療效和安全性無明顯區(qū)別，但這些研究仍然存局限性。首先，研究樣本量不大，這一定程度上影響本研究結(jié)果的說服力和臨床指導(dǎo)意義。其次，部分結(jié)果可能存在一定的偏倚，各研究的病例納入條件和治療方案并不相同，這在一定程度上影響了研究結(jié)果的準(zhǔn)確性。最后，本研究隨訪的時(shí)間不長，這也對(duì)治療的遠(yuǎn)期療效欠缺觀察。

總之，針對(duì)早期乳腺癌患者保乳術(shù)后患者，大分割放療能夠取得與常規(guī)放療相同的療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率沒有增高。但仍需要延長觀察隨訪時(shí)間和擴(kuò)大樣本量，更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)，以期為臨床上提供更為可靠，更有說服力的試驗(yàn)結(jié)果。

參考文獻(xiàn)

[1] Chen W，Zheng R，Baade P D，et al.Cancer statistics in China，2015[J].CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.

[2]中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì).中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2015版）[J].中國癌癥雜志，2015，25（9）：692-754.

[3]薛翠翠，劉均娥.乳腺癌患者體像及心理干預(yù)的研究進(jìn)展[J].中華護(hù)理雜志，2015，50（6）：728-732.

[4]楊靜靜，劉均娥.心理干預(yù)對(duì)乳腺癌患者免疫功能影響的研究進(jìn)展[J].中華護(hù)理雜志，2014，49（10）：1243-1248.

[5] Kim B H，Ko B K，Bae J W，et al.Survival benefit of postoperative

radiotherapy?for ductal carcinoma in situ after?breast-conserving surgery： a Korean population-based cohort study[J].Breast Cancer Res Treat，2019，178（1）：105-113.

[6] Jimenez R B，Hickey S，DePauw N，et al.Phase II Study of Proton Beam?Radiation?Therapy?for Patients With?Breast?Cancer?Requiring Regional Nodal Irradiation[J].J Clin Oncol，2019，37（30）：2778-2785.

[7] Samiei S，van Kaathoven B N，Boersma L，et al.Risk of Positive Sentinel Lymph Node After Neoadjuvant Systemic?Therapy?in Clinically Node-Negative?Breast?Cancer：Implications for Postmastectomy?Radiation?Therapy?and Immediate?BreastReconstruction[J].Ann Surg Oncol，2019，26（12）：3902-3909.

[8] Seo A，Hwang J M，Lee J M，et al.Changes in Pectoral Muscle Volume During Subacute Period after Radiation Therapy for Breast Cancer： A Retrospective up to 4-year Follow-up Study[J].Sci Rep，2019，9（1）：7038.

[9] Shah D J，Hirpara R，Poelman C L，et al.Impact of Radiation Therapy on Scleroderma and Cancer Outcomes in Scleroderma Patients With Breast Cancer[J].Arthritis Care & Research，2018，70（10）：1517-1524.

[10]高漢晶，閆爭，楊麗.大分割放療治療保乳手術(shù)后早期乳腺癌的療效及安全性[J].實(shí)用腫瘤雜志，2016，31（5）：459-462.

[11]鄭榮輝，黎雪恩，趙建軍，等.乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療急性毒性及生命質(zhì)量[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2016，16（7）：944-947.

[12]鄭林晶，楊東，胡兵，等.早期乳腺癌保乳術(shù)后大分割放療的臨床觀察[J].國際腫瘤學(xué)雜志，2019，46（6）：331-336.

（收稿日期：2019-11-13） （本文編輯：馬竹君）

基金項(xiàng)目：揭陽市醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：2017-65）

①揭陽市人民醫(yī)院 廣東 揭陽 522000