竇健全

【摘要】 國內(nèi)外近年來在識別急性鏈球菌方面取得了豐富研究進展。腎炎相關(guān)鏈球菌纖溶酶及鏈球菌致外毒素等被發(fā)現(xiàn)與腎小球腎炎的發(fā)病密切相關(guān)。與健康人相比，急性鏈球菌感染之后腎小球腎炎患者被發(fā)現(xiàn)人類白細胞抗原等易感因素表達升高。另外可逆性后腦白質(zhì)腦病與自身免疫性溶血性貧血均于急性鏈球菌感染導(dǎo)致的腎小球腎炎有著關(guān)聯(lián)性。對該病的治療目前仍以保守治療為主，對不良反應(yīng)需要積極的治療才可達到良好的預(yù)后效果。對于嚴重的A族鏈球菌感染與急性鏈球菌感染為主的腎小球腎炎是導(dǎo)致死亡的重要原因之一。對于該病的機制研究與疫苗研制有了一定的進展。本研究對近年來國內(nèi)外急性鏈球菌感染的腎小球腎炎的發(fā)病機制、臨床多樣性、宿主易感性、治療最近進展進行綜述。

【關(guān)鍵詞】 急性鏈球菌 腎小球腎炎 研究進展 預(yù)后 診斷學(xué) 治療學(xué)

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.01.081 文獻標識碼 A 文章編號 1674-6805（2020）01-0-03

[Abstract] In recent years， domestic and foreign research has made rich research progress in identifying acute streptococcus. Nephritis-associated Streptococcal plasmin and Streptococcus-induced exotoxin have been found to be closely related to the pathogenesis of glomerulonephritis. Compared with the health people， patients with glomerulonephritis after acute Streptococcal infection were found to have increased expression of susceptibility factors such as human leukocyte antigen. In addition， reversible cerebral leukoencephalopathy and autoimmune hemolytic dysfunction are associated with glomerulonephritis caused by acute Streptococcal infection. The treatment of this disease is still based on conservative treatment， and it requires a positive treatment for adverse reactions to achieve a good prognosis. For severe group A Streptococcal infection and acute Streptococcal infection， glomerulonephritis is one of the important causes of death. There has been some progress in the mechanism research and vaccine development of the disease. This study reviewed the pathogenesis， clinical diversity， host susceptibility and recent progress of glomerulonephritis in acute streptococcus infection in recent years.

[Key words] Acute streptococcus Glomerulonephritis Research progress Prognosis Diagnostics Therapeutics

First-authors address： Teng County Peoples Hospital， Teng County 543300， China

臨床上溶血性鏈球菌感染較為常見，會導(dǎo)致多種相關(guān)疾病的發(fā)病，包括侵襲性疾病與感染性疾病，多種合并癥均會發(fā)生，如腎小球腎炎[1]。根據(jù)已有臨床流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，每年有超過50萬例的急性鏈球菌感染導(dǎo)致的腎小球腎炎發(fā)生，以發(fā)展中國家為主，死亡率極高[2]。急性鏈球菌感染后腎小球腎炎是常見腎小球疾病，但是機制有待于進一步研究[3]。本研究回顧國內(nèi)外近年來該病的發(fā)病機制、臨床樣本的特征、宿主易感性、治療方法等研究，旨在幫助臨床上更好的診斷，并對制定更為精確的治療對策，防治并發(fā)癥的發(fā)生，改善預(yù)后。

1 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎臨床特征與診斷學(xué)

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的主要臨床表現(xiàn)為膿皮病后或者咽炎之后的迅速水腫、血尿、高血壓，鏈球菌感染也可導(dǎo)致慢性腎小球腎炎，但是目前報道尚少[4]。對于可疑病例應(yīng)當積極尋找血清學(xué)證據(jù)以確診。對于血清學(xué)改變應(yīng)當重視感染病史，具有較高的參考價值，其血清學(xué)陽性結(jié)果也有助于正確診斷[5]。本病多見于兒童，超過60%的患者還可出現(xiàn)水鈉潴留的情況，有些患者還會出現(xiàn)呼吸道的窘迫和水腫的癥狀，病情被延誤還可能會引起呼吸衰竭，危險患者的生命[6]。也有報道在首發(fā)癥狀為肺水腫的患者中誤診為心力衰竭和肺炎的占30%以上[7]。同時還有報道可見鏡下血尿，并且體液的潴留還可以誘發(fā)高血壓的發(fā)生，但是機制研究還有待進一步深入探討[8]。本病也有報道可誘發(fā)神經(jīng)血管炎癥，誘發(fā)相關(guān)腦病，出現(xiàn)神經(jīng)病學(xué)的癥狀和視力的影響。溶血性貧血和自身免疫性溶血也有報道，但是少見[9]。因此從癥狀學(xué)上診斷還有待提高，由于表現(xiàn)癥狀多種多樣，尤其是伴隨著高血壓、神經(jīng)功能損害，均有可能出現(xiàn)誤診，從而延誤治療，因此在診斷上需結(jié)合血清學(xué)等方法，以提高正確診斷率。

2 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的宿主易感因素

對于急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的宿主易感性因素目前報道的尚少，對于特定人群，其具有更高的發(fā)病率。往往發(fā)病人群居住在人口密集、寄生蟲常見、衛(wèi)生條件差、營養(yǎng)不良的地區(qū)。且常見的病人群為青少年，且男性多于女性[10]。近期的研究發(fā)現(xiàn)人類白細胞抗原與急性鏈球菌感染后腎小球腎炎之間存在相關(guān)性，提示之間的宿主易感性存在。急性鏈球菌感染后腎小球腎炎中約有50%的患者存在高表達的人類白細胞抗原[11];另一項研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮一氧化氮合酶內(nèi)含子的多態(tài)性與急性鏈球菌感染后腎小球腎炎也具有易感性，易感基因型高表達也被認為是急性鏈球菌感染后腎小球腎炎發(fā)病危險因子[12]。

3 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的發(fā)病機制

急性鏈球菌感染后在多種腎炎中被確定，但是機制尚未清楚，目前的發(fā)病機制有以下幾種：腎小球沉積伴隨補體活化、鏈球菌抗原循環(huán)免疫復(fù)合物、鏈球菌和腎組織產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)、抗原引起的自身免疫反應(yīng)等具有一定的關(guān)系[13]。

3.1 腎炎鏈球菌腎炎致病抗原

目前認為腎炎鏈球菌受體是一種具有甘油三磷酸脫氫酶相關(guān)的結(jié)合蛋白，可作為腎炎致病抗原，其可以與腎小球結(jié)合，鏈激酶活化導(dǎo)致纖維蛋白酶的溶解，從而影響腎小球基底膜的損傷[14]。研究認為鏈球菌相關(guān)受體可以激活補體途徑，產(chǎn)生腎小球基底膜局部炎癥，從而造成內(nèi)皮下免疫復(fù)合物沉積，早期的活檢就可以檢查出鏈球菌相關(guān)受體的存在。也有報道鏈球菌相關(guān)受體在急性鏈球菌感染后腎小球腎炎中高表達，當患者恢復(fù)之后，血清中仍有60%的患者可以檢查出腎小球纖溶活性。同時研究還顯示鏈球菌相關(guān)受體基因序列和體外表達還可以從患者的體內(nèi)分離出菌株，鑒定出是那一族群的鏈球菌。近年來較為熱門的致病抗原為鏈球菌熱源性外毒素，其可以從鏈球菌分離出來，是腎炎鏈球菌腎炎的主要致病菌[15]。多項研究顯示，急性鏈球菌感染后腎小球腎炎患者血清中發(fā)現(xiàn)鏈球菌熱源性外毒素，進一步的研究指出，鏈球菌熱源性外毒素可以激活機體內(nèi)部的白細胞，引起互作反應(yīng)，形成炎癥因子，從而誘發(fā)免疫復(fù)合物的形成[16]。

3.2 腎小球免疫復(fù)合物的形成與補體的活化

免疫復(fù)合物的沉積和在局部的活化有助于誘導(dǎo)炎性細胞的聚集，是造成腎小球腎炎的發(fā)病關(guān)鍵。經(jīng)典的補體活化途徑可以被旁路途徑激活，造成纖溶蛋白活化，補體調(diào)節(jié)蛋白被激活，從而將細菌蛋白酶去除之后激活旁路途徑。有研究報道，補體凝集素可觸發(fā)纖溶蛋白的形成，觸發(fā)旁路途徑，從而抗補體蛋白的聚集，從而激活補體系統(tǒng)，進而形成的腎小球免疫復(fù)合物促進急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的發(fā)病[17]。

3.3 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎分子模擬致病機制

近年來隨著生物學(xué)技術(shù)的不斷進步，分子模擬機制被提出，研究發(fā)現(xiàn)，由于急性鏈球菌與腎小球腎炎的形成之間需要共同的抗原決定簇，且急性鏈球菌感染后腎小球腎炎患者的血清學(xué)檢查中也發(fā)現(xiàn)其層粘連蛋白、基底膜蛋白、基地膠原等具有較高的表達，同時腎小球酸乙酰肝素蛋白多糖的表達量也明顯的增高[18]。以上均為分子模擬提供了良好的基礎(chǔ)和條件。通過重組的急性鏈球菌抗體突變可以誘發(fā)彌漫性的腎小球腎炎的發(fā)病，同時還可伴有腎小球的免疫抗原的沉積與活化。另外還表現(xiàn)為尿液中的尿蛋白肌酐比值升高。結(jié)合急性鏈球菌感染的單克隆抗體之后，可以與細胞內(nèi)皮組織結(jié)合，出現(xiàn)補體沉積與蛋白尿的形成，同時腎小球抗體也增多。其均可識別內(nèi)皮細胞分子進行結(jié)合，被抗體識別之后的急性鏈球菌病原體發(fā)揮致病作用，以上為分子模擬的機制學(xué)說，有望在今后的研究中被深入探討。

4 急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的預(yù)后與治療

急性鏈球菌感染后腎小球腎炎若經(jīng)過積極的治療，其預(yù)后良好。急性鏈球菌感染、CRP增高、抗O持續(xù)升高者應(yīng)用長效西林、青霉素等治療，療程一般較長，通常超過3個月，甚至需要更長時間的應(yīng)用。目前急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的治療主要以支持療法為主，限制鈉的攝入、利尿等對機體的液體潴留均非常有效。利尿劑和鈣通道阻滯劑等對高血壓的控制具有積極作用，可有效降低死亡率。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑能有效降低高血鉀，有助于降低血壓。因此嚴格控制血鉀的攝入，有著積極的作用，避免使用保鉀利尿劑。必要的時候?qū)τ谥囟润w液潴留的患者給予血液透析，此類患者往往存在難治性高血鉀或者急性腎功能衰竭或者使用利尿劑效果不佳。有時候需要較長臨床治療周期，研究報道經(jīng)過治療12周后患者體液均可得到良好的恢復(fù)，肉眼可見血尿消失，但是蛋白尿和鏡下血尿還仍然會存在較長的時間。也有研究報道顯示患者與健康攜帶急性鏈球菌菌株人群中，通過疫情的早期處理和控制對疾病的發(fā)病具有積極的作用，被急性鏈球菌感染的膿皮病患者同樣伴隨著蛋白尿，同時存在腎損傷的表現(xiàn)[19]。研究還顯示對于急性鏈球菌感染預(yù)后不良的患者治療方案存在爭議。對于伴有腎臟預(yù)后不良的患者，尤其是腎病綜合征、高肌酐血癥的患者，通過腎小球的組織活檢均可看到特異性的改變。最新的研究報道急性鏈球菌感染后腎小球腎炎患兒腎小球組織出現(xiàn)新月體改變，同時伴隨著特征性的系膜增生，出現(xiàn)了腎病綜合征和腎功能衰竭的表現(xiàn)，經(jīng)過甲潑尼龍沖擊治療和血漿置換之后腎功能得到了恢復(fù)[20-22]。另外成年人的新月體性的急性鏈球菌感染后腎小球腎炎和腎病綜合征患者經(jīng)過沖擊治療12周病情均得到良好的緩解[23-24]。已有研究報道急性鏈球菌感染后腎小球腎炎預(yù)后不良的因素包括腎小球活檢發(fā)現(xiàn)新月體的存在、腎性蛋白尿、腎功能不全，若臨床上出現(xiàn)以上情況需要更加積極的給予治療，以控制病情進展，防止發(fā)展成為慢性腎病綜合征，有助于患者的長期康復(fù)與良好預(yù)后[25]。

5 小結(jié)

近年來急性鏈球菌感染后腎小球腎炎是涉及健康的重要問題，其發(fā)病機制得到了較為長足的進展，致病因素的尋找也有了較為重要的進步，宿主易感因素中提及人類白細胞抗原的重要性。同時多種臨床表現(xiàn)也給急性鏈球菌感染后腎小球腎炎的診斷造成了難題，雖然病癥常見，但是臨床上誤診率仍然較高。于高血壓、呼吸困難、肺水腫等疾病都難以立刻鑒定。若得不到有效的鑒別診斷，則容易延誤病情，預(yù)后不良，增加死亡的風險。對于特定人群，高危因素人群，若誤診或者得不到積極的治療均是預(yù)后不良的危險因素。目前治療方案還存在一定爭議，仍以臨床對癥與支持治療為主，不同的治療方案對于降低腎病風險還有待于科研驗證，因此無論在臨床研究還是基礎(chǔ)研究方面均有待于深入研究與探討。

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（收稿日期：2019-09-03） （本文編輯：郎序瑩）