谷雨明 劉秀枝 馮 博 謝新星 曹樂君 徐學(xué)敏 相振華

1.濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院中醫(yī)科，山東 濰坊 261031；2.濰坊醫(yī)學(xué)院中醫(yī)教研室，山東 濰坊 261031；3.濟(jì)南市中醫(yī)醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000；4.山東省千佛山醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014；5.濰坊陽光融合醫(yī)院，山東 濰坊 261000；6.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014

隨著經(jīng)濟(jì)的不斷發(fā)展，我國國民的生活方式也隨之改變，不合理的飲食結(jié)構(gòu)及運(yùn)動(dòng)量的不斷下降導(dǎo)致了肥胖的人數(shù)不斷增多[1]。肥胖病本身是一種慢性疾病,同時(shí)又是糖尿病、高血壓、冠心病等多種非傳染性慢性疾病的主要危險(xiǎn)因素。最新研究顯示，到2010年我國18歲以上成人糖尿病患病率將達(dá)到11.6%，糖尿病前期率為50.1%[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，約95%的糖尿病患者為2型糖尿病患者，而80%的2型糖尿病患者存在肥胖問題[3]。因此，肥胖2型糖尿病的防治有非常重要的臨床意義。筆者收集期刊文獻(xiàn)中有關(guān)治療肥胖2型糖尿病的方劑，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探究其用藥及組方規(guī)律，為其臨床應(yīng)用及開發(fā)新藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 在中國知網(wǎng)(CNKI)中選擇高級(jí)檢索，用“肥胖2型糖尿病”作為檢索詞。檢索項(xiàng)選“主題”，匹配選“模糊”，檢索期限為1987年1月1日至2017年6月1日。檢索到相關(guān)文獻(xiàn)記錄1471條。

1.2 處方篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①名家醫(yī)案及經(jīng)驗(yàn)總結(jié)的文章中對(duì)肥胖2型糖尿病進(jìn)行中藥治療并提供具體方劑的文獻(xiàn)；②中醫(yī)及中西醫(yī)結(jié)合臨床辨證治療肥胖2型糖尿病的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①方劑組成方藥組方記錄不完整的文獻(xiàn)；②重復(fù)出現(xiàn)的文獻(xiàn)；③綜述類、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類、流行病學(xué)研究類治療肥胖2型糖尿病的相關(guān)文獻(xiàn)。依據(jù)上述納入及篩選標(biāo)準(zhǔn)，從中篩選、整理后共得到45首方劑。

1.3 中藥名稱的規(guī)范 參考《中華人民共和國藥典》(2015年版)的中藥名稱，對(duì)文獻(xiàn)的中藥名稱規(guī)范，如枸杞記作枸杞子。

1.4 數(shù)據(jù)庫的建立與數(shù)據(jù)分析 運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)”中“方劑管理”，將收集好的方劑數(shù)據(jù)由專人錄入,通過模塊中的功能進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次 共統(tǒng)計(jì)方劑45首，包含107味中藥，其中用藥頻次大于等于5次的藥物31味，見表1。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的組方規(guī)律分析[4]使用軟件中的“組方規(guī)律”，將“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為 “11”，得到常用藥對(duì)及組合13個(gè)，中藥共10味，見表2；分析所得藥對(duì)的用藥規(guī)則，見表3；方劑中藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)展示，如圖1所示。

表1 出現(xiàn)頻次≥5次的藥物

表2 肥胖2型糖尿病常用藥對(duì)

表3 肥胖2型糖尿病方劑組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度>0.8)

2.3 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析[5]以改進(jìn)的互信息法的分析結(jié)果為基礎(chǔ)，相關(guān)系數(shù)設(shè)置8，懲罰系數(shù)設(shè)置3，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，演化出3-4味藥的核心組合，共計(jì)10個(gè)，見表4。

2.4 基于無監(jiān)督的熵層次聚類的新處方分析 在以上核心組合的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步通過無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到10個(gè)新處方，見表5。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的肥胖2型糖尿病方劑中藥物核心組合

表5 基于熵層次聚類的治療肥胖2型糖尿病的新處方

3 討論

肥胖2型糖尿病在中醫(yī)中歸屬于“消渴病”范疇?！端貑枴て娌≌撈吩唬骸按朔拭乐l(fā)也，此人必?cái)?shù)食甘美而多肥也，肥者令人內(nèi)熱……轉(zhuǎn)為消渴”;《素問·通評(píng)虛實(shí)論》中記載：“消癉……肥貴之膏粱之疾也”;《景岳全書》中云：“消渴病……皆膏粱肥甘之變”，說明肥胖是2型糖尿病的形成的主要因素。可見，肥胖2型糖尿病多系飲食不節(jié)，過食肥甘厚味，食郁中焦，損傷脾胃，氣機(jī)不暢，水谷精微不能轉(zhuǎn)輸，痰濕壅結(jié)，清陽不升濁陰不降而發(fā)病。脾虛濕阻是本病初始發(fā)病病機(jī)。消渴日久，氣津兩虧，腎精耗傷，痰濕內(nèi)蘊(yùn)化熱，肝失疏泄，血行不暢而成瘀血，進(jìn)而加重病情。故治療上多從健脾化痰除濕論治，輔以補(bǔ)腎疏肝、益氣養(yǎng)陰、活血清熱、瀉下攻積等對(duì)癥治療[6-9]。

本研究對(duì)錄入的方劑數(shù)據(jù)進(jìn)行了關(guān)聯(lián)規(guī)則以及復(fù)運(yùn)雜系統(tǒng)熵聚類等方法的研究，得到單味藥物的使用頻次、藥對(duì)之間的熵信息，還有根據(jù)熵聚類法挖掘出的新方核心組合。經(jīng)過軟件統(tǒng)計(jì)分析，近30年治療肥胖2型糖尿病的常用藥物有茯苓、黃芪、黃連、丹參、蒼術(shù)、山藥、大黃、半夏、白術(shù)、葛根、柴胡、黃芩、山楂等。其中茯苓、黨參、白術(shù)、蒼術(shù)健脾除濕，丹參、赤芍、川芎活血化瘀，黃芪、山藥、葛根益氣養(yǎng)陰生津，大黃、黃芩有清熱之效，柴胡、枳實(shí)可疏肝行氣；充分體現(xiàn)了健脾化痰除濕的治療原則。現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，茯苓能降低單純性肥胖模型大鼠的體重、三酰甘油，升高高密度脂蛋白膽固醇[10]；黃芪可以通過改善瘦素抵抗來抑制肥胖，同時(shí)黃芪中的黃芪多糖可以下調(diào)脂肪組織抵抗蛋白的表達(dá)，增強(qiáng)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[11-12]；研究發(fā)現(xiàn)黃連的有效成分小檗堿干預(yù)肥胖糖尿病前期患者，可以有效降低體重、改善血糖水平，這可能與其能夠抑制炎癥因子的產(chǎn)生及分泌有關(guān)[13]。研究表明丹參酚酸B聯(lián)合山楂黃酮可以抑制游離脂肪酸誘導(dǎo)的肝細(xì)胞內(nèi)脂滴增加及肝細(xì)胞內(nèi)JNK的活化[14]。蒼術(shù)山楂配伍的顆粒對(duì)肥胖大鼠的體質(zhì)量、脂肪系數(shù)、血糖、血脂等方面有一定的調(diào)節(jié)作用[15]。

此外，基于熵層次聚類得到新處方5首。分析其藥物組成，新方1(丹參，山藥，黃芪，烏梅) ，有健脾益氣，活血生津之效。新方2(柴胡，半夏，大棗，茯苓，陳皮)，類似二陳湯有燥濕化痰，疏肝行氣之效。新方3(半夏，茯苓，黨參，赤芍，生地黃，桃仁)，可健脾化痰、活血滋腎。新方4(茯苓，大黃，附子，陳皮，白術(shù))，可健脾除濕，溫陽攻積。新方5(大黃，黃芪，山楂，烏梅)，有健脾益氣，清熱生津消積利濕之效。研究發(fā)現(xiàn)由以健脾調(diào)肝為治療原則組方而成的方劑可以有效減輕肥胖患者體重，改善脂類代謝，同時(shí)可以有效上調(diào)單純性肥胖合并糖調(diào)節(jié)受損模型大鼠血清Nesfatin-1水平，并通過其抑制攝食、調(diào)節(jié)糖脂代謝，從而到達(dá)減輕體重的作用[16-17]。研究亦顯示以健脾化濕為治則組方的方劑能夠降低肥胖2型糖尿病胰島素抵抗大鼠體重，改善糖脂代謝，上調(diào)肝臟組織PPAR-α蛋白表達(dá)，從而發(fā)揮調(diào)脂作用[18]。

綜上所述，通過運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)軟件對(duì)中藥治療肥胖2型糖尿病的用藥規(guī)律進(jìn)行了較好地挖掘，分析形成的核心組合和候選新方為今后臨床選藥提供了合理依據(jù)以及指導(dǎo)意義。與此同時(shí)，本次研究也存在一定問題。其一，挖掘的方劑數(shù)量相對(duì)較少，這在一定程度長影響了新處方的預(yù)測(cè)。導(dǎo)致樣本少的原因，不僅僅是因?yàn)槲墨I(xiàn)質(zhì)量不足，而是因?yàn)閷?duì)于肥胖2型糖尿病的專項(xiàng)研究相對(duì)較少。雖然肥胖是導(dǎo)致2型糖尿病患者胰島素抵抗的主要原因，但其并沒有得到醫(yī)生和患者的重視；快速有效的降糖及并發(fā)癥的防治依舊是焦點(diǎn)。相信隨著糖尿病防治宣傳的普及，糖尿病前期研究的深入，今后的樣本量會(huì)得到完善及擴(kuò)充。其二，證候分型缺乏規(guī)范化，本研究中的文獻(xiàn)多是個(gè)人醫(yī)家觀點(diǎn)，對(duì)于證型的歸納概括有相同之處，也存在一定差異，這就對(duì)于證候的數(shù)據(jù)挖掘帶來的很大的難度。正因如此，本次研究并沒有細(xì)分到單一證候的組方規(guī)律，還有待進(jìn)一步完善。