劉淑梅 陽建軍

湖南省郴州市第一人民醫(yī)院，湖南 郴州 423000

玄麥甘桔顆粒源于古方玄麥甘桔湯，由玄參、麥冬、桔梗、甘草通過提取制粒而成，具有清熱滋陰、祛痰利咽功效，適用于陰虛火旺、虛火上浮、口鼻干燥、咽喉腫痛等癥[1-3]。2015版《中國藥典》一部中該藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)首次收載了含量測定項，測定玄參中哈巴俄苷和甘草中甘草酸銨的含量，為藥品的質(zhì)量控制提供了量化標(biāo)準(zhǔn)，藥品質(zhì)量將進一步得到提高。目前，市場上國內(nèi)有多個廠家生產(chǎn)玄麥甘桔顆粒，價格相差較大，藥品的質(zhì)量存在差異。而且中藥原藥材來源復(fù)雜，質(zhì)量參差不齊，以及藥品設(shè)備和生產(chǎn)工藝的不同等因素均會導(dǎo)致不同廠家生產(chǎn)的藥品質(zhì)量存在一定差異，進而影響臨床療效。經(jīng)查文獻[4-6]，有對其他品種進行不同廠家生產(chǎn)的質(zhì)量比較研究。本研究根據(jù)藥典方法對多個廠家生產(chǎn)的玄麥甘桔顆粒中哈巴俄苷和甘草酸銨含量以及性狀、溶化性和粒度進行比較，以期合理評價不同廠家玄麥甘桔顆粒質(zhì)量差異，希望為促進玄麥甘桔顆粒的質(zhì)量控制提供參考，同時為臨床用藥選擇以及安全有效提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 Aglient 1100高效液相色譜儀(含Aglient化學(xué)工作站、可變波長紫外檢測器)、Aglient Eclipse XDB-C18(4.6 mm×250 mm，5 μm)，均為美國安捷倫公司；SK 8200LHC型超聲清洗器(上?？茖?dǎo)超聲儀器有限公司)；AB265-S分析天平(美國METTLER TOLEDO 公司)。

1.2 試藥 哈巴俄苷對照品(批號：111730-200604，中國藥品生物制品檢定所)；甘草酸銨對照品(批號：111730-200604，中國藥品生物制品檢定所)；玄麥甘桔顆粒18批，本院3批次(編號為1)，其他15批產(chǎn)品購于市場，分別來全國各省9個不同的廠家。產(chǎn)品購于市場規(guī)格均為：10 g/袋，每盒10袋，含糖型；甲醇為色譜純、乙腈(色譜純)、磷酸分析純、水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 哈巴俄苷和甘草酸銨含量測定

2.1.1 色譜條件[1]哈巴俄苷：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-0.1%磷酸溶液(55∶45)為流動相；檢測波長為280 nm；流速：1.0 mL/min；柱溫：30℃；進樣量：20 μL。甘草酸銨：以乙腈-0.1%磷酸溶液(37∶63)為流動相；檢測波長為250 nm；其他測定條件同哈巴俄苷。在此條件下，樣品色譜圖顯示哈巴俄苷和甘草酸銨都達到基線分離，理論踏板數(shù)均大于4000，雜質(zhì)無干擾。

2.1.2 對照品溶液制備 精密稱取哈巴俄苷對照品10.93 mg，置100 mL量瓶中，加80%甲醇溶解、稀釋至刻度，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜過濾，得到對照品母液，濃度為0.1093 mg/mL。精密稱取甘草酸銨對照品13.25 mg置50 mL量瓶中，加80%甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜過濾后，得到濃度為0.265 mg/mL對照品母液。

2.1.3 供試品溶液制備 取玄麥甘桔顆粒適量混勻，研細(xì)，取約2 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，精密加入80%甲醇25 mL，稱定重量，超聲處理(功率250 W，頻率35 kHz)30 min，放冷，再稱定重量，以80%甲醇補足減失的重量，搖勻，濾過，取續(xù)濾液，并用0.45 um微孔濾膜濾過，即得。

2.1.4 樣品含量測定 取10個不同廠家18個樣品，按2.2.3項下方法制備供試品溶液，精密吸取20 μL注入高效液相色譜儀，按2.2.1項下色譜條件進行含量測定。結(jié)果見表1。

2.2 粒度[7]取各樣品5袋，稱定重量，置藥篩內(nèi)過篩。過篩時保持篩的水平狀態(tài)，左右往返輕輕篩動3 min，對不能通過一號篩和能通過五號篩的顆粒粉末總和進行稱重。

2.3 溶化性[7]取供試品一袋(10 g),加熱水200 mL，攪拌5 min，立即觀察結(jié)果。結(jié)果見表1。

2.4 性狀[1]通過把所有批次的樣品顆粒放于同一白紙上進行顏色比較，嘗味。結(jié)果如圖1所示。

3 結(jié)果

3.1 性狀 18批玄麥甘桔顆粒的性狀、溶化性、粒度、哈巴俄苷和甘草酸銨含量的檢查結(jié)果見圖1和表1。從圖1可知，不同廠家之間顆粒顏色差異較大，同廠家的的3批次顏色基本相似，顏色從淺棕色至棕褐色不等，個別品種顏色更深，基本符合本品藥典規(guī)定為淺棕色至棕褐色的顆粒。通過嘗味道，9號和10號廠家的品種甜中帶有少許焦味，是否為濃縮或者干燥過程焦糊所致，不得而知，其他品種味甜無異味(含蔗糖)。顏色和氣味能夠反映廠家工藝的穩(wěn)定性，同一廠家不同批次之間基本穩(wěn)定。

從圖1和表1來看，所有批次粒度檢查結(jié)果均符合藥典規(guī)定的通過一號篩和能通過五號篩的顆粒粉末總和15%以內(nèi)，6號與7號顆粒形狀不太好，主要是通過5號篩的細(xì)粉較多。溶化性都符合藥典規(guī)定。造成顏色以及粒度差異大的原因主要與制粒干燥工藝有關(guān)。

3.2 含量 由表1可知，10個不同廠家18批次之間哈巴俄苷含量差異較大，含量最高0.737 mg/袋是最低含量0.109 mg/袋的7倍，其中有16批次在0.25 mg/袋以上，有2批次樣品在0.25 mg/袋以下， 2015版中國藥典一部規(guī)定哈巴俄苷含量的最低線是不得低于0.25 mg/袋，說明這2批樣品(批號160207、151007)從哈巴俄苷含量來評價是不符合標(biāo)準(zhǔn)的，2批樣品分屬于4號和10號廠家。甘草酸銨含量測定結(jié)果顯示，18批次含量在0.91 mg/袋至12.29 mg/袋之間，另有一批樣品在法定檢測條件下不出峰，最高含量12.29 mg/袋是最低含量0.91 mg/袋的13.5倍，其中有13批次在3.8 mg/袋以上，有5批次樣品在3.8 mg/袋以下， 2015版中國藥典一部規(guī)定甘草酸銨含量不得低于3.8 mg/袋，從甘草酸銨含量的標(biāo)準(zhǔn)來評價，這5批樣品不符合標(biāo)準(zhǔn)，不合格批次分屬于5個廠家。同時由于收集的樣本有限，某一批次不合格的廠家，并不表示其生產(chǎn)的其他批次不合格。

另外，表中數(shù)據(jù)表明同一廠家生產(chǎn)的各批次之間亦存在一定差異。編號1為我院制劑室生產(chǎn)，3批次哈巴俄苷含量在0.327～0.519 mg/袋之間，甘草酸銨含量批號20160214為3.92 mg/袋，之后2批甘草酸銨含量達到了11.27 mg/袋以上。其中原因是當(dāng)?shù)谝慌什菟徜@含量偏低時，在隨后生產(chǎn)中更換了原藥材甘草品種；2號與3號廠家三批哈巴俄苷含量在0.422～0.737 mg/袋之間，甘草酸銨含量在5.56～10.57 mg/袋，4號廠家哈巴俄苷含量則在0.237～0.336 mg/袋之間，甘草酸銨含量在2.60～3.88mg/袋。結(jié)果表明1號和2號、3號廠家三批均符合藥典相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量穩(wěn)定，而4號廠家只有一批符合標(biāo)準(zhǔn)，其余兩批含量偏低，質(zhì)量不穩(wěn)定。

從數(shù)據(jù)綜合分析，不同廠家之間的質(zhì)量存在較大差異，同一廠家生產(chǎn)的各批次之間的差異小于不同廠家之間的差異，18批次玄麥甘桔顆粒，哈巴俄苷含量不合格2批，甘草酸銨含量不合格5批，總不合格批次5批。各批之間甘草酸銨的含量差異比哈巴俄苷含量差異大，提示在生產(chǎn)過程中需要注意原藥材的質(zhì)量控制，以及在生產(chǎn)過程中成分的轉(zhuǎn)移率問題，以免合格的原藥材生產(chǎn)出了不合格產(chǎn)品。特別是甘草含量不合格是導(dǎo)致該藥不合格的一個重要因素。

表1 10個不同廠家玄麥甘桔顆粒質(zhì)量檢查結(jié)果

廠家編號批號性狀溶化性粒度/%哈巴俄苷含/mg/袋甘草酸銨含量/mg/袋1-120160214符合規(guī)定全部融化8.50.5193.92A1-220160523符合規(guī)定全部融化8.50.32711.271-320160831符合規(guī)定全部融化8.60.36512.292-11505029符合規(guī)定全部融化11.10.42210.08B2-21506046符合規(guī)定全部融化10.80.6025.562-31602004符合規(guī)定全部融化11.60.7378.063-1ZMA1502符合規(guī)定全部融化8.10.6787.51C3-2ZJA1518符合規(guī)定全部融化8.20.46110.573-3ZJA1521符合規(guī)定全部融化8.10.7087.164-1150803符合規(guī)定全部融化8.80.3363.84D4-2151007符合規(guī)定全部融化8.80.2373.884-3150310符合規(guī)定全部融化8.70.2612.60E5150302符合規(guī)定輕微渾濁10.20.2691.73F6150804符合規(guī)定全部融化12.50.4002.94G720150502符合規(guī)定全部融化13.12.943.87H8151001符合規(guī)定全部融化11.53.470.91I9150304符合規(guī)定全部融化10.80.453 未出峰J10160207符合規(guī)定輕微渾濁11.60.1094.12

注：A.郴州市第一人民醫(yī)院制劑室，廠家B-J為分別來自云南、重慶、四川、寧夏、黑龍江等省的9個市售廠家，編號隨機。

4 討論

實驗涉及的18批樣品中除3批為我院院內(nèi)制劑，其余15批均為在藥店隨機購買，廠家的產(chǎn)地有云南、四川、重慶、寧夏、黑龍江等多個省份，各廠家生產(chǎn)的同包裝規(guī)格(10 g/袋，每盒裝10袋)的玄麥甘桔顆粒價格波動較大，從10～30元不等。玄麥甘桔顆粒為藥典收載品種，2015版《中國藥典》一部已明確規(guī)定了每袋含玄參以哈巴俄苷計不得少于0.25 mg、含甘草以甘草酸銨計不得少于3.8 mg。藥品在出廠銷售前均要進行質(zhì)量檢查，檢查合格之后才會流向市場，而實際收集到的18批樣品中確有5批因哈巴俄苷或者甘草酸銨含量偏低不合格，不合格批次占總樣品數(shù)的27.8%。這就很好說明相同藥名，不同廠家之間價格相差較大，以及臨床上病人服用療效差異較大的原因。

經(jīng)分析，不同廠家之間含量差異較大以及同一廠家生產(chǎn)的多批次之間也存在一定差異的原因可能有以下幾個方面：第一，各廠家使用的原藥材的品種、產(chǎn)地、炮制方法、以及質(zhì)量等級存在差異；第二，同廠家各批投料的原藥材難以保證是同一質(zhì)量以及生產(chǎn)工藝不穩(wěn)定；第三，有些廠家為了降低成本，保留市場價格優(yōu)勢，未按處方規(guī)定投料；第四、各廠家生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝不盡相同，在提取、濃縮、制粒、干燥等過程中的差異造成了藥品質(zhì)量的差異；第五，生產(chǎn)人員的職業(yè)素養(yǎng)存在差異，有些人員的藥品質(zhì)量安全意識不強；第六、藥品是否按要求儲存、運輸?shù)?。因此各個廠家在生產(chǎn)中要嚴(yán)格按照生產(chǎn)工藝規(guī)程進行生產(chǎn)，做好質(zhì)量控制，要嚴(yán)格按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行檢驗，要注意控制好原輔料質(zhì)量。同時做好人員培訓(xùn)，提高藥品質(zhì)量安全意識，使每位員工都能有“藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，而不是靠檢查出來”的意識，為患者提供質(zhì)量穩(wěn)定，安全有效的藥品，避免相同藥品相同服藥量確達不到相同的治療效果。