沃田 陳磊 席曉宇

摘 要 目的：為減少藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中Markov模型的誤差提供參考。方法：參考國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)，解釋Markov模型誤差產(chǎn)生的原理，并介紹常用的半周期法、梯形法、Simpsons 1/3 法、Simpsons 3/8法、生命表法及其在Excel、TreeAge軟件中的實(shí)現(xiàn)方法。結(jié)果與結(jié)論：Markov模型因離散化過(guò)程而產(chǎn)生誤差，使用周期內(nèi)校正方法可校正這一誤差。半周期法是最常用的校正方法，是通過(guò)增加第1周期一半的結(jié)果并減去最后1周期一半的結(jié)果進(jìn)行校正;梯形法的校正是以區(qū)間首尾端點(diǎn)值的均值代表該區(qū)間，以直角梯形的面積作為累計(jì)的結(jié)果;Simpsons 1/3法和Simpsons 3/8法則在梯形法的基礎(chǔ)上在區(qū)間中插值并以插值點(diǎn)所在的連續(xù)曲線代表整個(gè)曲線;壽命表法的校正中，生存人年數(shù)為該年齡組的組距與該年齡組和下一年齡組尚存人數(shù)的均值的乘積，生存人年數(shù)則為各年齡組生存總?cè)四陻?shù)的總和。在Excel中，可根據(jù)方法原理設(shè)置函數(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)校正;而在TreeAge軟件中，可通過(guò)設(shè)置Init Rwd、Incr Rwd、Final Rwd的函數(shù)表達(dá)式來(lái)實(shí)現(xiàn)校正。在使用Markov模型進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，對(duì)于周期校正方法的選擇，若從建模的易用性、適用情形的廣泛性等角度出發(fā)，建議使用梯形法;從結(jié)果的精確性角度出發(fā)，則建議使用Simpsons 1/3 法，以提高M(jìn)arkov模型的準(zhǔn)確度。

關(guān)鍵詞 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué);Markov模型;周期內(nèi)校正;半周期法;梯形法;Simpsons 1/3 法;Simpsons 3/8法;壽命表法

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To provide reference for reducing the error of Markov model in pharmacoeconomic evaluation. METHODS： Referring to foreign literatures， the errors in Markov model were explained. The commonly used correction methods were introduced： half-cycle correction， trapezoidal rule， Simpsons 1/3 rule， Simpsons 3/8 method and life table method and their implementation in Excel and TreeAge software. RESULTS & CONCLUSIONS： The error of Markov model was caused by the discretization process and could be corrected by the within-cycle correction methods. Half-cycle correction， was the most commonly used correction method and could be corrected by adding half of the results of the first cycle and subtracting half of the results of the last cycle. By trapezoidal rule， the interval was represented by the mean value of the first end point value of the interval， and the area of right trapezoid was the cummulative result. Simpsons 1/3 rule and Simpsons 3/8 rule took another point in the interval on the basis of trapezoidal correction and the continuous curve where these three points were represented the whole curve. By life table method， the person-years of survival was the product of the group distance of the age group and the mean value of the number of survivors of the age group and the next age group， and the total person-years of survival was the sum of person-years of survival of each age group. In Excel， the fuction was set according to the method principle to realize the correction; in TreeAge software， the function expression of Init Rwd， Inor Rwd and Final Rwd were set to realize the correction. When using Markov model for pharmacoeconomic evaluation， if the selection of periodic correction method is based on the ease of modeling and the universality of application， the trapezoid rule method is recommended; based on the accuracy of results， it is suggested to use Simpsons 1/3 method， so as to improve the accuracy of Markov model.

KEYWORDS? ?Pharmacoeconomics; Markov model; Within-cycle correction; Semi-cycle correction; Trapezoidal rule; Simpsons 1/3 rule; Simpsons 3/8 rule; Life table method

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)（Pharmacoeconomics）是為合理配置健康資源而新興的一門(mén)交叉學(xué)科，在近幾年由國(guó)家醫(yī)保部門(mén)組織的藥品談判中發(fā)揮了重要作用。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)可分為基于臨床數(shù)據(jù)的研究和基于模型的研究：其中，基于臨床數(shù)據(jù)的研究通過(guò)收集臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析以判斷藥物的已知療效和經(jīng)濟(jì)性;基于模型的研究則通過(guò)二手?jǐn)?shù)據(jù)、專家訪談等構(gòu)建模型分析預(yù)測(cè)藥物的療效和經(jīng)濟(jì)性。目前藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)應(yīng)用的主流模型包括：模擬群體層面病程短且復(fù)雜程度低的靜態(tài)決策樹(shù)模型、模擬群體層面病程長(zhǎng)且復(fù)雜程度高的動(dòng)態(tài)Markov模型、模擬個(gè)體層面疾病進(jìn)展的離散事件模型、基于生存分析模擬群體層面疾病進(jìn)展的分區(qū)生存模型以及模擬傳染病傳播的動(dòng)態(tài)傳染模型[1]。其中，Markov模型因其能模擬復(fù)雜慢性疾?。ㄈ绨┌Y、慢性腎病、糖尿病等）的多階段多狀態(tài)進(jìn)程，得到了學(xué)界的認(rèn)可。該模型在20世紀(jì)80年代就已應(yīng)用于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)中，現(xiàn)已成為復(fù)雜慢性病藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究建模最常用的方法之一。Markov模型的基本組成包括Markov健康狀態(tài)、循環(huán)周期、轉(zhuǎn)移概率、健康產(chǎn)出及成本，其基本原理是將疾病發(fā)生發(fā)展的進(jìn)程劃分為多個(gè)互斥的Markov健康狀態(tài)，每個(gè)循環(huán)周期內(nèi)各狀態(tài)間按照轉(zhuǎn)移概率相互轉(zhuǎn)移，當(dāng)絕大多數(shù)研究對(duì)象死亡或完成預(yù)設(shè)循環(huán)次數(shù)時(shí)模型停止運(yùn)行，從而得出不同健康狀態(tài)對(duì)應(yīng)的健康產(chǎn)出和成本[1]。

Markov模型本質(zhì)上是將連續(xù)的復(fù)雜的疾病進(jìn)程離散化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)慢性疾病進(jìn)程的模擬，然而這一離散化的過(guò)程也同時(shí)造成了健康產(chǎn)出和成本計(jì)算的誤差。周期內(nèi)校正（Within-cycle correction）可用于校正該誤差，且已被廣泛應(yīng)用于國(guó)外相關(guān)研究中[2]，但在國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)中尚未見(jiàn)明確提及。本研究對(duì)Markov模型中健康產(chǎn)出和成本誤差的產(chǎn)生和校正方法進(jìn)行介紹和分析，并給出誤差校正方法在Excel軟件和TreeAge軟件中的具體實(shí)現(xiàn)方法，旨在為減少M(fèi)arkov模型的誤差提供參考。

1 Markov模型周期內(nèi)誤差產(chǎn)生原理

慢性疾病的進(jìn)程是連續(xù)的，即每時(shí)每刻都有可能發(fā)生不同狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移。以標(biāo)準(zhǔn)“健康-患病-死亡”三狀態(tài)的Markov模型為例，患者由健康人群按照患病概率轉(zhuǎn)移而來(lái)，同時(shí)患者還會(huì)按照死亡概率轉(zhuǎn)移至死亡狀態(tài)。隨著疾病的進(jìn)展，患者人數(shù)將會(huì)先增加后減少。若患病概率和死亡概率均已知，則可列出微分方程求解當(dāng)前患者數(shù)量占總?cè)藬?shù)的比例關(guān)于時(shí)間（x）的函數(shù)f（x），該函數(shù)以時(shí)間為橫坐標(biāo)、患病人數(shù)比例為縱坐標(biāo)，其曲線下面積即為患者在該狀態(tài)下的平均存活時(shí)長(zhǎng)。這一連續(xù)時(shí)間連續(xù)狀態(tài)的建模方法即為隨機(jī)微分方程模型（SDE）。SDE的優(yōu)勢(shì)在于其是“金標(biāo)準(zhǔn)”，結(jié)果最為準(zhǔn)確，但是其易用性較差，難于解釋，不夠直觀[3]。

Markov模型將時(shí)間劃分為多個(gè)周期（t），假定患者人數(shù)在周期內(nèi)保持不變，下一周期的人數(shù)取決于上一周期所有狀態(tài)的人數(shù)與對(duì)應(yīng)的轉(zhuǎn)移概率。以圖1為例，第1周期開(kāi)始時(shí)所有研究對(duì)象均處于健康狀態(tài)，到第1周期結(jié)束時(shí)，部分研究對(duì)象患病進(jìn)入疾病狀態(tài)，則第1周期的期初患病人數(shù)為0，第1周期的期末患病人數(shù)為f（t）。SDE計(jì)算第10周期平均存活時(shí)長(zhǎng)的方法是以積分求出f（0）與f（10t）圍成的曲線的面積;而Markov模型計(jì)算第1周期平均存活時(shí)長(zhǎng)時(shí)，若設(shè)定狀態(tài)轉(zhuǎn)移發(fā)生在周期結(jié)束時(shí)，則如圖1所示按照期初值f（0）作為第1周期下的患病人數(shù)，以f（0）為矩形的長(zhǎng)、周期長(zhǎng)度為矩形的寬計(jì)算矩形的面積;若設(shè)定狀態(tài)轉(zhuǎn)移發(fā)生在周期開(kāi)始時(shí)，則如圖2所示按照期末值f（t）作為第1周期下的患病人數(shù)，以f（t）為矩形的長(zhǎng)、周期長(zhǎng)度為矩形的寬計(jì)算矩形的面積。由圖1、圖2可以看出，Markov模型在第1周期即出現(xiàn)了明顯的偏差，在后續(xù)的周期中誤差依然存在，多周期下f（x）的曲線與矩形相差的面積即為Markov模型離散化過(guò)程中產(chǎn)生的誤差，其誤差的方向如表1所示[3]。

2 常見(jiàn)的周期內(nèi)校正方法

目前，國(guó)際上已有多種成熟的周期內(nèi)校正方法，包括半周期法（Half-cycle correction）、梯形法（Trapezoidal rule）、Simpsons 1/3 法（Simpsons 1/3 rule）、Simpsons 3/8法（Simpsons 3/8 rule）、壽命表法（Life table method），并已有廣泛應(yīng)用[4-6]。

2.1 半周期法

半周期法是目前最常用的周期內(nèi)校正方法，國(guó)際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)決策制定學(xué)會(huì)下屬的建模研究規(guī)范工作組（ISPOR-SMDM Modeling Good Research Practices Task Force）建議使用半周期法校正Markov模型的臨床產(chǎn)出和成本[7]。半周期法假設(shè)狀態(tài)的轉(zhuǎn)變發(fā)生在每一循環(huán)周期的中點(diǎn)（如圖3所示）[8]。在計(jì)算累計(jì)結(jié)果時(shí)，通過(guò)增加第1周期一半的結(jié)果并減去最后1周期一半的結(jié)果，即可得出校正后的累計(jì)結(jié)果。例如，未校正的總質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）為9.90年，其中第1周期和最后1周期中的QALYs分別為1和0.32年。半周期法的校正運(yùn)算過(guò)程即為：9.90+1/2-0.32/2≈10.24年。

盡管半周期法操作簡(jiǎn)單、應(yīng)用廣泛，但是其原理和計(jì)算過(guò)程使得其僅能基于首末周期校正，若周期長(zhǎng)度不一致、f（t）分段不連續(xù)，則無(wú)法校正。

2.2 梯形法

為了解決半周期法僅能通過(guò)首末周期校正的缺陷，可應(yīng)用數(shù)值積分中的梯形法。其基本原理是將f（t）每一周期的端點(diǎn)值連線，由此將標(biāo)準(zhǔn)Markov模型中未經(jīng)校正的矩形變成梯形，將折線下的面積作為累計(jì)的結(jié)果（如圖4所示）[3]。若f（t）為凸函數(shù)，則梯形法校正的結(jié)果將略低于曲線下面積;若f（t）為凹函數(shù)，則梯形法計(jì)算的結(jié)果將略高于曲線下面積。在計(jì)算健康產(chǎn)出和成本時(shí)，梯形法對(duì)Markov模型的每一周期都進(jìn)行了調(diào)整，即使出現(xiàn)周期長(zhǎng)度不同、f（t）分段不連續(xù)的情況也能予以校正，克服了半周期法僅能基于首末周期校正的缺陷，能得到相較半周期法更精準(zhǔn)的結(jié)果。

2.3 Simpsons 1/3 法和Simpsons 3/8法

數(shù)值積分中，Simpsons 1/3法和Simpsons 3/8法是相較梯形法精度更高的計(jì)算方法，也可用于周期內(nèi)校正。數(shù)值積分是將連續(xù)的定積分離散為不同特定的形狀，諸如矩形、梯形、曲邊梯形等，通過(guò)計(jì)算這些形狀的面積從而獲得近似的積分值，因其能計(jì)算難以獲得積分函數(shù)或難以計(jì)算原函數(shù)的積分，故在計(jì)算機(jī)領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用。數(shù)值積分的基本方法是使用插值法，在特定區(qū)間內(nèi)選擇1組點(diǎn)以代表該區(qū)間的函數(shù)值取值情況，其構(gòu)造的基本插值型求積公式包括Simpsons 1/3公式和Simpsons 3/8公式[3]。

Simpsons 1/3公式基于兩次插值推導(dǎo)，能擬合較為平滑的曲線的定積分，設(shè)Markov模型單位同期為n，k為任一正整數(shù)，當(dāng)k取1，2…，T時(shí)，tk=n，2n，…nT，即總周期為nT。函數(shù)f（x）在區(qū)間[tk-1，tk+1]中的定積分則約等于通過(guò)（tk-1，f（tk-1））、（tk，f（tk））、（tk+1，f（tk+1））的曲線與x軸圍成的曲邊梯形面積，函數(shù)f（x）在區(qū)間[tk-1，tk+1]圍成的面積Ck為：

Simpsons 3/8公式基于3次插值推導(dǎo)，能更精確地?cái)M合較為平滑的曲線的定積分，函數(shù)f（x）在區(qū)間[tk，tk+3]（k=1，2，3，…，T）中的定積分則約等于通過(guò)（tk，f（tk））、（tk+1，f（tk+1））、（tk+2，f（tk+2））、（tk+3，f（tk+3））的曲線與x軸圍成的曲邊梯形面積，規(guī)定Markov模型中單位周期為n，函數(shù)f（x）在區(qū)間[tk，tk+3]圍成的面積Ck為：

2.4 壽命表法

壽命表法借鑒了保險(xiǎn)精算和生存分析中常用的壽命表。壽命表由年齡組、死亡概率（qx）、尚存人數(shù)（lx）、死亡人數(shù)（dx）、生存人年數(shù)（Lx）和總生存人年數(shù)（Tx）構(gòu)成。某一年齡組的尚存人數(shù)與該年齡組的死亡概率的乘積即為這一年齡組的死亡人數(shù)（dx=lx×qx），下一年齡組的尚存人數(shù)即為上一年齡組的尚存人數(shù)減去死亡人數(shù)（lx+1= lx-dx），生存人年數(shù)取該年齡組的組距t與該年齡組和下一年齡組尚存人數(shù)的均值的乘積[Lx=t×（lx+ lx+1）/2]，生存總?cè)四陻?shù)即為所有年齡組生存人年數(shù)的總和。

表2為以上述原理按照1 000人規(guī)模且下年死亡率為0.52時(shí)編制的壽命表，依照壽命表計(jì)算的總生存人年數(shù)與依照半周期法計(jì)算的總生存人年數(shù)基本一致，表明其精度尚可。實(shí)際應(yīng)用時(shí)，年齡組即為Markov模型中的循環(huán)周期，死亡概率可類比為轉(zhuǎn)移概率;另外，在實(shí)質(zhì)上，壽命表法和梯形法原理完全一致，可以認(rèn)為二者等價(jià)[9]。

3 Markov模型周期內(nèi)校正的實(shí)現(xiàn)方法

Markov模型一般通過(guò)Excel或者TreeAge軟件建立，為了方便敘述，本文僅展示考慮貼現(xiàn)情形下的成本校正。成本關(guān)于周期和貼現(xiàn)率的公式為：

式中，t為周期，St為t周期后處于疾病狀態(tài)的人數(shù)，c表示單位周期內(nèi)的治療費(fèi)用，rD表示年折現(xiàn)率?？紤]到壽命表法和梯形法在數(shù)學(xué)運(yùn)算上完全一致[2]，本部分不予以重復(fù)介紹。

3.1 基于Excel軟件的周期內(nèi)校正實(shí)現(xiàn)方法

半周期法：若構(gòu)建的模型假設(shè)狀態(tài)的轉(zhuǎn)變發(fā)生在每一循環(huán)周期開(kāi)始時(shí)，則校正方式為在計(jì)算總成本加上（C0-CT）/2;若發(fā)生在每一循環(huán)周期的結(jié)束時(shí)，則減去（C0-CT））/2。式中，T為總周期數(shù)，C0為第1周期的費(fèi)用，CT為最后1周期的費(fèi)用。

梯形法和壽命表法：梯形法在每一周期期初、期末兩端點(diǎn)下的均值代表這一周期，即建立函數(shù)ft=（Ct-1+Ct）/2，最后對(duì)所有的ft求和即可得到總費(fèi)用。

3.2 基于TreeAge軟件的周期內(nèi)校正實(shí)現(xiàn)方法

TreeAge軟件中，Markov狀態(tài)的值統(tǒng)稱為Rwd，通過(guò)設(shè)置Init Rwd、Incr Rwd、Final Rwd的函數(shù)表達(dá)式即可實(shí)現(xiàn)對(duì)成本、效果的校正。TreeAge軟件內(nèi)置的“半周期法”校正其原理同梯形法完全一致，因此本部分將二者合并介紹。

半周期法和梯形法：初始值Init Rwd=C0/2，期末值Final Rwd=CT/2，每一期增加的值Incr Rwd=discount（cost;rD;_stage）;式中，discount是TreeAge軟件內(nèi)置的貼現(xiàn)函數(shù)，cost是給定狀態(tài)下的每周期成本，_stage是TreeAge軟件內(nèi)置的模型當(dāng)前運(yùn)行周期t的計(jì)數(shù)變量（下同）。

值得注意的是，上述介紹的實(shí)現(xiàn)方法中，還有一些技術(shù)細(xì)節(jié)值得討論：第一，周期數(shù)若為奇數(shù)時(shí)使用Simpsons 1/3法校正會(huì)造成不能被2整除的周期未納入校正，而周期數(shù)若不能被3整除時(shí)Simpsons 3/8法也會(huì)出現(xiàn)類似的情況。解決方法為對(duì)不能整除的周期采用梯形法校正，或者將周期數(shù)延長(zhǎng)至可整除的周期。第二，上述校正方法實(shí)現(xiàn)的前提是每個(gè)周期的長(zhǎng)度相同;若不相同，則每周期的結(jié)果要考慮周期長(zhǎng)度的差異，因此需要將周期長(zhǎng)度也作為模型的參數(shù)。

4 討論

本文介紹了Markov模型常見(jiàn)的周期內(nèi)校正方法，周期內(nèi)校正的目的是解決Markov模型離散化連續(xù)疾病進(jìn)程中存在的誤差問(wèn)題。標(biāo)準(zhǔn)Markov模型運(yùn)算過(guò)程實(shí)則為誤差較大的以端點(diǎn)值代表單位區(qū)間取值的數(shù)值積分過(guò)程，而數(shù)值積分領(lǐng)域已有成熟的誤差較小的積分方法，應(yīng)用這些積分方法即可更為精確地求解Markov模型，即所謂的周期內(nèi)校正。上述幾種校正方法中，半周期法的中點(diǎn)假設(shè)實(shí)則為數(shù)值積分中的中點(diǎn)法，即以區(qū)間中的中點(diǎn)代表整個(gè)區(qū)間;梯形法則以區(qū)間的兩端點(diǎn)代表整個(gè)區(qū)間;Simpsons 1/3法則在梯形法的基礎(chǔ)上在區(qū)間中再取一點(diǎn)并以這3點(diǎn)所在的連續(xù)曲線代表整個(gè)曲線。因而上述方法的精度是逐漸遞增的，如圖5所示（圖中的曲邊為函數(shù)圖像，圓圈表示取值點(diǎn)，取值點(diǎn)的連線指該校正法所代表的整個(gè)區(qū)間）[2]。

5 結(jié)語(yǔ)

在這些周期內(nèi)校正方法中，半周期法應(yīng)用最早但誤差也最大;Simpsons 1/3 法和Simpsons 3/8法最為精確但計(jì)算略為復(fù)雜，且無(wú)法應(yīng)用于出現(xiàn)轉(zhuǎn)移概率不連續(xù)的情況[10]。因此，在方法選擇時(shí)，若從建模的易用性、適用情形的廣泛性（特別是模型存在不連續(xù)性時(shí)）等角度出發(fā)，建議使用梯形法;從結(jié)果的精確性角度出發(fā)，則建議使用Simpsons 1/3法[2];其他周期內(nèi)校正方法可在敏感性分析中呈現(xiàn)結(jié)果并予以討論。

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（收稿日期：2019-10-12 修回日期：2020-03-06）

（編輯：孫 冰）