程莎 何海艷 肖創(chuàng) 翁稚穎 陳晨 曾德優(yōu) 楊為民

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)燈盞花素注射液聯(lián)合常規(guī)治療用于慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）的療效和安全性，為臨床用藥提供循證參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，收集燈盞花素注射液聯(lián)合常規(guī)治療（試驗(yàn)組）對(duì)比常規(guī)治療（對(duì)照組）用于AECOPD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。篩選文獻(xiàn)、提取資料并按改良Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入19項(xiàng)RCT，合計(jì)1 930例患者。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率[OR=2.80，95%CI（1.96，4.01），P<0.000 01]、第1秒用力呼氣容積（FEV1）[MD=0.65，95%CI（0.57，0.72），P<0.000 01]、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比[MD=5.33，95%CI（0.31，10.35），P=0.04]、用力肺活量（FVC）[MD=0.69，95%CI（0.23，1.16），P=0.004]、FEV1/FVC比值[MD=4.83，95%CI（0.98，8.67），P=0.01]、呼氣峰流速[MD=0.95，95%CI（0.57，1.33），P<0.001]、氧分壓[MD=4.70，95%CI（2.02，7.37），P<0.001]、CD3+水平[MD=5.11，95%CI（3.04，7.18），P<0.001]、CD4+水平[MD=2.62，95%CI（1.78，3.47），P<0.001]均顯著高于對(duì)照組，二氧化碳分壓[MD=-3.33，95%CI（-5.02，-1.65），P<0.001]、CD8+水平[MD=-2.55，95%CI（-4.28，-0.82），P<0.004]、咳嗽緩解時(shí)間[MD=? ? -1.93，95%CI（-2.24，-1.63），P<0.001]、咳痰緩解時(shí)間[MD=-2.19，95%CI（-2.48，-1.89），P<0.001]、哮鳴音緩解時(shí)間[MD=-1.59，95%CI（-1.86，-1.32），P<0.001]、住院時(shí)間[MD=-1.73，95%CI（-2.06，-1.39），P<0.001]均顯著低于或短于對(duì)照組，兩組患者CD4+/CD8+比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.11，95%CI（-0.23，0.01），P=0.06]。安全性方面，有3項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論：燈盞花素注射液可提高AECOPD患者療效、改善肺功能、增強(qiáng)免疫力，且安全性較高。

關(guān)鍵詞 燈盞花素注射液;慢性阻塞性肺疾病;急性加重;Meta分析;肺功能;免疫力;療效;安全性

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To systematically evaluate therapeutic efficacy and safety of Breviscapine injection combined with routine treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from Cochrane Library， PubMed， Embase， CBMdisc， CNKI， VIP and Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about Breviscapine injection combined with routine treatment （trial group） versus routine treatment （control group） in the treatment of AECOPD were collected. After literature screening and data extraction， the qualities of literatures were evaluated with modified Jadad scale; Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.2 statistical software. RESULTS： A total of 19 RCTs were included， involving 1 930 patients. Results of Meta-analysis showed that total response rate [OR=2.80， 95%CI （1.96， 4.01）， P<0.000 01]， FEV1[MD=0.65， 95%CI（0.57， 0.72）， P<0.000 01]， FEV1%[MD=5.33， 95%CI （0.31， 10.35），? P=0.04]， FVC[MD=0.69， 95%CI （0.23， 1.16）， P=0.004]，? FEV1/FVC [MD=4.83， 95%CI （0.98， 8.67）， P=0.01]， PEF [MD=0.95， 95%CI （0.57， 1.33）， P<0.001]， PaO2 [MD=4.70， 95%CI（2.02， 7.37）， P<0.001]， CD3+ level [MD=5.11， 95%CI（3.04， 7.18）， P<0.001] and CD4+ level [MD=2.62， 95%CI（1.78， 3.47）， P<0.001] of trial group were significantly higher than those of control group; PaCO2 [MD=-3.33， 95%CI（-5.02， -1.65）， P<0.001]， CD8+ level [MD=-2.55， 95%CI （-4.28， -0.82）， P<0.004]， cough relief time [MD=-1.93， 95%CI? （-2.24， -1.63）， P<0.001]， sputum remission time [MD=-2.19， 95%CI （-2.48， -1.89）， P<0.001]， wheezing remission time [MD=-1.59， 95%CI （-1.86， -1.32）， P<0.001] and hospital stay [MD=-1.73， 95%CI （-2.06， -1.39）， P<0.001] of trial groups were significantly lower or shorter than those of control group; there was no statistical significance in CD4+/CD8+ between 2 groups [MD=-0.11， 95%CI （-0.23， 0.01）， P=0.06]. In terms of safety， 3 studies reported the occurrence of ADR， and no serious ADR occurred. CONCLUSIONS： Breviscapine injection can improve clinical efficacy and lung function， enhance immunity in patients with AECOPD with good safety.

KEYWORDS? ?Breviscapine injection; Chronic obstructive pulmonary disease; Acute exacerbation; Meta-analysis; Lung function; Immunity; Efficacy; Safety

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）簡(jiǎn)稱“慢阻肺”，是一種常見的慢性氣道炎癥，根據(jù)2019年版《慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）指南》，將COPD定義修訂為：COPD是一種常見的、可預(yù)防和治療的疾病，其特征是持續(xù)的呼吸道癥狀和氣流受限，通常是由于暴露于有害顆?；驓怏w而引起的氣道或/和肺泡異常[1]。慢阻肺急性加重（AECOPD）為COPD患者出現(xiàn)急性的呼吸道癥狀惡化，主要表現(xiàn)為患者肺功能與生活質(zhì)量急劇下降，且伴有多種并發(fā)癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者死亡[2]，已成為危害人民健康的嚴(yán)重公共衛(wèi)生問題。目前，GOLD推薦用于治療AECOPD的臨床常用藥物包括激素、支氣管擴(kuò)張藥、抗菌藥、抗病毒藥以及新型抗炎藥羅氟司特。但有文獻(xiàn)指出，激素類藥物以及羅氟司特治療AECOPD存在諸多的副作用，且對(duì)于不同表型的患者，療效也有所差異[3-4]。

燈盞花素是從菊科飛蓬屬植物短葶飛蓬[Evigeron obreviseapus（Vant.）Hand. -Mazz]中分離得到的一種黃酮類化合物，而燈盞花素注射液是以單體化合物燈盞花素為主要成分的中藥制劑，具有擴(kuò)張血管、活血行血等作用，臨床主要用于治療腦血栓、出血性腦中風(fēng)、心絞痛等[5]。巨噬細(xì)胞是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)（天然免疫防御系統(tǒng)）的細(xì)胞異質(zhì)群體之一，大量存在于呼吸道內(nèi)，具有多種生物功能，其作為防御外來病菌的第一道防線，可直接清除肺內(nèi)部各異物[6]。有研究顯示，肺泡巨噬細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致病菌清除率降低，使COPD患者急性發(fā)作發(fā)生率增加，提示固有免疫反應(yīng)與COPD的炎癥反應(yīng)進(jìn)程有關(guān)[7]。因此，評(píng)價(jià)患者的免疫功能可能對(duì)AECOPD臨床診斷和預(yù)后具有一定的指導(dǎo)意義[8-9]。近年來也有研究證實(shí)，燈盞花素注射液可改善COPD患者T淋巴細(xì)胞的免疫功能，提高AECOPD患者的療效，改善患者預(yù)后[10]。雖然有關(guān)燈盞花素注射液治療AECOPD的臨床研究較多，但對(duì)于療效及對(duì)患者免疫功能的部分相關(guān)結(jié)局指標(biāo)不同，也有研究提出了不同看法[11]。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了燈盞花素注射液聯(lián)合常規(guī)治療用于AECOPD的療效和安全性，旨在為臨床用藥提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）;語種限定為英文和中文;能獲取全文;各組患者失訪率<20%。

1.1.2 研究對(duì)象 年齡≥40歲，均符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國(guó)專家共識(shí)（草案）》[12]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者給予抗感染、化痰止咳平喘、改善通氣、低流量吸氧等常規(guī)治療，試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用燈盞花素注射液。藥物劑量、生產(chǎn)廠家不限;治療時(shí)間≥7 d。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①總有效率;②第1秒用力呼氣容積（FEV1）;③FEV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）;④用力肺活量（FVC）;⑤FEV1/FVC比值;⑥呼氣峰流速（PEF）;⑦血?dú)夥治鲋笜?biāo)，包括二氧化碳分壓（PaCO2）、氧分壓（PaO2）;⑧T淋巴細(xì)胞及其亞群指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值;⑨臨床癥狀緩解時(shí)間，包括咳嗽、咳痰、哮鳴音緩解時(shí)間;⑩住院時(shí)間;11不良反應(yīng)發(fā)生情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)——顯效：體溫正常，咳嗽、咯痰癥狀消失，聽診兩肺呼吸音清晰，X射線檢查肺紋理明顯好轉(zhuǎn)，F(xiàn)EV1改善>20%;有效：體溫正常，咳嗽、咯痰癥狀明顯減輕，聽診兩肺呼吸音或濕啰音明顯好轉(zhuǎn)，X射線檢查肺紋理減少，F(xiàn)EV1改善>10%～20%;無效：未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)[13];總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①COPD穩(wěn)定期患者;②嚴(yán)重呼吸衰竭，肝腎功能不全及其他肺部疾病患者;③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);④不能獲取全文或無法提取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、綜述及會(huì)議論文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、Embase、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)。中文檢索詞為“慢性阻塞性肺疾病”“慢阻肺”“COPD” “急性加重”“AECOPD” “燈盞花素”;中文檢索式為“主題詞=燈盞花素 AND慢性阻塞性肺疾病 AND 急性加重。英文檢索詞為“Chronic obstructive pulmonary disease”“AECOPD”“Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease”“Breviscapine”;英文檢索式為（“Pulmonary disease，Chronic obstructive”[Mesh]）AND（“Breviscapine”[Mesh]）。檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起至2019年3月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名評(píng)價(jià)者根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)并進(jìn)行交叉核對(duì)，如有爭(zhēng)議則通過討論解決或交由第三方進(jìn)行判斷。提取資料包括第一作者、發(fā)表年份、例數(shù)、性別、年齡、病程、療程、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。采用改良Jadad量表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，具體包括隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否恰當(dāng);是否隨機(jī)化隱藏;是否使用盲法;是否描述撤出與退出理由;是否存在選擇性偏倚或其他偏倚風(fēng)險(xiǎn);0～3分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，4～7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)[14]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。二分類變量采用比值比（OR）及其95%置信區(qū)間（CI）表示;連續(xù)型變量采用均數(shù)差（MD）及其95%CI表示。采用Q檢驗(yàn)和I 2評(píng)價(jià)異質(zhì)性。P>0.05、I 2≤50%為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的可能性較小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。不良反應(yīng)發(fā)生情況采用描述性分析。采用Stata 12.0軟件進(jìn)行Begg和Egger檢驗(yàn)以評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，并對(duì)結(jié)果敏感性進(jìn)行評(píng)價(jià)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)基本信息及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

初檢得到相關(guān)文獻(xiàn)543篇，其中中文文獻(xiàn)159篇，英文文獻(xiàn)384篇;剔除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，閱讀文題及摘要后，進(jìn)一步閱讀全文，最終納入19篇文獻(xiàn)[11，15-32]，共計(jì)1 930例患者，其中試驗(yàn)組967例，對(duì)照組963例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1;納入文獻(xiàn)基本信息見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 14項(xiàng)研究[11，15，18-19，21-22，24，26-32]報(bào)道了總有效率，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.99，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組[OR=2.80，95%CI（1.96，4.01），P<0.000 01]。

2.2.2 FEV1 3項(xiàng)研究[18，20，30]報(bào)道了FEV1，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.81，I 2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FEV1顯著高于對(duì)照組[MD=0.65，95%CI（0.57，0.72），P<0.000 01]。

2.2.3 FEV1% 3項(xiàng)研究[16-17，29]報(bào)道了FEV1%。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FEV1%顯著高于對(duì)照組[MD=5.33，95%CI（0.31，10.35），P=0.04]，詳見表2。

2.2.4 FVC 4項(xiàng)研究[18，20，24，30]報(bào)道了FVC。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FVC顯著高于對(duì)照組[MD=0.69，95%CI（0.23，1.16），P=0.004]，詳見表2。

2.2.5 FEV1/FVC比值 6項(xiàng)研究[16-18，20，24，30]報(bào)道了FEV1/FVC比值。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者FEV1/FVC比值顯著高于對(duì)照組[MD=4.83，95%CI（0.98，8.67），P=0.01]，詳見表2。

2.2.6 PEF 3項(xiàng)研究[18，20，30]報(bào)道了PEF。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者PEF顯著高于對(duì)照組[MD=0.95，95%CI（0.57，1.33），P<0.001]，詳見表2。

2.2.7 血?dú)夥治鲋笜?biāo) 8項(xiàng)研究[15-17，20，27-30]報(bào)道了PaO2、PaCO2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者PaO2[MD=4.70，95%CI（2.02，7.37），P<0.001]顯著高于對(duì)照組，PaCO2[MD=-3.33，95%CI（-5.02，-1.65），P<0.001]顯著低于對(duì)照組，詳見表2。

2.2.8 T淋巴細(xì)胞及其亞群指標(biāo) 3項(xiàng)研究[11，18，25]報(bào)道了T淋巴細(xì)胞及其亞群指標(biāo)。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者CD3+水平[MD=5.11，95%CI（3.04，7.18），P<0.001]、CD4+水平[MD=2.62，95%CI（1.78，3.47），P<0.001]均顯著高于對(duì)照組;CD8+水平[MD=-2.55，95%CI（-4.28，-0.82），P<0.004]顯著低于對(duì)照組;兩組患者CD4+/CD8+比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-0.11，95%CI（-0.23，0.01），P=0.06]，詳見表2。

2.2.9 臨床癥狀緩解時(shí)間 2項(xiàng)研究[23，26]報(bào)道了臨床癥狀緩解時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者咳嗽緩解時(shí)間[MD=-1.93，95%CI（-2.24，-1.63），P<0.001]、咳痰緩解時(shí)間[MD=-2.19，95%CI（-2.48，-1.89），P<0.001]、哮鳴音緩解時(shí)間[MD=-1.59，95%CI（-1.86，-1.32），P<0.001]均顯著短于對(duì)照組，詳見表2。

2.2.10 住院時(shí)間 2項(xiàng)研究[23，26]報(bào)道了住院時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者住院時(shí)間顯著短于對(duì)照組[MD=-1.73，95%CI（-2.06，-1.39），P<0.001]，詳見表2。

2.2.11 不良反應(yīng)發(fā)生情況 3項(xiàng)研究[11，21，32]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況。張秀芬[21]等報(bào)道試驗(yàn)組有1例患者出現(xiàn)皮疹，1例出現(xiàn)心悸;黎汝等[11]報(bào)道對(duì)照組有3例患者出現(xiàn)頭暈，試驗(yàn)組有1例出現(xiàn)心悸;鄒春杰[32]報(bào)道試驗(yàn)組有1例、對(duì)照組有4例患者出現(xiàn)原有癥狀加重。

2.3 敏感性分析

由于本研究納入的文獻(xiàn)總體質(zhì)量偏低（其中2項(xiàng)研究評(píng)分為0），且多為樣本量較小的中文文獻(xiàn)，加之多數(shù)研究未描述隨機(jī)分配方法、是否實(shí)施盲法或分配隱藏，這可能會(huì)存在選擇性、實(shí)施及結(jié)果測(cè)量的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，而影響結(jié)論的可靠性，因此選擇納入文獻(xiàn)最多的總有效率為指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，在逐一去除單篇文獻(xiàn)后，重新估計(jì)合并效應(yīng)量的OR值，并與去除前進(jìn)行比較，探討該研究去除后所獲結(jié)果的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，本研究所得結(jié)論具有一定的穩(wěn)定性，詳見圖4。

2.4 發(fā)表偏倚分析

以總有效率為指標(biāo)繪制Egger和Begg檢驗(yàn)圖評(píng)估發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示，Egger檢驗(yàn)的P值為0.062，Begg檢驗(yàn)P值為0.150，提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小，詳見圖5、圖6。

3 討論

目前有研究表明，燈盞花素注射液能明顯提高AECOPD患者的臨床療效，但其主要作用機(jī)制仍未明確[18]。AECOPD患者的細(xì)胞免疫功能明顯下降，可出現(xiàn)CD3+、CD4+等細(xì)胞水平降低，肺功能下降，以致其住院時(shí)間增加、急性期病情恢復(fù)延緩[33]。已有研究證實(shí)，COPD患者存在中性粒細(xì)胞異常炎癥反應(yīng)及巨噬細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞異常的免疫反應(yīng)[34]，且該研究還揭示了AECOPD與肺泡巨噬細(xì)胞功能障礙的相關(guān)性[7]。COPD作為一種慢性炎癥疾病，黏液過多分泌是COPD穩(wěn)定期患者氣道較突出的癥狀之一，同時(shí)也是COPD患者急性加重的重要原因[35]。有研究顯示，燈盞花素可通過抑制蛋白激酶C的活性來減少大鼠氣道黏液分泌，降低大鼠肺組織中的基質(zhì)金屬蛋白酶、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1的表達(dá)，從而抑制COPD患者氣道重塑過程，改善疾病癥狀[36-37]。由此推測(cè)，燈盞花素注射液可通過免疫干預(yù)改善機(jī)體的免疫功能或抑制氣道重塑過程，對(duì)于提高AECOPD患者的臨床療效具有潛在的促進(jìn)作用。

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者總有效率顯著高于對(duì)照組，試驗(yàn)組患者FEV1、FVC及其他相關(guān)肺功能指標(biāo)、T淋巴細(xì)胞、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、癥狀緩解時(shí)間、住院時(shí)間均較對(duì)照組有顯著改善。安全性方面，有3項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，均未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生。這提示燈盞花素注射液可能通過改善機(jī)體的免疫功能，使機(jī)體維持正常免疫力，以應(yīng)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的抗原刺激，減少患者咳嗽，縮短咳痰時(shí)間，緩解氣道受限狀況，改善肺功能，提高療效。本研究中，雖然納入的文獻(xiàn)質(zhì)量較低，且有2項(xiàng)研究質(zhì)量評(píng)分為0分，但在進(jìn)行敏感性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，在去除質(zhì)量評(píng)分為0分的文獻(xiàn)后，得到的OR值與去除前比較，無顯著性差異，并不影響總體結(jié)果的穩(wěn)定性，故仍納入了本研究。

本研究局限性：（1）各研究人群病程、年齡及干預(yù)措施存在差異;（2）納入研究質(zhì)量較低，易引起異質(zhì)性，從而影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性;（3）治療周期、結(jié)局指標(biāo)不盡相同，易產(chǎn)生選擇偏倚;（4）納入研究均為中文文獻(xiàn)，可能存在語言偏倚;（5）只有3項(xiàng)研究報(bào)告了不良反應(yīng)發(fā)生情況，安全性監(jiān)測(cè)不到位;（6）納入研究均未提及患者隨訪情況，也未統(tǒng)計(jì)患者病死率;（7）納入研究均未涉及作用機(jī)制研究;（8）未按療程和用藥劑量的不同進(jìn)行亞組分析，故此結(jié)論尚需多中心、大樣本的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2019-09-28 修回日期：2020-03-08）

（編輯：陳 宏）