董濤威 張學(xué)真

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(廣州 510120)

早產(chǎn)是指妊娠滿28周至不足37周間分娩者[1]，是目前新生兒致殘率，病死率高的重要原因，其發(fā)生率為5%～15%[2]。在臨床上對早產(chǎn)進行預(yù)測的早期診斷，進行早期干預(yù)，對減少早產(chǎn)的發(fā)生及減少并發(fā)癥有重要的作用[3- 4]。早產(chǎn)的發(fā)病機制尚不明確，早產(chǎn)的準(zhǔn)確預(yù)測方法不多，給早產(chǎn)的防治帶來極大的困難。近年來國內(nèi)外學(xué)者對胎兒纖維連接蛋白在早產(chǎn)預(yù)測中的價值存在爭議，本文將對比分析胎兒纖維蛋白在非孕期及孕期婦女中的檢測結(jié)果，來闡明胎兒纖維連接蛋白在早產(chǎn)中的實際應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 隨機選擇2017年4月—2019年1月于廣州婦女兒童醫(yī)療中心婦科門診就診的有生育要求的非孕患者180例。對初次就診的20～40歲患者，取宮頸分泌物行fFN檢測，同時行白帶常規(guī)，細(xì)菌性陰道病，支原體及衣原體等生殖道感染的檢測。排除標(biāo)準(zhǔn)：24 h內(nèi)同房者；24 h內(nèi)進行陰道操作者；陰道流血者；患有高血壓、糖尿病、腦血管疾病，腫瘤，慢性腎炎，病毒性肝炎，病毒性心肌炎等疾病者。

1.1.2 2017年4月—2019年1月于我院產(chǎn)科門診就診或住院患者中隨機選擇150例孕婦為研究對象。年齡為20～40歲，孕周為20～34周，宮口擴張≤2 cm，胎膜完整，單胎妊娠；排除標(biāo)準(zhǔn)：陰道流血，24 h內(nèi)同房，陰道檢查史；其他嚴(yán)重妊娠合并癥和并發(fā)癥如妊娠期高血壓疾病、前置胎盤，妊娠合并心臟病、慢性腎炎、病毒性肝炎等。

1.2 檢測方法

1.2.1 陰道分泌物定性檢測fFN：采用fFN快速測試條進行檢測，消毒棉拭子,放置后穹窿蘸取宮頸陰道分泌物約10 s。取出拭子,插入緩沖液內(nèi),充分混合10～15 s。從鋁箔袋內(nèi)取出fFN測試條,保證只接觸測試條標(biāo)記端。將測試條下端插入緩沖液(有箭頭指示的蘸取樣本區(qū))。不要插入過深,孵育過程中不再蓋試管的蓋子。測試條在緩沖液內(nèi)放置10 min,取出、判讀結(jié)果。陰性者20 min后再次判讀作為最終結(jié)果。

1.2.2 判讀結(jié)果[5]：胎兒纖維連接蛋白陰性反應(yīng)：測試條呈1條線；陽性反應(yīng)：測試條呈現(xiàn)2條線；胎兒纖維連接蛋白呈陽性的判斷標(biāo)準(zhǔn)為濃度≥50 μg/L[6]。

1.2.3 檢測白帶常規(guī)和細(xì)菌性陰道病，支原體，衣原體的方法：無菌窺陰器暴露宮頸，用無菌棉拭子自陰道口內(nèi)4 cm處采集陰道分泌物行白帶常規(guī)檢查、細(xì)菌性陰道病檢查；再用無菌棉球擦拭宮頸黏液，將一次性藻酸鈣無菌棉拭子伸入宮頸管內(nèi)約1～2 cm，旋轉(zhuǎn)數(shù)周后停置10 s，拭子置于干凈塑料管即刻送檢，行支原體及衣原體DNA檢測。

1.3 統(tǒng)計分析方法

采用SPSS 18.0進行分析,率的比較用卡方檢驗和非參數(shù)的卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

fFN預(yù)測早產(chǎn)發(fā)生的敏感度[A/C(真陽性/患者總數(shù))]、特異度[E/F(真陰性/健康總?cè)藬?shù))]、陽性預(yù)測值[PPV=A/G(真陽性/陽性總數(shù))]和陰性預(yù)測值[NPV=E/H(真陰性/陰性總數(shù))]

2 結(jié) 果

2.1 非孕期患者fFN

檢測結(jié)果：180例非孕期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者宮頸分泌物檢測fFN陽性數(shù)79例,陰性數(shù)101例。fFN陽性組中生殖道感染(包括雜菌性陰道炎即白帶常規(guī)檢查單純出現(xiàn)白細(xì)胞數(shù)增多者，念珠菌性陰道炎，細(xì)菌性陰道病，支原體、衣原體感染)陽性率為46.8%，fFN陰性組中生殖道感染陽性率為17.8%。兩組相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P< 0.05)，見表1。

表1胎兒纖維連接蛋白與生殖道感染的關(guān)系 例(%)

2.2 150例中晚孕婦女，于20～34周行fFN檢測，分別在7天內(nèi)分娩者，14天內(nèi)分娩者進行fFN陽性和陰性之間的非參數(shù)卡方檢驗，發(fā)現(xiàn)兩者在預(yù)測早產(chǎn)方面差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。對7天內(nèi)分娩、14天內(nèi)分娩進行分娩率的相互比較，發(fā)現(xiàn)差異均有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，見表 2～3：

表2fFN檢測與7天內(nèi)分娩的情況 ng/mL

表3fFN陽性與14天內(nèi)分娩的關(guān)系

2.3 150例孕婦，7天內(nèi)分娩者6例，其敏感度為85.7%，特異度為69.33%，陽性預(yù)測價值為13.33%，陰性預(yù)測價值為99%；14天內(nèi)分娩者8例，敏感度為80%，特異度為68.67%，陽性預(yù)測價值為17.78%,陰性預(yù)測價值為98%，見表4。

表4胎兒纖維連接蛋白預(yù)測早產(chǎn)的準(zhǔn)確性

3 討 論

3.1 人體纖維連接蛋白及胎兒纖維連接蛋白的生物學(xué)特征

胎兒纖維連接蛋白是人體20余種纖維連接蛋白的一種,主要分布于絨毛—胎盤子宮連接處、絨毛膜間隙基質(zhì)和羊水中，在胎盤與子宮蛻膜的相互粘附和保護方面起著重要作用[8]。

3.2 胎兒纖維連接蛋白在預(yù)測早產(chǎn)方面的研究及爭議

1991年Lockwood及其同事[9]首次證明檢測宮頸分泌物中的胎兒纖維連接蛋白可用于預(yù)測自發(fā)性早產(chǎn)。對345例妊娠早中晚孕婦分為3組:①羊膜早破組65例(fFN陽性率為91.3%)②羊膜完整組提前宮縮組117例(早產(chǎn)60例，fFN陽性者59例中49例早產(chǎn)。fFN陰性者58例中11例早產(chǎn))③正常妊娠對照組163例(fFN陽性率宮頸和陰道孕22周前為24%和17%，孕37周后為32%及17%，孕21～37周為4%和3%)。

Anwar[10]對133名有癥狀的孕婦進行fFN檢測用于排除早產(chǎn)有100%的敏感度及100%的陰性預(yù)測價值，對于排除短期內(nèi)早產(chǎn)具有較大的意義。

國內(nèi)外多個學(xué)者陸續(xù)研究證明，fFN預(yù)測早產(chǎn)的陰性預(yù)測價值高，但陽性預(yù)測價值低，其預(yù)測早產(chǎn)的臨床價值有限。Berghella[11]研究表明，既往證據(jù)表明，基于fFN結(jié)果管理可能會減少37周前的早產(chǎn)。 然而，我們對這一結(jié)果的信心有限，因為發(fā)現(xiàn)證據(jù)質(zhì)量很低。

我們的研究表明fFN陽性與生殖道感染的相關(guān)性較高，可能的原因是正常情況下生殖道內(nèi)皮細(xì)胞可分泌人體纖維連接蛋白，當(dāng)生殖道局部發(fā)生炎癥反應(yīng)時，引起細(xì)胞因子和酶釋放，如IL-1，IL- 6，TNF-α，進而致人體纖維連接蛋白的釋放增加，一方面誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞向有FN沉積的損傷部位遷移，從而參與局部炎癥反應(yīng)；另一方面通過巨噬細(xì)胞表面FN受體，發(fā)揮吞噬作用。因此定性檢測時，F(xiàn)N的釋放增加，與標(biāo)記有抗fFN單克隆抗體相結(jié)合出現(xiàn)陽性反應(yīng)。故生殖道發(fā)生感染時，fFN測試條可呈現(xiàn)出陽性，反之，fFN檢測出現(xiàn)陽性時，陰道局部可能發(fā)生炎癥反應(yīng)?；诖?，fFN檢測在臨床上應(yīng)用受到限制。

3.3 fFN定性檢測在預(yù)測早產(chǎn)的準(zhǔn)確性有限

Nguyen[12]等一項回顧性隊列研究表明，對孕婦行fFN定量分析可以更準(zhǔn)確地預(yù)測有癥狀女性的早產(chǎn)，對于定量較高的高危患者可以進行更直接的干預(yù)，并降低了對低危患者不必要治療的成本和負(fù)擔(dān)。

本研究表明由于fFN在非妊娠婦女存在率極低，正常狀態(tài)下fFN定性檢測未能檢出，可當(dāng)發(fā)生生殖道感染后fFN便出現(xiàn)假陽性的情況，故我們?nèi)粼谠衅谛衒FN定性檢測必然也會出現(xiàn)假陽性的情況，也恰好解釋了fFN檢測早產(chǎn)的陽性預(yù)測價值低的結(jié)論。對于fFN檢測陽性孕婦給予宮縮抑制劑或糖皮質(zhì)激素沒有明確的指導(dǎo)價值，還需結(jié)合患者的癥狀及B超測量宮頸管長度等來綜合分析[13]。這也進一步證實了fFN定性檢測的局限性。

綜上所述，孕期fFN的定性檢測由于受到下生殖道感染的影響，其陽性預(yù)測價值較低，臨床中不能用于指導(dǎo)治療，對有早產(chǎn)征象的孕婦不能單純通過fFN檢測陽性便給予宮縮抑制劑及類固醇皮質(zhì)激素。在臨床上我們可以根據(jù)其陰性預(yù)測價值較高的特點，減少過度干預(yù)[14]，節(jié)省社會資源及降低藥物副作用。