劉兆董 趙揚(yáng)玉 魏瑗 楊靜

子癇前期(preeclampsia，PE)是妊娠中晚期出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重影響孕婦及圍產(chǎn)兒預(yù)后[1]。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前還未完全明確。PE患者存在異常的高凝狀態(tài)，血小板減少且體積增大，凝血功能亢進(jìn)，凝血和纖溶系統(tǒng)平衡失調(diào)，出現(xiàn)了凝血酶原時間(prothrombin time，PT)、部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)縮短，而PT、APTT又分別是檢測外源性和內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的指標(biāo)[2]。因此檢測這些指標(biāo)變化對指導(dǎo)治療及預(yù)防PE有一定的臨床意義[3]。近年來，隨著輔助生殖技術(shù)的提高，雙胎妊娠發(fā)生率及并發(fā)PE的發(fā)生率都存在增高趨勢。雙胎妊娠PE的發(fā)病率是單胎妊娠的4倍，且較單胎妊娠要承受更大的身體負(fù)擔(dān)，若凝血和纖溶系統(tǒng)失衡，對母胎健康的影響更大[4]。診治PE疾病關(guān)鍵環(huán)節(jié)是篩查和預(yù)測，如何便捷、有效地預(yù)測雙胎PE的發(fā)生，及時干預(yù)和治療是臨床醫(yī)生廣泛關(guān)注的問題[5]。因此本研究通過對PE雙胎孕婦凝血功能和血小板參數(shù)的檢測，研究其動態(tài)變化規(guī)律，探討其與PE發(fā)生及發(fā)展的可能關(guān)系，篩選出可能的預(yù)測指標(biāo)，指導(dǎo)臨床及時合理的診治，改善母兒預(yù)后。

對象與方法

一、研究對象

選取2014年1月至2017年6月在北京大學(xué)第三醫(yī)院產(chǎn)科建檔定期產(chǎn)檢并分娩的雙胎孕婦臨床資料3 306例，按照第八版《婦產(chǎn)科學(xué)》中妊娠期高血壓疾病診斷及分級標(biāo)準(zhǔn)[6]，納入PE病例，并排除妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥、慢性高血壓、慢性腎病、慢性肝病、心臟疾病、血液系統(tǒng)疾病(包括血小板減少性紫癜、再生障礙性貧血等)、自身免疫性疾病、嚴(yán)重創(chuàng)傷史、吸煙史等，且近期未使用過影響凝血及血小板功能的藥物，從中篩選出PE雙胎孕婦130例作為觀察組，其中輕度子癇前期(mild preeclampsia，mPE)55例，重度子癇前期(severe preeclampsia，sPE)75例。同時選取年齡、孕前體重指數(shù)相似的正常雙胎孕婦240例作為對照組。

二、方法

1.資料分析：采用回顧性病例對照分析。將研究對象分為三個大組：正常雙胎妊娠組、mPE組、sPE組，每個組內(nèi)按照孕早期(≤12+6周)、孕中期(13～27+6周)和孕晚期(28～41周)再分三個亞組，分別在組內(nèi)及組間進(jìn)行各個檢測指標(biāo)的比較。研究指標(biāo)包括血小板計(jì)數(shù)(platelet count，PLT)、血小板分布寬度(platelet distribution width，PDW)、血小板平均體積(mean platelet volume，MPV)、血小板壓積(plateletcrit，PCT)、凝血酶時間(thrombin time，TT)、纖維蛋白原含量(fibrinogen，F(xiàn)IB)、D-二聚體(d-dimer，DD)、PT、 APTT共九項(xiàng)。

結(jié) 果

一、一般資料

三組之間的年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，孕早期、孕中期、孕晚期檢查時的孕周數(shù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；產(chǎn)次、孕前體重指數(shù)，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。詳見表1。

二、凝血功能指標(biāo)

從孕早期到孕中晚期，各個組內(nèi)PT均逐漸縮短；組間比較，孕中晚期，輕度PE組、重度PE組比正常妊娠組均縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TT組間比較，在孕晚期，重度PE組比其他兩組均升高(P<0.05)。APTT在各組內(nèi)比較均是先下降后升高，但孕晚期仍比孕早期低；組間比較，孕晚期輕度PE組、重度PE組均比正常組升高(P<0.05)。隨著妊娠進(jìn)展，各個組內(nèi)DD均逐漸升高；組間比較，孕晚期比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。FIB組內(nèi)比較，正常組在孕期逐漸升高；輕度PE組和重度PE組，均是先升高后下降，但孕晚期仍比孕早期高。組間比較，孕晚期，重度PE組比其他兩組均降低(P<0.05)。凝血功能各指標(biāo)變化詳見表2。

三、血小板參數(shù)

隨著妊娠進(jìn)展，PLT逐漸下降，各組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，孕晚期重度PE組、輕度PE組均比正常組下降(P<0.05)。各組內(nèi)比較，MPV在孕晚期均比孕早中期升高(P<0.05)。組間比較，孕晚期重度PE組、輕度PE組均比正常組升高(P<0.05)。PDW從孕早期到孕中晚期逐漸升高(P<0.05)。組間比較，孕中晚期重度PE組、輕度PE組均比正常組升高(P<0.05)。PCT從孕早期到孕中晚期逐漸下降，各組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，孕晚期，重度PE組比正常組降低(P<0.05)。血小板參數(shù)變化詳見表3。

表1 三組孕婦一般資料比較Table 1 Comparison of general characteristics of three groups of pregnant women

表2 三組孕婦凝血功能指標(biāo)的變化Table 2 Changes of coagulation indexes in the three groups of pregnant women

Note:compared with first trimester,aP<0.05; compared with second trimester,bP<0.05; compared with the normal group,cP<0.05; compared with mPE group,dP<0.05.

表3 三組孕婦血小板參數(shù)指標(biāo)的變化Table 3 Changes of platelet parameters in the three groups of pregnant women(

Note:compared with first trimester,aP<0.05; compared with second trimester,bP<0.05; compared with the normal group,cP<0.05; compared with mPE group,dP<0.05.

四、凝血功能及血小板參數(shù)的各指標(biāo)預(yù)測結(jié)果

妊娠早期各項(xiàng)參數(shù)沒有明顯的預(yù)測價值。妊娠中期ROC曲線發(fā)現(xiàn)TT、APTT、PDW預(yù)測PE的發(fā)生有一定的臨床意義，但預(yù)測價值有限(AUC分別為65.3%、63.4%、63.5%)。繪制妊娠晚期的ROC曲線發(fā)現(xiàn)TT、PDW是可選的預(yù)測指標(biāo)，其AUC分別為67.5%、70.7%。TT預(yù)測PE的截?cái)嘀?3.5s，敏感性65.7%，特異性73.2%，OR=2.1，95%CI=1.5～2.9，P<0.001。PDW的截?cái)嘀?3.4fL，敏感性76.5%，特異性59.1%，OR=1.7，95%CI=1.4～2.2，P<0.001。詳見圖1(PLT、PCT、PT、FIB、DD的AUC均在60%以下，圖1中未列出)及表4。

討 論

PE是孕婦特有的多系統(tǒng)疾病，也是產(chǎn)科常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，對母兒危害巨大[7]。其病理基礎(chǔ)是全身小血管痙攣性收縮，內(nèi)皮功能損傷，引起血管及全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激增加及凝血功能紊亂及導(dǎo)致血壓升高，嚴(yán)重者甚至?xí)l(fā)生HELLP綜合征、子癇、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)以及多器官功能衰竭(MODS)等。目前發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)失調(diào)可能是PE發(fā)病的重要因素。臨床上應(yīng)用較多的篩查指標(biāo)包括凝血功能和血小板參數(shù)，凝血功能可以反映凝血系統(tǒng)及纖溶系統(tǒng)狀態(tài)，血小板參數(shù)可以反映血小板的激活、聚集和粘附功能，這些指標(biāo)均可用于PE病情評估。

一、子癇前期雙胎孕婦凝血功能變化分析

PT和APTT分別是檢測外源性和內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的指標(biāo)。PT在妊娠早期無明顯變化，到妊娠中晚期逐漸縮短，PE組比正常妊娠組明顯縮短，且在孕晚期的TT、APTT、DD均出現(xiàn)了明顯異常，說明了凝血系統(tǒng)和纖溶系統(tǒng)出現(xiàn)了功能障礙[8]。DD在妊娠早期無明顯異常，妊娠進(jìn)展到中晚期逐漸升高，重度PE組異常升高，說明了繼發(fā)性纖溶功能亢進(jìn)，因此DD的水平可以作為判斷疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后轉(zhuǎn)歸的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，正常雙胎組中，F(xiàn)IB隨著妊娠進(jìn)展逐漸增高，而在PE組中，F(xiàn)IB是先升高后又下降，可能的原因是隨著PE進(jìn)展，纖溶系統(tǒng)激活，F(xiàn)IB消耗增多、失代償，嚴(yán)重者可導(dǎo)致DIC等全身性疾病[9]。

二、子癇前期雙胎孕婦血小板參數(shù)變化分析

血小板參與止血的病理過程。該研究重度PE組在孕中晚期PLT、PCT明顯低于正常組，MPV、PDW顯著高于正常組，提示說明重度PE孕婦外周血PLT嚴(yán)重破壞，骨髓動員血小板活化、機(jī)體代償產(chǎn)生大量新生幼稚血小板。MPV升高多見于外周血PLT破壞，MPV下降多見于骨髓造血功能受損，MPV、PDW比PLT更能及時準(zhǔn)確的反應(yīng)PLT低下的原因，較早的起到警示作用，是診斷和觀測PE較敏感的指標(biāo)[10]。各組內(nèi)PCT隨孕周增加均逐漸下降，組間比較孕早中期無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示PCT在顯示血小板功能方面敏感性欠缺，說明PCT可能對預(yù)測PE無明顯的警示作用。Viana-Rojas等[11]以64例PE(輕度26例、重度38例)和70例正常妊娠孕婦做對比，發(fā)現(xiàn)PE組的PDW、MPV水平更高，提示PDW、MPV是預(yù)測PE嚴(yán)重程度的便捷指標(biāo)。

表4 妊娠晚期各預(yù)測指標(biāo)的預(yù)測價值Table 4 The predictive value of selected indicators during the late stage of pregnancy

Note:*P<0.001

三、子癇前期雙胎孕婦凝血功能及血小板參數(shù)的預(yù)測價值分析

本研究數(shù)據(jù)顯示，TT、APTT、MPV和PDW均為可選的預(yù)測PE發(fā)生的指標(biāo)。妊娠晚期，凝血指標(biāo)中TT的預(yù)測價值較其他指標(biāo)高，血小板參數(shù)中PDW預(yù)測性較好?？梢娫谌焉锿砥冢琓T和PDW可能是早期預(yù)測PE發(fā)生的可靠指標(biāo)[12-13]。Yang等[14]通過研究輕度PE組、重度PE組和正常孕婦組的MPV、PDW與平均動脈壓的關(guān)系，認(rèn)為PDW可以作為預(yù)測PE嚴(yán)重程度的理想指標(biāo)。Yucel[15]進(jìn)行一項(xiàng)219例患者(輕度PE 27例，重度PE 82例，正常孕婦110例)的回顧性分析，MPV和PCT的AUC值分別為0.64和0.71，作為預(yù)測重度PE的臨床指標(biāo)。Han等[16]對174例(輕度PE53例，重度PE42例，正常孕婦79例)單胎孕婦進(jìn)行回顧性研究，ROC曲線分析認(rèn)為TT對PE的預(yù)測價值最高，其次是MPV和PT,TT(AUC：0.74)和MPV(AUC：0.67)截?cái)嘀捣謩e為12.65s、9.95fL，推薦可作為早期監(jiān)測PE發(fā)病和嚴(yán)重程度的有用指標(biāo)。本研究中，妊娠晚期MPV的截?cái)嘀禐?1.2fL，較Han等研究的截?cái)嘀蹈撸赡苁且驗(yàn)殡p胎子癇前期和單胎妊娠的血凝狀況存在差異。

結(jié)語

綜上所述，動態(tài)檢測雙胎孕婦在妊娠不同時期下凝血功能及血小板參數(shù)各指標(biāo)的變化，有助于及時發(fā)現(xiàn)血凝狀況的異常，監(jiān)測PE的發(fā)生、發(fā)展，對PE的防治有一定的參考價值。各項(xiàng)參考指標(biāo)基本都包含在常規(guī)孕期產(chǎn)檢中，臨床應(yīng)用簡便、易行，可值得推廣。