王澍弘 李晶 李行 李美材 李曉霞 龍騰博 王順德

國內(nèi)男性不育的發(fā)生率呈逐漸升高的趨勢(shì)[1]，通過常規(guī)的臨床與實(shí)驗(yàn)室檢查，不少患者仍未能明確不育癥的病因，只能進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性的藥物治療[2]，其中一大部分患者表現(xiàn)為睪丸生精功能障礙，即少精癥或無精癥，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。來曲唑是一種高選擇性的第三代芳香化酶抑制劑，其能通過抑制芳香化酶來阻止患者體內(nèi)的雄激素轉(zhuǎn)化成雌激素，從而降低體內(nèi)雌激素水平，增強(qiáng)男性患者的睪丸生精功能，近年來在男性不育癥患者的應(yīng)用越來越廣泛[3]，但多為國外研究報(bào)道，國內(nèi)男性人群的應(yīng)用研究較少。本研究回顧性分析了我院近年來行來曲唑治療的睪丸生精功能障礙患者的臨床資料和隨訪結(jié)果，重點(diǎn)探討來曲唑?qū)颊咝约に厮降挠绊懸约芭R床療效，為臨床提供參考依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選取2014年6月至2017年8月期間在我科經(jīng)來曲唑治療的203例睪丸生精功能障礙患者為研究對(duì)象，其中年齡20～46歲，平均(30.1±4.9)歲，不育病程4個(gè)月～16年，平均(5.0±3.1)年。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)至少2次精液檢測為中重度少精子癥(精子濃度<10×106/ml或無精癥(2次以上精液分析離心未發(fā)現(xiàn)精子)，且未發(fā)現(xiàn)染色體核型異常、梗阻、創(chuàng)傷、免疫、內(nèi)分泌、感染、精索靜脈曲張等病因；(2)同意服用來曲唑，能配合醫(yī)囑完成規(guī)律治療，至少服藥6個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并生殖器官先天性畸形、睪丸腫瘤等其他生殖系統(tǒng)疾??；(2)合并循環(huán)、神經(jīng)、消化、泌尿、血液等系統(tǒng)的嚴(yán)重疾病或惡性腫瘤；(3)既往接受過任何影響性激素水平的藥物。根據(jù)精液檢測水平分為中重度少精子癥組(n=165)和無精癥組(n=38)。

二、方法

1.服藥方法：目前國內(nèi)外均未統(tǒng)一來曲唑治療睪丸生精障礙的用藥標(biāo)準(zhǔn)，本科室參考國內(nèi)外研究的報(bào)道，結(jié)合自身的經(jīng)驗(yàn)，決定給予患者來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司提供，國藥準(zhǔn)字號(hào)H19991001，規(guī)格為2.5 mg/片)，每晚19:00服用1片，持續(xù)用藥28天，停藥8 d后復(fù)查性激素、肝功能與精液分析，如果FSH、LH 升高至正常值上限2倍及以上，予以“降調(diào)”，方法為十一酸睪酮膠丸(安特爾)80 mg口服，2次/d(餐中用，進(jìn)食正常適當(dāng)油膩飲食)，持續(xù)1月，當(dāng)FSH、LH增高超過正常值上限2倍以下，方再次用藥，否則退出研究[4]；如果FSH、LH 升高在正常值上限2倍以下，則繼續(xù)按照上述方法應(yīng)用來曲唑。

2.觀察指標(biāo)：所有患者定期復(fù)查以下三個(gè)項(xiàng)目：(1)性激素：在給藥前、給藥后3天、10天、30天、60天、90天、120天、150天、180天檢測患者的性激素水平，采集清晨空腹肘靜脈血3ml，采用化學(xué)發(fā)光法(美國貝克曼庫爾特公司提供機(jī)器與試劑盒)檢測睪酮(T)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)、抑制素B(INHB)的水平，計(jì)算前兩個(gè)指標(biāo)的比值T/E2。成年男性的各性激素水平參考范圍如下：T(12.15～37.13 nmol/L)、E2(73.40～275.25 pmol/L)、FSH(1.27～19.26 U/L)、LH(1.24～8.62 U/L)、PRL(0.12～0.60 nmol/L)、INH-B(70.6～258.5 pg/ml)。(2)精液分析：推薦進(jìn)行手淫法取精，如有必要采用同房取精，立即對(duì)取出的精液進(jìn)行離心(3000 r/min×15 min)，倒掉上清后對(duì)沉淀進(jìn)行顯微鏡檢查，采用WHO第五版精液的檢測標(biāo)準(zhǔn)作為精液質(zhì)量的判斷依據(jù)，記錄精子總數(shù)、活動(dòng)率、存活率等，計(jì)算有效精子總數(shù)，即能正常活動(dòng)的、正常形態(tài)的精子數(shù)量，以此來評(píng)估精子數(shù)量和質(zhì)量[4]。(3)睪丸活檢：無精癥組患者服藥前和服藥后6個(gè)月行一次經(jīng)皮穿刺進(jìn)行睪丸活檢，注意活檢前5 d內(nèi)停藥，根據(jù)活檢結(jié)果和具體病情決定是否繼續(xù)服藥，兩次活檢之間至少間隔6個(gè)月，采用國際上通行的睪丸組織病理使用JOHNSEN評(píng)分[5]來評(píng)價(jià)睪丸生精功能，病理評(píng)分從高到低評(píng)為10-1分，以反映睪丸生精狀態(tài)：10分為正常；9-8分：生精減少；7-3分：沒有精子，但有生精細(xì)胞；2-1分：沒有生精細(xì)胞。中重度少精子癥組無需進(jìn)行睪丸活檢。(4)血生化檢測：取空腹靜脈血進(jìn)行常規(guī)檢測肝腎功能電解質(zhì)，并密切隨訪患者治療期間有無消化道、皮膚等不適感。

結(jié) 果

一、給藥后的性激素水平變化

給藥后患者的血T、FSH、LH、INH-B水平、T/E2的比值顯著升高，血E2水平顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而血PRL水平給藥前后無明顯變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

二、中重度少精子癥組給藥后精液分析結(jié)果變化

中重度少精子癥組患者給藥6個(gè)月后的精子總數(shù)、形態(tài)正常率、存活率、a+b級(jí)的精子比例、有效精子總數(shù)比給藥前均顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，僅有11例(6.7%)患者的精液分析結(jié)果無改善。詳見表2。

表1 全部患者給藥前后的性激素水平結(jié)果比較Table 1 Comparison of Sex Hormone Levels of All Patients Before and After Administration

*P<0.01,compared with before the treatment

表2 中重度少精子癥組患者給藥前后的精液分析結(jié)構(gòu)比較Table 2 Comparison of Semen Analysis Structure of Patients with Moderate and Severe Oligospermia before and after Administration

*P<0.05,compared with before the treatment

三、無精癥組給藥后精液分析與睪丸活檢結(jié)果變化

精液分析方面，無精癥組38例患者中僅有1例(2.6%)患者給藥6個(gè)月后的精液中出現(xiàn)精子，其有效精子總數(shù)的平均值為0.43×106/ml。但在睪丸活檢方面，給藥前JOHNSEN評(píng)分為(6.8±2.4)分，治療6個(gè)月后JOHNSEN評(píng)分為(8.5±0.9)分，組間比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.1，P<0.05)。詳見表3。

四、安全性評(píng)價(jià)

全部患者在治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，耐受性良好，所有不良事件在停藥后均消失，具體包括：10例(4.9%)患者出現(xiàn)肝功能輕度異常(主要表現(xiàn)為ALT與AST升高)，且腎功能電解質(zhì)均未出現(xiàn)異常；6例(3.0%)出現(xiàn)顏面輕度潮紅，無需進(jìn)行處理；2例(1.0%)出現(xiàn)皮疹，其中有一例因此服藥6個(gè)月后停藥；3例(1.5%)出現(xiàn)消化道不適，給予對(duì)癥處理后痊愈；1例(0.5%)患者出現(xiàn)輕微頭痛，能耐受。無需進(jìn)行處理。

表3 無精癥組患者給藥前后的睪丸活檢JOHNSEN評(píng)分結(jié)果比較(%)Table 3 Comparison of JOHNSEN score results of testicular biopsy before and after drug administration in azoospermia group (%)

*P<0.05,compared with before the treatment

討 論

芳香化酶是一種細(xì)胞色素P450酶類，廣泛分布于睪丸、卵巢、腦、肝、乳腺、脂肪等多個(gè)器官或組織中，其生理作用主要是T與雄烯二酮分別轉(zhuǎn)化為E2與雌酮，從而參與了雌激素的合成，故對(duì)于女性而言，芳香化酶抑制劑能顯著降低體內(nèi)雌激素的水平，從而增加垂體促性腺激素的分泌，促進(jìn)卵泡的發(fā)育，目前廣泛用于多囊卵巢綜合征患者[6-8]。近年來，芳香化酶抑制劑開始逐漸用于男性不育患者，其能在一定范圍內(nèi)具備降低男性體內(nèi)的E2和升高T、FSH水平的功能，從而增強(qiáng)生精功能，尤其適用于睪丸生精功能功能障礙者，在輔助生殖技術(shù)中應(yīng)用越來越廣[9-10]。來曲唑是一種人工合成的非甾體第三代芳香化酶抑制劑，選擇性很高，有效性和安全性令人滿意，在男性不育患者的應(yīng)用報(bào)道很少，主要采用2.5mg/d的劑量。2009年，Patry等[4]首次采用來曲唑治療1例31歲的特發(fā)性非梗阻性無精癥(NOA)患者，服用1個(gè)月(2.5mg/d)后血T升高2倍，F(xiàn)SH與LH也逐漸增高，4個(gè)月后睪丸活檢證實(shí)出現(xiàn)活躍的精子。2014年國內(nèi)有學(xué)者首次報(bào)道采用來曲唑治療1例28歲NOA的患者，連續(xù)服用6個(gè)月(2.5mg/d)后復(fù)查，同樣表明FSH、T/E2顯著升高，恢復(fù)了生精功能[11]。自此之后，國內(nèi)外越來越多的研究[12-13]開始支持來曲唑?qū)ΣG丸生精功能障礙者的療效，但多為個(gè)案報(bào)道，例數(shù)較少，且較少關(guān)注少精癥的效果。

本研究回顧性分析了203例采用來曲唑治療的睪丸生精功能障礙患者的臨床資料，包括165例少精癥和38例無精癥患者，所有患者均至少服藥1個(gè)療程(6個(gè)月)，期間多次復(fù)查血性激素水平變化，6個(gè)月后進(jìn)行精液分析和睪丸活檢檢測，結(jié)果表明給藥后患者的血T、FSH、LH、INH-B水平、T/E2的比值均顯著升高，血E2水平顯著降低，T/E2的比值迅速升高，且在給藥后這些指標(biāo)即有明顯改變。為了維持良好的生精功能，男性的血清性激素水平應(yīng)維持在一定范圍內(nèi)，血清E2過高能負(fù)反饋地抑制下丘腦-垂體軸，從而抑制FSH、LH的分泌，阻礙精子的發(fā)生，而睪丸生精障礙患者的芳香化酶活性常較強(qiáng)，表現(xiàn)為血清E2水平升高和T水平相對(duì)低下，本研究表明來曲唑能顯著抑制芳香化酶的活性，給藥后迅速降低血E2水平，升高血T水平，已有研究表明T/E2的比值是影響來曲唑增加精子濃度的關(guān)鍵因素[14]。并且，本研究表明來曲唑能顯著增加血FSH、LH、INH-B的水平，被認(rèn)為男性生精功能的重要激素，尤其是INH-B，其能直接反映睪丸的生精功能，是臨床上評(píng)價(jià)男性生育力的關(guān)鍵指標(biāo)[15-16]。在服藥6個(gè)月后，本研究對(duì)所有患者進(jìn)行了精液分析，結(jié)果提示對(duì)于少精癥患者而言，其治療效果較為顯著，精子總數(shù)、形態(tài)正常率、存活率、a+b級(jí)的精子比例、有效精子總數(shù)比給藥前均顯著升高，即精子的數(shù)量與活力均有明顯提高，無效率僅為6.7%。田芙穎等[17]研究同樣表明來曲唑能有效提高少弱精子癥患者的T水平、T/ E2值以及精液參數(shù)。但是，對(duì)于無精癥患者而言，來曲唑的療效較差，歐陽海等[18]研究表明NOA患者在服用來曲唑后盡管激素水平有所改善，但無1例患者的精液中見到活力精子，且睪丸活檢未見到生精功能活躍的病理表現(xiàn)。本研究納入了38例無精癥患者，盡管經(jīng)過6個(gè)月治療后僅有1例(2.6%)患者的精液中重現(xiàn)有活力的精子，睪丸活檢JOHNSEN評(píng)分明顯高于治療前，故來曲唑同樣能用于排除梗阻性病因的無精癥患者，但可能需要更多的療程來起到更好的效果。安全性方面，來曲唑的不良反應(yīng)少且輕，主要與其高選擇性有關(guān)，本研究并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，來曲唑治療至少6個(gè)月～1年，部分患者用藥時(shí)間長達(dá)2年以上。

綜上所述，來曲唑能顯著降低睪丸生精功能障礙患者的血E2水平，提高血T、FSH、LH、INH-B的水平，明顯改善生精功能，可為無精癥治療提供一個(gè)新的選擇，具備進(jìn)一步研究價(jià)值。