于成華 張碩

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠前糖代謝正常，妊娠期才出現(xiàn)的糖尿病。GDM患者糖代謝異常大多于產(chǎn)后能恢復(fù)正常，但將來患2型糖尿病的機(jī)會增加[1]。目前研究認(rèn)為，胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能下降是GDM和2型糖尿病共同的發(fā)病基礎(chǔ)。妊娠中晚期，孕婦體內(nèi)拮抗胰島素樣物質(zhì)增加，一些物質(zhì)如胎盤生乳素、雌激素、孕酮等使孕婦對胰島素的敏感性隨孕周增加而下降，因此胰島素的需求量必須相應(yīng)增加[1]，而在產(chǎn)后這些激素水平下降，胰島素的需求量隨之下降。因此，GDM患者需于產(chǎn)后6～12周再行75 g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test, OGTT)檢查，以評估產(chǎn)后血糖情況及GDM對其血糖的影響。本文通過回顧性研究GDM患者產(chǎn)后糖代謝情況，分析其產(chǎn)后血糖的不同轉(zhuǎn)歸中胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的差異，探討GDM患者產(chǎn)后發(fā)生糖代謝異常的高危因素。

對象與方法

一、研究對象

選取2012年1月至2018年10月于中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院門診定期產(chǎn)檢的孕婦，既往無糖尿病病史，無其他妊娠期合并癥及并發(fā)癥，在本院確診為妊娠期糖尿病孕婦107例作為妊娠期糖尿病組。另選擇既往無糖尿病病史，無其他妊娠期合并癥及并發(fā)癥，在孕24～28周行葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)時結(jié)果正常的孕婦40例作為正常組。

二、方法

所有研究對象于產(chǎn)后4周至產(chǎn)后3年，再次行75 g OGTT試驗(yàn)，記錄其血糖情況，并根據(jù)血糖值將107例妊娠期糖尿病孕婦分為三組：產(chǎn)后正常組24例，產(chǎn)后糖尿病前期組71例，2型糖尿病組(T2DM)12例。同時根據(jù)孕期是否使用胰島素，將107例妊娠期糖尿病孕婦分為兩組：GDM孕期使用胰島素組63例，GDM孕期未使用胰島素組44例。另，孕期40例正常組孕婦的產(chǎn)后血糖均正常，為正常組。對上述研究對象的產(chǎn)后胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能等情況進(jìn)行比較。

1. 妊娠期GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)[2-3]：孕婦行75 g OGTT試驗(yàn)，檢查結(jié)果為5.1 mmol/L≤空腹血糖<7.0 mmol/L，OGTT 1 h 血糖≥10.0 mmol/L， 8.5 mmol/L ≤OGTT 2 h血糖<11.1 mmol/L，符合上述任何一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為妊娠期GDM。妊娠期顯性糖尿?。涸袐D于孕期任何時間發(fā)現(xiàn)且達(dá)到非孕人群糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。

本文將以上兩類孕婦均作為妊娠期糖尿病組。

2. 產(chǎn)后2型糖尿病組及糖尿病前期組的診斷標(biāo)準(zhǔn)：

(1)2型糖尿病[4]。婦女隨訪時的空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L。

(2)空腹血糖受損。指服糖后2 h血糖正常<7.8 mmol/L，而空腹血糖高于正常，但尚未達(dá)到糖尿病水平，即≥6.1 mmol/L且<7.0 mmol/L。

(3)糖耐量減低。指餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L且<11.1 mmol/L。

(4)糖尿病前期。空腹血糖受損和糖耐量異常，但未達(dá)到2型糖尿病診斷的高血糖狀態(tài)，統(tǒng)稱為糖尿病前期。

3. 研究指標(biāo)定義：

(1)胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index, IR)=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5 [注：FPG(fasting plasma glucose)指空腹血糖；FINS(fasting insulin)指空腹胰島素]

(2)胰島β細(xì)胞功能評定指數(shù)(the modified β cell function index, MBCI)=(FINS(mIU/L)×FPG(mmol/L))/(PG2h(mmol/L)+PG1h(mmol/L)- 7.0)[注：PG2h(2 hours postprandial blood glucose)指喝糖后2 h血糖；PG1h(1 hour postprandial blood glucose)指喝糖后1 h血糖]

(3)胰島素分泌敏感指數(shù)(insulin sensitivity index, IS)=1/IR

4.統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，計量資料滿足正態(tài)分布和方差齊性采用t檢驗(yàn)或方差分析進(jìn)行均數(shù)比較，不滿足的采用秩和檢驗(yàn)，計量資料采用χ2檢驗(yàn)。

結(jié) 果

一、一般情況

107例妊娠期糖尿病孕婦的年齡范圍 29～43歲，平均年齡(35.1±3.8)歲，平均診斷孕周(18.7±7.3)周，平均產(chǎn)后隨訪時間(16.3±17.2)周。分為產(chǎn)后正常組、糖尿病前期組及2型糖尿病組后，上述指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。40例正常對照組的年齡范圍28～38歲，平均年齡(32.4±2.7)歲，平均產(chǎn)后隨訪時間(13.7±9.3)周，與107例妊娠期糖尿病孕婦之間無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。

二、血糖正常組與孕期GDM產(chǎn)后血糖正常組的IR、MBCI、IS值的比較

與孕期血糖正常組相比，孕期GDM產(chǎn)后血糖正常組IR值高于正常組，MBCI和IS值低于正常組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

三、GDM孕婦產(chǎn)后血糖異常程度與IR、MBCI、IS值的關(guān)系

將GDM孕婦產(chǎn)后血糖正常組，產(chǎn)后DM前期組及產(chǎn)后T2DM組的IR、MBCI、IS值分別進(jìn)行方差分析，IR值及IS值在三組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，MBCI值三組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩兩比較結(jié)果提示與產(chǎn)后正常組相比，產(chǎn)后DM組和產(chǎn)后DM前期組的IR值顯著升高，IS值顯著降低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義；產(chǎn)后DM前期組與產(chǎn)后DM組相比，其IR值和IS值差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

四、GDM孕婦孕期使用胰島素其產(chǎn)后血糖情況分析

孕期使用胰島素組與未使用胰島素組相比，產(chǎn)后發(fā)生DM前期或T2DM的比例增高，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表3。

五、GDM孕婦孕期使用胰島素控制血糖對產(chǎn)后IR、MBCI、IS值的影響

與GDM孕婦孕期不使用胰島素組比較，孕期使用胰島素組的IR、MBCI值升高，IS值降低，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

表1 正常血糖組與GDM產(chǎn)后血糖正常組的IR、MBCI、IS值的比較情況Table 1 Comparison of Insulin resistance index (IR), the Modified β cell function index(MBCI), insulin sensitivity index(IS)between the reference group and GDM group

Note: Compared with reference group,*P<0.05

表2 GDM孕婦產(chǎn)后血糖正常組，產(chǎn)后DM前期組及產(chǎn)后T2DM組的IR、MBCI、IS值比較Table 2 The relationship between abnormal postpartum blood glucose level and IR, MBCI and IS values in GDM pregnant women

Note: Compared with reference group postpartum,*P<0.05

表3 DM孕婦孕期使用胰島素其產(chǎn)后血糖情況的比較 [例(%)]Table 3 Comparison of postpartum blood glucose level in GDM patients treated with insulin during pregnancy [n(%)]

Note: Compared with GDM group without insulin,*P<0.05

表4 GDM孕期使用胰島素控制血糖其產(chǎn)后IR、MBCI、IS值的比較Table 4 Comparison of postpartum IR, MBCI, IS level in GDM patients treated with insulin during pregnancy

Note: Compared with GDM group without insulin,*P<0.01

討 論

目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為GDM的發(fā)病基礎(chǔ)主要為胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能下降[5]，已有研究表明，妊娠期糖尿病在胰島素抵抗的基礎(chǔ)上發(fā)生，且存在不同特點(diǎn)的胰島素分泌功能缺陷[6]?？紤]到孕期存在的生理性胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，本研究病例組的平均產(chǎn)后隨訪時間(16.3±17.2)周，僅一人為產(chǎn)后3年隨訪診斷為GDM，由于隨訪時間較適宜，所獲得的血糖隨訪數(shù)據(jù)，既能減少妊娠狀態(tài)下生理性胰島素抵抗對數(shù)據(jù)的影響，又能較客觀地反映GDM對胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的影響。通過比較孕期血糖正常孕婦組與GDM孕婦產(chǎn)后正常組的IR、MBCI及IS值，可以看出GDM孕婦產(chǎn)后正常組的IR值顯著高于正常組，IS值及MBCI值顯著低于正常組。提示GDM的孕婦即使在產(chǎn)后血糖恢復(fù)正常，相比正常孕婦，依然存在胰島素抵抗現(xiàn)象，胰島β細(xì)胞功能也較正常孕婦差。這與王鳳環(huán)等人的研究結(jié)果相似[7]。對GDM組孕婦產(chǎn)后血糖水平進(jìn)行分組分析，結(jié)果診斷為產(chǎn)后T2DM組的婦女，其胰島素抵抗指數(shù)在三組中最高，提示胰島素抵抗指數(shù)升高可能預(yù)示其血糖水平異常。MBCI是近年來提出的能較早期發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞功能變化的指標(biāo)[8]，可較早發(fā)現(xiàn)胰島β細(xì)胞功能降低[9]。由于胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能受損是決定GDM患者血糖異常的兩個重要的病理生理學(xué)因素，因此IS值結(jié)合MBCI值能更好地解釋血糖變化的情況。本研究結(jié)果提示，產(chǎn)后血糖異常組和T2DM組較產(chǎn)后血糖正常組IS值降低，T2DM組婦女的IS值在三組中最低，提示胰島素分泌敏感指數(shù)在一定程度上反映其血糖水平的異常。但本研究中，產(chǎn)后DM前期組的MBCI高于產(chǎn)后血糖正常組，產(chǎn)后T2DM組的MBCI與產(chǎn)后血糖正常組差異不大，且三組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，考慮可能是由于產(chǎn)后糖尿病組的樣本量較小，產(chǎn)生了偏倚的緣故，后續(xù)將針對這一情況繼續(xù)收集數(shù)據(jù)進(jìn)行研究。

GDM孕婦在孕期首選飲食、運(yùn)動等方法控制血糖，如血糖無法控制滿意，則需要使用胰島素。本研究比較了GDM孕婦孕期控制血糖的方式對產(chǎn)后血糖情況的影響，發(fā)現(xiàn)孕期使用胰島素組，產(chǎn)后更易發(fā)展為糖尿病前期和2型糖尿病。并且孕期使用胰島素控制血糖的孕婦，在產(chǎn)后與飲食控制血糖的孕婦(未使用胰島素組)相比較，IR值明顯增高，IS值明顯降低。但同時發(fā)現(xiàn)，孕期使用胰島素控制血糖的孕婦，其MBCI值較飲食控制血糖的孕婦高，提示其胰島β細(xì)胞功能強(qiáng)于飲食控制血糖的孕婦。提示GDM孕婦如飲食控制血糖無法達(dá)標(biāo)，則可能因母體自身的一些原因(遺傳因素、合并PCOS等)存在比較嚴(yán)重的胰島素抵抗，但此時如及時使用胰島素控制血糖，可能對胰島β細(xì)胞的功能具有一定的保護(hù)作用，或因胰島素抵抗較重，胰島β細(xì)胞出現(xiàn)代償性功能增強(qiáng)。但如長此以往，胰島β細(xì)胞功能無法耐受代償，則會出現(xiàn)永久性損傷，遠(yuǎn)期更容易發(fā)展成為糖尿病前期，甚至是2型糖尿病。

GDM的孕婦遠(yuǎn)期患糖尿病的概率比血糖正常孕婦高，17%～63%的GDM孕婦將發(fā)展為2型糖尿病[1]。有研究指出，與非妊娠婦女相比，妊娠中晚期的胰島素抵抗會對胰島β細(xì)胞造成生理應(yīng)激壓力，需增加胰島素的分泌來代償，孕期承受額外的胰島β細(xì)胞分泌功能負(fù)擔(dān)從而加速了胰島功能的進(jìn)一步損害，導(dǎo)致產(chǎn)后糖尿病的發(fā)生[10]。本研究觀察到，107例GDM孕婦中，產(chǎn)后隨訪中血糖異常的共有83例，占比高達(dá)77.6%。隨訪中診斷為2型糖尿病的產(chǎn)婦有12例，占比11.2%。提示GDM所產(chǎn)生的胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞損傷可能在產(chǎn)后的一段時間會持續(xù)存在，即使短期內(nèi)胰島β細(xì)胞功能并未損傷，但對這些孕期血糖異常，尤其是產(chǎn)后已存在糖尿病前期的產(chǎn)婦，如在產(chǎn)后對血糖沒有良好的控制和監(jiān)測，則可能由于胰島β細(xì)胞功能的進(jìn)一步損害，最終發(fā)展為2型糖尿病。因此，對GDM孕婦的產(chǎn)后隨訪指導(dǎo)十分必要。臨床上可通過計算GDM孕婦的IS、MBCI、IR值，初步估計其產(chǎn)后血糖異常的風(fēng)險性，以便有針對性地制定后續(xù)隨訪和指導(dǎo)計劃。該數(shù)值計算方法簡單，計算數(shù)據(jù)易得，適合在臨床推廣使用。課題組將繼續(xù)隨訪本研究中的72例糖尿病前期產(chǎn)婦，追蹤其血糖變化情況，觀察后期是否進(jìn)展為2型糖尿病。