韓欣潔，孫軍平，張明月，汪建新

解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 呼吸科，北京 100853

吡嗪酰胺(pyrazinamide，PZA)是一種通過滲入含結(jié)核分枝桿菌的巨噬細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)檫拎核岫鸬綒⒕饔玫目菇Y(jié)核藥物，是目前全程督導(dǎo)短程化學(xué)治療(directly observed treatment short-course)中推薦與異煙肼、利福平聯(lián)合應(yīng)用的不可缺少的重要藥物[1]。其常見不良反應(yīng)主要是高尿酸血癥、關(guān)節(jié)痛、肝損害、食欲缺乏和惡心，而過敏性皮炎在國內(nèi)目前報(bào)道相對(duì)少見。及早發(fā)現(xiàn)并意識(shí)到由吡嗪酰胺引起的過敏性皮炎，停用并更換其他一線抗結(jié)核藥物，是保證這部分患者達(dá)到早期、規(guī)律、全程、聯(lián)合、適量抗結(jié)核治療原則的關(guān)鍵。本文報(bào)道解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心收治的吡嗪酰胺引起過敏性皮炎1例，為臨床治療過程中藥物不良反應(yīng)的診斷和治療提供新參考。

1 病例資料

患者男性，48歲，主因干咳13 d、加重伴呼吸困難3 d于2017年11月28日來解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心就診。2017年11月15日患者因著涼出現(xiàn)干咳，伴全身肌肉酸痛、畏寒、發(fā)熱，體溫最高38℃，無盜汗、咳痰等不適，自行服用頭孢氨芐膠囊后體溫降至正常，但干咳癥狀無緩解。2017年11月25日患者出現(xiàn)呼吸困難，尤以活動(dòng)后為著，伴明顯乏力、納差，外院胸片提示左第2前肋以下呈均等性密度增高，上緣呈外高內(nèi)低狀，診斷為左側(cè)大量胸腔積液。既往無高血壓、糖尿病、心臟病病史，否認(rèn)外傷史、輸血史、過敏史。入院查體：體溫36.8℃，脈搏68/min，呼吸21次/min，血壓122/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。全身皮膚黏膜正常。氣管右偏，左側(cè)胸廓塌陷，肋間隙增寬，呼吸運(yùn)動(dòng)、觸覺語顫減弱，叩診呈實(shí)音，聽診呼吸音消失；右肺呼吸音粗，未聞及胸膜摩擦音。腹部平軟，無壓痛和包塊。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.01×109/L，中性粒細(xì)胞0.674，淋巴細(xì)胞0.156，單核細(xì)胞0.144，C反應(yīng)蛋白7.28 mg/dl，血沉51 mm/h。血生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶43.2 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶40.8 U/L，堿性磷酸酶63.8 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶23.2 U/L，血清總蛋白64.2 g/L，白蛋白35.3 g/L，肌酐89.3μmol/L，乳酸脫氫酶209.7 U/L，降鈣素原0.060 ng/ml。血?dú)夥治鰌H 7.47，氧分壓81 mmHg，二氧化碳分壓30 mmHg，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根24.3 mmol/L。胸腔積液常規(guī)：黃色渾濁胸腔積液，比重1.031，蛋白定性陽性，細(xì)胞總數(shù)6 289，白細(xì)胞數(shù)1 289。胸腔積液生化：蛋白43.1 g/L，糖6.0 mmol/L，氯化物103.6 mmol/L，乳酸脫氫酶391.9 U/L，腺苷酸脫氫酶59.1 U/L。結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(TB-spot)陽性，結(jié)核免疫印記陽性，胸水涂片未找到抗酸桿菌。心電圖正常。胸部CT提示左肺體積減小，左側(cè)大量胸腔積液，縱隔右移。初步診斷考慮結(jié)核性胸膜炎可能性大，不排除肺炎旁積液。于2017年12月6日開始診斷性抗結(jié)核治療，初始治療為異煙肼0.3 g 1次/d、利福噴丁膠囊0.6 g 2次/周、吡嗪酰胺0.5 g 3次/d聯(lián)合用藥，用藥48 h后患者訴后背部瘙癢。查體發(fā)現(xiàn)患者軀干部廣泛紅斑、丘疹，以后背為著(圖1)?？紤]為抗結(jié)核藥物引起的過敏性皮炎，立即停用所有抗結(jié)核藥物，并給予對(duì)癥治療后皮疹逐漸消退。待皮疹消退后，逐藥間隔1周順序加用異煙肼、利福噴丁、吡嗪酰胺(藥物劑量同前)，在使用吡嗪酰胺48 h內(nèi)再次出現(xiàn)軀干部廣泛紅斑、丘疹，與前次特點(diǎn)相似。立即停用吡嗪酰胺，并給予抗過敏治療，臨床診斷為吡嗪酰胺導(dǎo)致過敏性皮炎。停用吡嗪酰胺并給予抗過敏治療1周后，患者背部、四肢皮疹消退，可見片狀色素沉著(圖2)，復(fù)查血常規(guī)及肝腎功能正常后出院。出院后規(guī)律應(yīng)用抗結(jié)核藥物至療程結(jié)束。

圖 1 患者背部可見彌漫性紅斑、丘疹，部分融合成片，四肢可見散在皮疹

2 討論

吡嗪酰胺均為口服給藥，服用劑量分為0.5 g 3次/d、0.75 g 2次/d、1.5 g 1次/d。吡嗪酰胺屬于酰胺類抗結(jié)核藥物，對(duì)處于酸性環(huán)境的細(xì)胞內(nèi)非繁殖期結(jié)核菌有抑制和殺滅作用，目前是作為抗結(jié)核病初治、預(yù)防復(fù)發(fā)，以及用于其他抗結(jié)核藥物治療失敗后復(fù)治的一線用藥。不良反應(yīng)主要為高尿酸血癥、痛風(fēng)、肝功能損害、腎功能不全、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、過敏性皮炎和變態(tài)反應(yīng)等[2]。

吡嗪酰胺引起的過敏性皮炎是典型的變態(tài)反應(yīng)，包括由IgE介導(dǎo)的速發(fā)藥物過敏反應(yīng)，以及藥物特異性CD4+和CD8+T細(xì)胞引起的延遲過敏反應(yīng)[3]。通常出現(xiàn)在首次用藥時(shí)，少數(shù)可在重復(fù)用藥時(shí)出現(xiàn)。其主要致病機(jī)制是體內(nèi)T淋巴細(xì)胞與進(jìn)入體內(nèi)的抗原物質(zhì)初次接觸后產(chǎn)生致敏細(xì)胞，當(dāng)再次接觸該抗原時(shí)，致敏細(xì)胞隨即與抗原發(fā)生反應(yīng)，釋放相關(guān)淋巴細(xì)胞介質(zhì)，產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。誘發(fā)過敏的原因大體可分為患者和藥物兩方面，患者的年齡、性別、易感性以及周圍環(huán)境影響，藥物本身的分子結(jié)構(gòu)、降解產(chǎn)物、不同產(chǎn)品批次等均可能誘發(fā)不良反應(yīng)。結(jié)核病患者在受結(jié)核桿菌感染后導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞活化，產(chǎn)生特異性變態(tài)反應(yīng)，自身處于高致敏狀態(tài)。結(jié)核藥物本身作為半抗原進(jìn)入人體后與朗格罕細(xì)胞表面分子結(jié)合形成新抗原，隨即被遞呈給T細(xì)胞引起變態(tài)反應(yīng)，可表現(xiàn)為全身各系統(tǒng)的過敏反應(yīng)[4]。

圖 2 停用吡嗪酰胺并給予抗過敏治療1周后，患者背部、四肢皮疹消退，可見片狀色素沉著

結(jié)核藥物引起的過敏反應(yīng)往往臨床表現(xiàn)突然，輕者可表現(xiàn)為皮膚潮紅、瘙癢，嚴(yán)重者可有乏力、發(fā)熱等全身表現(xiàn)。不同結(jié)核藥物引起的皮疹特點(diǎn)不同，吡嗪酰胺過敏可引起多種形態(tài)的皮膚損傷，包括紅斑、丘疹、蕁麻疹、水皰、剝脫性皮炎等?？菇Y(jié)核治療時(shí)往往多藥聯(lián)合，當(dāng)發(fā)生過敏反應(yīng)時(shí)，盡早判斷引起過敏反應(yīng)的可疑藥物，更換其他一線抗結(jié)核藥物，避免治療延誤和中斷。目前臨床上多采用逐藥排除法，即停用全部抗結(jié)核藥物，經(jīng)抗過敏治療皮疹全部消退后，根據(jù)病情需要逐步加用抗結(jié)核藥物，加用藥物間隔時(shí)間為1周，觀察用藥后有無皮疹，再次遇到過敏藥物時(shí)一般不超過72 h即可出現(xiàn)皮疹。

當(dāng)臨床高度懷疑結(jié)核藥物相關(guān)性過敏反應(yīng)時(shí)，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物，根據(jù)病情程度給予不同對(duì)癥治療：對(duì)于輕癥皮損患者，可給予維生素C、鈣劑、補(bǔ)液、抗組胺藥等對(duì)癥支持治療。伴有肝腎功能損傷的患者，給予護(hù)肝護(hù)腎治療的同時(shí)，可加用小劑量糖皮質(zhì)激素。重癥藥物性皮炎如剝脫性皮炎，臨床表現(xiàn)往往比較兇險(xiǎn)，可合并多臟器衰竭，要密切關(guān)注患者生命體征及一般狀況，加強(qiáng)護(hù)理，補(bǔ)充能量，維持水、酸堿和電解質(zhì)平衡，盡早應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，并注意預(yù)防感染等激素不良反應(yīng)[5]。

在選用抗結(jié)核藥物前應(yīng)仔細(xì)詢問患者的過敏史，避免交叉過敏反應(yīng)，保證早期、規(guī)律、全程、聯(lián)合、適量抗結(jié)核治療，提高結(jié)核治愈率，減輕患者及家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，獲得良好的社會(huì)收益。