鐘訓(xùn)華 王文強(qiáng) 李宗磊

多動癥，即注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD），主要表現(xiàn)為與年齡不相稱的注意力缺陷，過度活動和沖動行為，是一種嚴(yán)重威脅兒童健康且影響其終身的慢性疾病，其患抑郁﹑焦慮等精神疾病率高于一般人群，據(jù)報(bào)道中國兒童ADHD患病率約5.36%～7.22%[1-2]。目前病因和發(fā)病機(jī)制尚，臨床上未見特效療法，多采用哌甲酯等作為一線用藥，而這些藥物易引起患兒食欲不振﹑失眠等不良反應(yīng)，依從性差[3-4]。中醫(yī)學(xué)歷史悠久，將ADHD外顯癥狀歸于“失聰”“躁動”等范疇[5]，并根據(jù)自身的理論體系以及獨(dú)特的辨證論治方法治療兒童ADHD，逐漸凸顯出獨(dú)特的優(yōu)勢，在此背景下進(jìn)行地牡寧神口服液治療兒童ADHD有效性及安全性研究，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象來自我院門診確診的3～6歲ADHD兒童，入組時間為2014年3月—2018年9月。共計(jì)31例，其中男患兒23例，女患兒8例。其中3歲者5例，約占17%，4歲者11例，約占35%，5歲者15例，約占48%，平均年齡為（4.32±0.75）歲。研究通過廈門市精神衛(wèi)生中心醫(yī)院倫理委員會審核，所有患兒的監(jiān)護(hù)人都簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊》第5版（DSM-V）注意缺陷多動障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；患者監(jiān)護(hù)人知情同意，自愿受試。

1.2.2 中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《兒童多動癥治療學(xué)》中的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定中醫(yī)陰虛陽亢辯證標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并肝﹑腎等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；其他如精神分裂癥等影響注意力的患者；對地牡寧神口服液過敏或出現(xiàn)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)者。

1.2.4 藥物及用法 地牡寧神口服液（商品名：童奧特）；10 mL/次，2次/d（早﹑晚餐后服用），總療程24周。本課題采用自身對照研究。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效指標(biāo)

由患兒家長完成C o n n e r s 父母問卷（p a r e n t s y m p t o m questionnaire，PSQ），從品行問題﹑學(xué)習(xí)問題﹑多動指數(shù)等6個維度評估患兒癥狀情況，得分越高相關(guān)癥狀越重[8]。于治療前及治療24周后各評定1次。

中醫(yī)證候（陰虛陽亢證）評定[7]。主癥包括：多動不寧，神思渙散，多言多語，性急易怒；次癥包括：口干咽燥，手足心熱，盜汗，失眠多夢，大便秘結(jié)，舌質(zhì)紅，少苔或無苔，脈細(xì)數(shù)。每個主癥按分別記0，2，4，6分四級評分，每個次癥按0，1，2，3四級評分；舌脈不計(jì)分。主癥中多動不寧﹑神思渙散兩項(xiàng)必備，同時具備次癥中任意兩項(xiàng)，結(jié)合舌脈，即可辨證成立。按上述評定標(biāo)準(zhǔn)分別于治療前及治療8周﹑16周及24周后各評定1次。

韋氏兒童智力量表第四版（wechsler intelligence scale for children，WISC-IV）[9]。包括10個核心分測驗(yàn)，4個補(bǔ)充分測驗(yàn)；其中10個核心分測驗(yàn)構(gòu)成4個合成指數(shù)。對ADHD兒童分別于治療前及治療24周后各測量1次。

1.3.2 安全性評定 在治療前及治療24周后對心電圖﹑血常規(guī)﹑血生化各檢查一次并記錄藥物引起的不良反應(yīng)。

1.3.3 療效評定 中醫(yī)證候療效評定標(biāo)準(zhǔn)[7]：（1）臨床控制：中醫(yī)證候基本消失，中醫(yī)證候積分較治療前下降≥90%；（2）顯效：中醫(yī)證候積分較治療前下降≥60%；（3）有效：中醫(yī)證候積分較治療前下降≥35%；（4）無效：中醫(yī)證候積分較治療前下降＜35%或中醫(yī)證候積分不降反增?？仫@率＝（臨床控制+顯效）/總例數(shù)×100%，治療總有效率＝（臨床控制+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用S P S S 1 9.0 0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布的采用配對t 檢驗(yàn)，不符合的采用wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)指標(biāo)用（%）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 中醫(yī)證候療效 按中醫(yī)證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)，治療8周后控顯率為25.81%，總有效率為61.29%；治療16周后控顯率為58.06%，總有效率為80.65%；第24周后控顯率為54.84%，總有效率為83.87%。見表1。

2.1.2 PSQ評分 患兒PSQ在第24周末與治療前相比，PSQ中各維度評分均較治療前降低，且除心身障礙維度外 [治療前（0.37±0.29）分，第24周（0.26±0.21）分，Z＝-1.490，P＝0.140]，余差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.1.3 治療前后韋氏智力量表（WISC-IV）評分比較 如表3所示，3～5歲年齡層地牡寧神口服液組在第24周末，韋氏幼兒智力量表中的言語理解指數(shù)（VCI）﹑視覺空間指數(shù)（VCI）﹑知覺推理指數(shù)（PRI）﹑工作記憶指數(shù)（WMI）﹑加工速度指數(shù)（PSI）及總智商（FSIQ）得分較治療前均升高，其中PRI﹑WMI﹑PSI﹑FSIQ四個合成指數(shù)與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 安全性

2.2.1 治療前后血常規(guī)及生化指標(biāo)分析 血生化檢測包括谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）﹑谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）﹑肌酐（CREA）及尿素（Urea）四項(xiàng)肝腎功能指標(biāo)，治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4；血常規(guī)主要檢測白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）﹑淋巴細(xì)胞比率（LYM）﹑中性粒細(xì)胞比率（NEU%）﹑紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（RBC）﹑血紅蛋白濃度（HGB）﹑血小板計(jì)數(shù)（PLT），兩組治療前后上述指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

2.2.2 心電圖 3～5歲地牡寧神口服液組在治療前后心電圖檢查均未有異常發(fā)現(xiàn)。

2.2.3 不良反應(yīng)在為期24周的治療中，共計(jì)4例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)位發(fā)生率約為12.9%。其中包括過度鎮(zhèn)靜（疲倦）2例（6.5%），口腔潰瘍1例（3.2%），腹瀉1例（3.2%）。此外，并未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件。

3 討論

兒童多動癥是兒童少年時期十分常見的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，對其人際關(guān)系等諸方面產(chǎn)生不利影響，因此，近年來引起了社會的廣泛關(guān)注[10]。目前國際上治療ADHD的藥物大致可分為中樞神經(jīng)興奮藥和非中樞神經(jīng)興奮藥兩類，而兩類藥物在治療的同時存在厭食﹑心率加快等不良反應(yīng)，有一定的局限性[11]。在此背景下，自上世紀(jì)八十年代以來，各醫(yī)家開始在中醫(yī)方面探索兒童ADHD安全﹑有效的治療方法，并以其自身的理論體系以及獨(dú)特的辨證論治方法，在探索兒童多動癥治療的道路上取得了重大進(jìn)步。

中醫(yī)藥作為中華民族的瑰寶，從先秦時代起就有關(guān)于ADHD診療的記載。如《素問·生氣通天論》：“陰平陽秘，精神乃治”。陰陽平和，既無亢盛，也無虛衰，則精力旺盛，神思敏捷；陰陽偏盛偏衰，則可見精力減退，亦可見精力虛性亢奮?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》，陰虛則陽病，肝腎陰虧，水不涵木，則使肝陽相對偏盛，可致肝不藏魂，再加小兒乃純陽之體，陽常有余，若因先天稟賦不足或后天失養(yǎng)，則易致肝腎陰虧，肝陽失制，肝陽上亢，“陰靜陽躁”《素問·陰陽應(yīng)象大論》，陽熱偏盛則多致多動﹑多怒等躁動之象。

表1 3 ～6 歲ADHD 患兒治療后各時點(diǎn)中醫(yī)證候療效 [例（%）]

表2 3 ～6 歲ADHD 患兒PSQ 量表評價（分，）

表2 3 ～6 歲ADHD 患兒PSQ 量表評價（分，）

時間 品行問題 學(xué)習(xí)問題 心身障礙 沖動—多動 焦慮 多動指數(shù)治療前（n=31） 0.93±0.43 1.43±0.58 0.37±0.29 1.47±0.48 0.69±0.52 1.47±0.27 24 周末（n=31） 0.73±0.30 1.09±0.31 0.26±0.21 1.02±0.22 0.46±0.39 0.98±0.12 t/z 值 3.418 4.768 1.490 5.981 5.141 9.186 P 值 0.002 0.000 0.140 0.000 0.000 0.000

表3 3 ～6 歲ADHD 患兒WISC-IV 治療前與治療24 周后評定（分，）

表3 3 ～6 歲ADHD 患兒WISC-IV 治療前與治療24 周后評定（分，）

合成指數(shù) 治療前（n=31） 治療24 周后（n=31） t 值 P 值言語理解指數(shù)（VCI） 88.90±13.20 90.06±13.20 1.898 0.067視覺空間指數(shù)（VCI） 100.87±11.05 102.19±10.34 1.364 0.183知覺推理指數(shù)（PRI） 81.10±36.99 82.65±37.49 2.100 0.044工作記憶指數(shù)（WMI） 89.48±26.58 90.94±26.91 2.540 0.016加工速度指數(shù)（PSI） 75.74±38.88 77.77±39.63 2.695 0.011總智商（FSIQ） 91.65±9.62 93.35±8.29 2.195 0.036

表4 3 ～6 歲 ADHD 患兒治療前后肝腎功指標(biāo)比較（）

表4 3 ～6 歲 ADHD 患兒治療前后肝腎功指標(biāo)比較（）

時間 谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L） 肌酐（μmol/L） 尿素（mmol/L）治療前（n ＝31） 14.23±2.57 24.81±5.41 50.09±14.65 4.36±0.82第24 周（n ＝31） 14.10±2.57 25.03±5.11 52.84±1.20 4.74±1.20 t 值 0.361 0.021 1.578 1.578 P 值 0.718 0.984 15.59 0.115

表5 3 ～6 歲ADHD 患兒治療前后血常規(guī)部分指標(biāo)比較（）

表5 3 ～6 歲ADHD 患兒治療前后血常規(guī)部分指標(biāo)比較（）

項(xiàng)目 治療前（n=31） 第24 周（n=31） t 值 P 值白細(xì)胞（×109/L） 7.87±1.96 7.45±1.60 0.960 0.337淋巴細(xì)胞（%） 41.29±11.29 40.31±11.15 0.157 0.875中性粒細(xì)胞（%） 46.97±12.00 49.04±12.08 0.617 0.537紅細(xì)胞（×1012/L） 4.55±0.83 4.67±0.37 0.401 0.688血紅蛋白（g/L） 129.94±9.94 133.52±5.59 1.778 0.075血小板（×109/L） 270.16±60.68 272.68±57.90 0.082 0.934

地牡寧神口服液藥正是在上述中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上結(jié)合各醫(yī)家臨床經(jīng)驗(yàn)研制而成，其組方包括熟地黃﹑枸杞子﹑龍骨（煅）﹑牡蠣（煅）﹑女貞子（酒制）﹑山茱萸（酒制）﹑五味子（酒制）﹑山藥﹑知母﹑玄參﹑炙甘草共計(jì)11種中草藥，按《內(nèi)經(jīng)》中的“君臣佐使”中醫(yī)的組方原則，具有滋陰潛陽﹑寧神益智之功效。“君”，熟地黃，具有培補(bǔ)肝腎﹑填精充髓之功效；“臣”，包括山茱萸﹑五味子﹑枸杞子﹑女貞子﹑山藥，具有養(yǎng)肝滋腎﹑固精斂汗，益精明目﹑補(bǔ)脾益陰的作用；“佐”，龍骨﹑牡蠣﹑玄參﹑知母，具有平肝潛陽﹑鎮(zhèn)心安神，清潤肺熱﹑滋陰降火之功效；甘草作為“使”具有調(diào)和上述諸藥的作用。

中醫(yī)辨證中陰虛陽亢證包括：多動不寧﹑神思渙散﹑多言多語﹑性急易怒之主癥群，口干咽燥﹑手足心熱﹑盜汗﹑失眠多夢﹑大便秘結(jié)之次癥群以及舌質(zhì)紅，少苔或無苔，脈細(xì)數(shù)此舌脈癥候群[7]。根據(jù)ADHD兒童發(fā)病的病因病機(jī)，地牡寧神口服液組方特點(diǎn)是治療中醫(yī)辨證中陰虛陽亢證的中醫(yī)理論基礎(chǔ)。本次研究也證實(shí)：地牡寧神口服液能明顯改善ADHD兒童注意缺陷﹑多動沖動的核心癥狀，末次隨訪時中醫(yī)癥候有效率為83.87%。

有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道ADHD兒童的智力水平多在正常范圍或邊緣水平，但低于平均水平和健康兒童的智力[9]。有文獻(xiàn)報(bào)道，ADHD兒童持續(xù)性注意缺陷，無效信息的過濾能力下降﹑抗干擾能力差，短時記憶差﹑被動注意力增強(qiáng)，測試時不能專注而影響測試等原因致使其智力水平和智力結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常[12]。本次研究結(jié)果顯示地牡寧神口服液提高ADHD兒童的智力水平，究其原因可能是兩組藥物都能改善患兒的注意力，加強(qiáng)了其對無效信息的過濾能力，抗干擾能力增強(qiáng)，專注智力測驗(yàn)，智力水平得以提高。明代藥學(xué)著作《木草通玄》提到龍骨能平肝潛陽，借藥物的陰陽之性，調(diào)理人體的陰陽平衡。配以熟地黃入肝腎二經(jīng)，填骨髓，滋養(yǎng)腎陰，具有“宜心智”之功效，這可能是地牡寧神口服液在改善患兒智力水平一方面原因。

本次研究地牡寧神口服液治療ADHD兒童，治療前后各種生化指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。共計(jì)4例患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)，不良反應(yīng)位發(fā)生率約為12.9%；其中2例患者在用藥2周時出現(xiàn)了疲倦，過度鎮(zhèn)靜的不良反應(yīng)，未經(jīng)特出處理，患兒能耐受，繼續(xù)服用先前劑量藥物，兩患兒均在用藥4周時疲倦﹑嗜睡的不良反應(yīng)消失；1例患者在用藥3天時出現(xiàn)了腹瀉，未停藥，自服用相關(guān)抗菌藥物2天后，腹瀉消失，在未有腹瀉事件發(fā)生，由此推斷腹瀉跟藥物相關(guān)性不大；1例患兒在用藥12周時，出現(xiàn)了口腔潰瘍，到其他綜合醫(yī)院進(jìn)行相關(guān)診治，效果不佳，仍堅(jiān)持服用地牡寧神口服液組，完成24周的隨訪，之后停藥約2周口腔潰瘍明顯緩解，停藥近1月時間，潰瘍消失，服用地牡寧神口服液，再次出現(xiàn)口腔潰瘍，因此考慮口腔潰瘍發(fā)生與服用該藥物很大關(guān)系。

綜上所述，本次臨床研究證實(shí)地牡寧神口服液是治療ADHD的有效中成藥，且不良反應(yīng)少，由于本研究樣本量較小，仍需進(jìn)行多中心﹑大樣本﹑隨機(jī)雙盲的臨床研究及長期隨訪，以進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床療效。