張仕然，陳俊英，胡曉月，陳平

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院肝膽外科，重慶 400042)

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal variceal bleeding，EVB)是肝硬化后期的常見并發(fā)癥之一。有80%～90%的肝硬化病人有食管靜脈曲張的伴隨發(fā)生，EVB的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為30%～40%[1]，還有文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)55.6%[2]，而在首次出血的病人中6周致死率高達(dá)20%[3]。如何預(yù)防及治療EVB是臨床工作關(guān)注的焦點(diǎn)問題。目前EVB的主要治療方式包括內(nèi)鏡下治療、介入治療、外科手術(shù)[4]。國(guó)外的各大指南(歐洲的BavenoⅥ共識(shí)、美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)指導(dǎo)、英國(guó)指南)均建議采取非選擇性β受體阻滯劑(nonselective beta blocker，NSBB)、內(nèi)鏡下套扎(endoscopic variceal ligation，EVL)、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shut，TIPS)等方案進(jìn)行治療。其中最新的BavenoⅥ共識(shí)已不再推薦外科手術(shù)治療，而國(guó)內(nèi)指南也僅把外科手術(shù)作為病人藥物或內(nèi)鏡治療失敗的挽救治療[3，5-8]。為進(jìn)一步探討外科手術(shù)在EVB治療中的價(jià)值和意義，我們回顧性地分析了我中心近年來的相關(guān)病例，以期為病人在多元化的選擇面前提供一定的參考意見，并且希望通過對(duì)比分析，找到影響病人再次出血的危險(xiǎn)因素。

資料與方法

一、 病例資料

收集2012年1月至2017年11月，因肝硬化后食管靜脈曲破裂出血，在我中心肝膽外科行脾切除+門奇靜脈斷流術(shù)者54例，納入外科手術(shù)治療組；在消化內(nèi)科行內(nèi)鏡下套扎術(shù)和(或)內(nèi)鏡下硬化劑注射術(shù)者63例，納入內(nèi)鏡治療組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①因肝硬化而出現(xiàn)食管靜脈曲破裂急性出血者；②年齡<65歲；③白細(xì)胞計(jì)數(shù)(1～10)×109/L。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有惡性腫瘤或其他可能影響病人生存期的疾病者；②急性大出血致死者；③單純脾切除、單純門奇靜脈斷流或其他分流、斷流術(shù)者；④斷流后再行內(nèi)鏡下治療者；⑤失訪者。

二、 治療方式

手術(shù)方式為標(biāo)準(zhǔn)的脾臟切除聯(lián)合門奇靜脈斷流術(shù)：結(jié)扎脾動(dòng)脈，完成脾切除，離斷胃底賁門周圍所有曲張靜脈，確切離斷食管支及高位食管支甚至異位食管支，確保將曲張的交通靜脈斷流至賁門5 cm以上。

EVL：常用方法為將胃鏡鏡頭調(diào)整至與曲張靜脈成直角，再行負(fù)壓吸引，至顯示屏上呈完全紅色時(shí)，注入氣體使橡皮圈脫落于曲張靜脈的基底，完成套扎。

內(nèi)鏡下硬化劑治療(endoscopic variseal sclerosisis，EVS)：在內(nèi)鏡引導(dǎo)下向破裂及有破裂傾向的曲張靜脈注射硬化劑，在透明帽輔助下對(duì)各靶點(diǎn)位曲張靜脈注射1%聚桂醇注射液10 ml，其后用鏡身壓迫止血?？筛鶕?jù)病情多次反復(fù)治療。套扎后多有再次套扎或硬化注射的序貫治療方案。

三、 采集指標(biāo)及統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采集病人性別、年齡、住院時(shí)間、住院費(fèi)用、肝功、凝血、血常規(guī)、脾臟大小(通過CT分別測(cè)量脾臟長(zhǎng)寬厚)、胃鏡檢查曲張靜脈距門齒距離等資料。采用SPSS(23.0版)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。對(duì)滿足正態(tài)分布且具有方差齊性的計(jì)量資料的組間比較采取t檢驗(yàn)。對(duì)計(jì)數(shù)資料、百分比、頻率行χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法作生存曲線，使用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)比較組間的再出血率差異。使用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析。按α=0.05的水準(zhǔn)確定P值，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 基線資料

外科手術(shù)治療組共納入54例，男女比為1.84(35/19)，年齡(48.81±10.02) 歲；內(nèi)鏡治療組共納入63例，男女比為1.17(34/29)，年齡(49.76±9.25)歲。兩組病人的肝功能按改良的Child-Pugh評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)評(píng)估。對(duì)計(jì)量資料行χ2檢驗(yàn)提示：兩組間性別構(gòu)成(χ2=1.414，P=0.234)和和肝臟功能(χ2=2.293，P=0.318)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)其他計(jì)數(shù)資料行t檢驗(yàn)，兩組間各指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。詳見表1。

對(duì)病因的統(tǒng)計(jì)，發(fā)現(xiàn)乙型病毒性肝炎后肝硬化為主要病因，占總數(shù)的61.5%，酒精性肝硬化、原發(fā)性膽汁性肝硬化、丙型病毒性肝炎后肝硬化也是常見病因，同時(shí)也有少數(shù)為自身免疫性肝病后肝硬化、藥物性肝硬化、非酒精性脂肪性肝病引起的肝硬化所致。還有相當(dāng)一部分病人因檢查結(jié)果不完善，或者未檢查出陽(yáng)性結(jié)果，導(dǎo)致未能明確病因，列入“其他”項(xiàng)，兩組病因構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.845，P=0.724)，詳見表2。

表1 病人基線特征

表2 兩組病因比較

二、 隨訪結(jié)果

54例外科手術(shù)治療組隨訪(1 644.35±573.32) d(751～2 764 d)，中位隨訪時(shí)間為1 623.50 d；63例內(nèi)鏡治療組隨訪(1 934.08±648.40) d(742～3 303 d)，中位隨訪時(shí)間為2 033.00 d。

1.再出血率 通過Kaplan-Meier生存分析法，作累積再出血率分析圖，見圖1。手術(shù)治療組術(shù)后總體再出血率為24.1%(13/54)，其1、3、5年再出血率分別為9.3%、20.5%、23.1%；內(nèi)鏡治療組術(shù)后總體再出血率為77.8%(49/63)，其1、3、5年再出血率分別為39.7%、73.0%、74.8%。手術(shù)治療組的再出血率明顯低于內(nèi)鏡治療組(P<0.001)，見表3。

表3 兩組病人再出血情況

2.再次出血間隔時(shí)間 對(duì)于術(shù)后再次出血的病人，統(tǒng)計(jì)從術(shù)后到再次出現(xiàn)出血的間隔時(shí)間。手術(shù)治療組為(511.57±491.28) d；內(nèi)鏡治療組為(483.15±436.18) d。兩組再出血間隔時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.835)。

3.多因素分析 將兩組再次出血這一事件進(jìn)行多因素分析，發(fā)現(xiàn)治療方式為影響病人術(shù)后再次出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。接受內(nèi)鏡治療病人的術(shù)后再出血風(fēng)險(xiǎn)是接受外科手術(shù)病人的7.2倍(P<0.001)。而病人的性別、年齡、血清白蛋白、總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、脾臟大小、既往的嘔血史長(zhǎng)短、曲張靜脈距門齒的距離、肝硬化的病因、腹水的程度等在引起兩組再出血這一事件上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

討 論

基于統(tǒng)計(jì)分析，我們發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療組的男性比例略高于內(nèi)鏡治療組。我國(guó)乙型肝炎發(fā)病率男女比例約為1.90∶1[9]，導(dǎo)致EVB男性病人更多。同時(shí)以原發(fā)性膽汁性肝硬化為主的難以明確診斷的慢性肝炎，病人常就診于消化內(nèi)科，這部分與免疫相關(guān)的病人中女性較男性發(fā)病率更高[10]?；诖嗽斐蓛山M男女比例輕微的差異出現(xiàn)。在術(shù)前肝臟功能的統(tǒng)計(jì)中，外科手術(shù)治療組有4例為C級(jí)，而C級(jí)肝功能病人為手術(shù)的禁忌。出現(xiàn)這種情況是因?yàn)楸狙芯拷y(tǒng)計(jì)的是病人入院后第一次檢查、檢驗(yàn)的資料，這些可以將肝功能調(diào)整好轉(zhuǎn)后再行手術(shù)治療，并且有報(bào)道顯示脾臟切除有利于改善肝臟的纖維化[11]，這也是我們對(duì)這部分病人行手術(shù)治療的原因；同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)外科手術(shù)治療組的治療費(fèi)用為內(nèi)鏡治療組的3倍，但由于部分內(nèi)鏡治療組病人常需分次住院行序貫治療，或者根據(jù)病人隨訪情況行多次預(yù)防性治療，本研究63例內(nèi)鏡治療組病人中，僅有43例行單次內(nèi)鏡下治療，13例接受過2次內(nèi)鏡治療，7例接受過3次內(nèi)鏡治療。這導(dǎo)致二者實(shí)際費(fèi)用差距有所縮小。

表4 多因素的COX回歸分析結(jié)果

肝硬化食管靜脈曲張破裂出血的病人在首次出血后，若不采取干預(yù)措施，1～2年內(nèi)有60%的再出血率并伴隨30%的致死率[12]。而國(guó)外報(bào)道行內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療的病人1年再出血率為23%～31.7%[13]。本研究中內(nèi)鏡治療1年再出血率為39.7%，低于未經(jīng)干預(yù)的再出血率，高于國(guó)外內(nèi)鏡治療后的再出血率。這應(yīng)該與國(guó)外前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究納入病人的一般情況更好有關(guān)，但內(nèi)鏡治療后仍然能明顯降低再出血率。本研究中接受手術(shù)治療病人的1年再出血率為9.3%，遠(yuǎn)低于未經(jīng)干預(yù)的自然再出血率。國(guó)內(nèi)其他研究也顯示斷流術(shù)后隨訪3～36個(gè)月再出血率為11.1%[14]～24%[15]，這與我們中心的結(jié)論一致。說明行脾切除+門奇靜脈斷流的確能顯著降低病人再出血率。兩組間療效出現(xiàn)明顯差異的原因，我們認(rèn)為主要是脾切斷流手術(shù)明顯改善了病人的血流動(dòng)力學(xué)。肝硬化后門靜脈高壓的病人，來自脾靜脈的血流可占整個(gè)門脈血流的60%～80%，而正常人只占20%。有研究顯示脾切斷流術(shù)能夠?qū)⑿g(shù)前平均約34.33 cmH2O(25.81 mmHg)的自由門靜脈壓(free portal pressure，F(xiàn)PP)降低到24.52 cmH2O(18.44 mmHg)，F(xiàn)PP下降了28.58%[15]。同時(shí)國(guó)外有隊(duì)列研究顯示在服用NSBB后，肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)下降到12 mmHg以下或者較基礎(chǔ)水平下降20%以上的病人再出血率僅為10%，而沒有血流動(dòng)力學(xué)改變的病人再出血率為64%[12]。鑒于HVPG是FPP的近似值，這說明門靜脈壓力的降低與否是病人是否再次出血的關(guān)鍵。而EVL、EVS沒有從根本上改善門靜脈高壓，食管內(nèi)的曲張靜脈反復(fù)出現(xiàn)。這應(yīng)該是二者再出血率有明顯差異的主要原因。

針對(duì)病人再出血的危險(xiǎn)因素，有其他研究指出還包括病人血鈉、膽堿酯酶、門靜脈內(nèi)徑等[16]。由于納入統(tǒng)計(jì)量的差異，本研究沒有完全統(tǒng)計(jì)上述指標(biāo)也是本文的不足所在。本研究發(fā)現(xiàn)值得注意的是：病人入院時(shí)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)越高，其再出血風(fēng)險(xiǎn)有可能會(huì)降低(P=0.051)。原因應(yīng)該是入院時(shí)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較高的病人本身門靜脈壓力相對(duì)較低，導(dǎo)致曲張靜脈破裂時(shí)出血較少，故術(shù)后再次出血的風(fēng)險(xiǎn)也降低。但是血紅蛋白卻未被提示為危險(xiǎn)因素(P=0.278)，這究竟是模型混雜因素導(dǎo)致了誤判，還是因?yàn)椴糠植∪碎L(zhǎng)期失血造成的單位紅細(xì)胞的血紅蛋白量降低所致，還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。

在如何處理急性活動(dòng)性出血病人及預(yù)防再次出血上，國(guó)內(nèi)外指南有較大差異。以BavenoⅥ共識(shí)為主的歐美標(biāo)準(zhǔn)不再推薦外科手術(shù)治療，而是根據(jù)病人具體情況行內(nèi)鏡下止血或TIPS治療術(shù)后再聯(lián)合藥物治療，而我國(guó)肝病指南及外科指南則仍然推薦部分病人可采用外科手術(shù)治療，但也是作為藥物或內(nèi)鏡治療失敗的挽救治療。外科手術(shù)治療是否真的如其在各大指南中的地位一樣日漸式微？部分國(guó)內(nèi)外科專家表達(dá)了不同的意見，他們?nèi)匀徽J(rèn)為外科手術(shù)在門靜脈高壓癥的治療中有重要的地位[17]。有文章分析了各大門靜脈高壓癥的指南后發(fā)現(xiàn)，BavenoⅥ、美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)指導(dǎo)、我國(guó)肝病指南及我國(guó)外科指南外科文獻(xiàn)占比分別為0、1.4%、6.7%、25%，參與的外科專家占比分別為7.8%、6.3%、1.2%、100%[18]。近年來相關(guān)藥物、內(nèi)鏡、介入治療的飛速進(jìn)步及高質(zhì)量等級(jí)臨床證據(jù)的發(fā)表，為各大指南提供了修訂既往治療方式的依據(jù)。由于權(quán)威指南均由內(nèi)科醫(yī)師主導(dǎo)，同時(shí)外科缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照研究的證據(jù)，外科手術(shù)逐漸被各大指南邊緣化甚至拋棄，但是指南只是綜合了最新的可信知識(shí)來為臨床實(shí)踐提供規(guī)范的，并不是最終的解決方案。我們的研究結(jié)果提示外科手術(shù)仍然可以給病人帶來明顯的治療獲益。

綜上所述，在肝硬化伴食管靜脈曲張破裂出血的病人中，脾切除聯(lián)合門奇靜脈斷流術(shù)較內(nèi)鏡下治療雖然住院費(fèi)用更高，但在預(yù)防病人再次出血上有明顯的優(yōu)勢(shì)，而曲張的食管靜脈距門齒的距離、脾臟的大小、脾功能亢進(jìn)的程度等與術(shù)后再出血與否無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性。