王曉琴，蘇柯萌

內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110

北沙參Glehniae Radix為傘形科珊瑚菜屬植物珊瑚菜GlehnialittoralisFr.Schmidt ex Miq.的干燥根，又名海沙參、野沙參、萊陽沙參、遼沙參等。國內(nèi)主要分布于山東、河北、內(nèi)蒙古，在遼寧、江蘇、浙江、廣東、福建、臺灣等地也有分布，國外在美洲東海岸、日本、朝鮮亦有分布[1]。北沙參為臨床常用中藥，屬補(bǔ)陰藥，具有養(yǎng)陰清肺、益胃生津的功能，用于治療肺熱燥咳、勞嗽痰血、胃陰不足、熱病津傷、咽干口渴等癥[2]。北沙參也是常用蒙藥(查干-掃日勞)，具有清肺熱、止咳潤肺的功能[3]。本研究對國內(nèi)外有關(guān)北沙參的文獻(xiàn)資料進(jìn)行系統(tǒng)整理，全面綜述其化學(xué)成分和藥理活性研究進(jìn)展，以期為北沙參的質(zhì)量評價、規(guī)范化種植以及中蒙醫(yī)臨床使用提供可靠依據(jù)。

1 化學(xué)成分

北沙參中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的化學(xué)成分主要包括香豆素類、木脂素類、聚炔類，其次還有單萜糖苷、酚酸類、揮發(fā)油以及多糖等成分，各類型化合物見表 1。

1.1 香豆素類

北沙參中分離鑒定最多的化合物是香豆素及其苷類，共35個，其也是傘形科中藥特征性的成分。在北沙參中發(fā)現(xiàn)的香豆素主要有2種類型(見表1、圖1)：6，7位成呋喃環(huán)的線形香豆素是主要類型(化合物1～24)：母核的5位或8位通常有取代基(化合物1～16)是最常見的香豆素；化合物17～24為呋喃環(huán)有取代。另一種類型是以七葉內(nèi)酯(esculetin，25)為母體的簡單香豆素類(化合物25～34)，還有傘形花內(nèi)酯(35)。香豆素苷有16個，成苷的單糖為葡萄糖，雙糖多為1，6 連接的芹糖-葡萄糖。

表1 北沙參中的主要化學(xué)成分類型

續(xù)表1

圖1 北沙參中香豆素類成分結(jié)構(gòu)

1.2 木脂素類

目前，從北沙參中報道的木脂素類化合物共16個(化合物36～51，結(jié)構(gòu)見圖2)，分3種結(jié)構(gòu)類型：8-8′型簡單木脂素類(化合物36、37、40、41、42、44、45)7個；8-O-4 ′型異木脂素類(化合物38、39、43、46、48)5個；新木脂素類4個(化合物47、49～51)。Glehlinosides(A～J，化合物36～42、48～50)以及化合物51均為中國學(xué)者從赤峰栽培北沙參中分離得到的新的天然產(chǎn)物。

1.3 單萜苷類

Kitajima等[15]從日本產(chǎn)的新鮮的北沙參的根和根莖甲醇提取物中分離得到7個單萜苷類化合物，其中5個是新的天然產(chǎn)物(化合物54～58)；結(jié)構(gòu)類型分為莰烷型雙環(huán)單萜苷和萜品烯型單環(huán)單萜苷；新化合物為雙糖苷，糖部分均為 1，6 連接的芹糖-葡萄糖。

1.4 聚炔類

聚炔類化合物分布有一定的規(guī)律，局限存在于五加科、傘形科等5個科，是北沙參中的一類脂溶性化合物，目前從北沙參中分離得到了6個(化合物59～64)，均帶有2個共軛叁鍵?；衔?2和63具有抗細(xì)菌和抗真菌的作用[5]。

1.5 糖苷類

近年從北沙參鑒定的糖苷有16個，大部分為酚酸苷。化合物68、69、71、76、78、79作為新的天然產(chǎn)物首次報道。化合物71顯示出一些腫瘤壞死因子(TNF-α)分泌抑制活性。

圖2 北沙參中木脂素類成分結(jié)構(gòu)

1.6 酚酸類

從北沙參中分到槲皮素(quercetin，81)、異槲皮素(isoquercetin，82)和蘆丁(rutin，83)3個黃酮類化合物[10]。酚酸類在北沙參水溶性部分中含量豐富，主要有香草酸(vanillic acid，84)、水楊酸(salicylic acid，85)、阿魏酸(ferulic acid，86)、咖啡酸(caffeic acid，87)、綠原酸(chlorogenic acid，88)、原兒茶酸甲酯(protocatechuic acid methylester，89)[7-8，10-11]，以及2個阿魏酸酯類化合物glehnilate(90)和2-(4′-hydroxyphenol)-glycol mono trans-ferulate(91)[19]。

1.7 其他成分

中國學(xué)者分離得到1種新的異惡唑衍生物，9，9a-dihydro-naphtho[2，3-c] isoxazol-3(1H)-one (Naphthisoxazol A，92)[25]。(5β，10α)-lasidiol angelate(93)是首次報道的倍半萜烯類化合物[23]。甾醇如豆甾醇(stigmasterol，94)、豆甾醇-3-O-β-D-吡喃葡糖苷(95)、谷甾醇(96)[21-22，26]和胡蘿卜苷(daucosterol，97)[26]；三萜類化合物羽扇豆醇(lupine，98)[26]、樺木醇(betulin，99)[26]；還含有亞麻酸(linoleic acid，100)、1-亞油酸-3-棕櫚酸-甘油酯(1-linoloyl-3-palmitoylglycerol，101)[22]。尚有腺苷(adenosine，102)、5′-硫甲基腺苷(103)和尿苷(uridine，104)[10，13，21]。

采用氣相-質(zhì)譜聯(lián)用儀分析珊瑚菜根、葉與果實中的揮發(fā)油[30]，結(jié)果表明，根部揮發(fā)油以萜類(36.32%)、醛酮類(13.43%)和酸類化合物(13.85%)為主；葉片、果實揮發(fā)油以萜類化合物為主。 氣相-質(zhì)譜聯(lián)用法(GC-MS)檢測16批北沙參藥材中的揮發(fā)油成分，發(fā)現(xiàn)鐮葉芹二醇為揮發(fā)油中的主要成分[31]。研究表明，去皮加工的北沙參樣品中揮發(fā)油總體含量比不去皮加工的北沙參少，并且發(fā)現(xiàn)二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid，EPA)僅存在于有皮的樣品中。

2 藥理作用

北沙參屬補(bǔ)陰藥，具養(yǎng)陰清肺、益胃生津的功能。現(xiàn)代藥理研究表明，北沙參具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、抗腫瘤、抗炎、抗氧化等多方面活性。

2.1 免疫調(diào)節(jié)作用

近幾年的研究主要是北沙參中多糖類成分對免疫調(diào)節(jié)的影響。研究發(fā)現(xiàn)[32]，北沙參粗多糖(GLP)灌胃可以顯著增強(qiáng)甲亢型陰虛小鼠脾臟NK細(xì)胞殺傷率和T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化功能，提高血清免疫球蛋白IgM和IgG含量。北沙參多糖的純化組分對體外脾臟淋巴細(xì)胞的增殖具有較好的促進(jìn)作用，具有良好的體外免疫活性[33]。以環(huán)磷酰胺為陽性對照[34]，對BALB/c 小鼠灌胃給予北沙參提取物，發(fā)現(xiàn)北沙參可以增加小鼠胸腺、脾質(zhì)量，增強(qiáng)小鼠腹腔巨噬細(xì)胞吞噬中性粒細(xì)胞的能力，提高小鼠淋巴細(xì)胞的殺瘤率和自然殺傷細(xì)胞的殺傷能力。北沙參超臨界流體萃取物還可提高T 淋巴細(xì)胞亞群和T淋巴細(xì)胞的數(shù)量，明顯升高輔助性T細(xì)胞與抑制性T細(xì)胞比值(Th/Ts)，具有增強(qiáng)細(xì)胞免疫的作用[35]。

萊陽北沙參莖葉水提后的醇提物具有抑制環(huán)磷酰胺致小鼠外周血白細(xì)胞數(shù)和胸腺指數(shù)降低的作用，可增強(qiáng)免疫低下小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能[36]。此外，萊陽沙參莖葉提取物的2個劑量組均能明顯增加小鼠足跖厚度，且隨劑量增加功能有增強(qiáng)趨勢，表明萊陽沙參莖葉具有促進(jìn)小鼠遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)的作用[37]。北沙參(大紅袍品種)莖葉提取物亦具有調(diào)節(jié)體液免疫的作用[38]。

2.2 抗腫瘤作用

研究發(fā)現(xiàn)[39]，北沙參多糖(PGL)能顯著降低人肺癌細(xì)胞株(A549)增殖時間，具有劑量依賴性。PGL通過抑制A549細(xì)胞的遷移和增殖誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，并誘導(dǎo)A549細(xì)胞周期阻滯；PGL也可以下調(diào)增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)。北沙參根熱水提取物可抑制人乳腺癌細(xì)胞MCF-7的增殖，具有劑量依賴性[40]。逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)和Western blot分析表明，北沙參根熱水提取物通過顯著增加p21和p27蛋白表達(dá)，明顯下調(diào)cyclin D1和CDK4蛋白表達(dá)水平，使MCF-7細(xì)胞周期阻滯在G1期，表現(xiàn)出明顯的抗癌活性。

北沙參粗提物和不同溶劑萃取部位(正己烷、85%甲醇水溶液、正丁醇、水)對胃腺癌細(xì)胞AGS、纖維肉瘤細(xì)胞HT1080、U937腫瘤細(xì)胞和人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞的增殖呈劑量依賴性抑制作用[28-29]。特別是正己烷和85%甲醇水溶液具有較高的抗增殖作用，可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，降低Bcl-2 mRNA、環(huán)氧合酶-2(COX-2)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)基因表達(dá)活性。在纖維肉瘤細(xì)胞HT1080中，2個聚炔類化合物鐮葉芹二醇和人參炔醇表現(xiàn)出明顯的抑制MMP-2和MMP-9表達(dá)的活性。從正己烷和85%甲醇水溶液分離得到的4個呋喃香豆素化合物佛手柑內(nèi)酯、花椒毒內(nèi)酯、歐前胡內(nèi)酯、異茴芹內(nèi)酯和3個聚乙炔醇類化合物鐮葉芹二醇、人參炔醇、人參炔二醇對人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞的增殖均有抑制作用，且呈劑量依賴性。

北沙參中提取的佛手柑內(nèi)酯對肝癌母細(xì)胞株具有明顯的抑制作用[41]，且作用隨佛手柑內(nèi)酯質(zhì)量濃度降低而減弱；而100.00 mg·L-1佛手柑內(nèi)酯對人胃癌細(xì)胞株抑制明顯，其他質(zhì)量濃度的佛手柑內(nèi)酯均沒有抑制作用。

2.3 抗炎作用

歐前胡內(nèi)酯(imperatorin)在體外對脂多糖(LPS) 誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞(RAW264.7)炎癥反應(yīng)和角叉菜膠注射的鼠爪水腫炎癥模型具有抗炎作用[42]。Western blotting顯示，歐前胡內(nèi)酯可顯著抑制LPS刺激的RAW264.7巨噬細(xì)胞中iNOS和COX-2的蛋白表達(dá)；可減輕鼠爪水腫，并增加爪水腫中過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活性，降低丙二醛(MDA)水平。歐前胡內(nèi)酯還能降低血清中的氧化氮(NO)和腫瘤壞死因子以及PGE2水平。

北沙參二氯甲烷提取物(MCF-GLE)比北沙參70%乙醇提取物(GLE)具有更好的抗炎活性，可抑制12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯(TPA)誘導(dǎo)的小鼠炎癥反應(yīng)[43]。MCF-GLE強(qiáng)烈抑制NO、PGE2、TNF-α和IL-1β的釋放，并顯著抑制LPS刺激的RAW 264.7巨噬細(xì)胞中iNOS和COX-2的mRNA和蛋白表達(dá)。此外，MCF-GLE抑制NF-κB激活和IκB-α降解；降低ERK和JNK的活化。北沙參的70%乙醇水提取物能有效減少由TPA引起的慢性炎癥損傷并顯著降低由醋酸誘導(dǎo)的小鼠血管滲透性[44]。

日本認(rèn)為北沙參(冰防風(fēng))具有一定的抗炎活性，常被用作防風(fēng)(Saposhnikoviae Radix)的替代品。研究發(fā)現(xiàn)[45]，北沙參和防風(fēng)提取物的乙酸乙酯部分均可抑制大鼠肝細(xì)胞中的NO產(chǎn)生。北沙參提取物中有抗炎活性的主要為傘形花內(nèi)酯、東莨菪內(nèi)酯、花椒毒內(nèi)酯、佛手柑內(nèi)酯等香豆素。

2.4 抗氧化、抗衰老作用

北沙參根的水提取物具有抑制紅細(xì)胞溶血的作用；有機(jī)提取物有抑制脂質(zhì)過氧化的作用，可考慮作為西洋參的代用品[46]。北沙參多糖對活性氧具有直接清除作用[47]。在腦缺血性損傷中，用北沙參預(yù)處理可以保護(hù)神經(jīng)元免受缺血損傷，其作用機(jī)制可能與SOD1和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)表達(dá)增加以及膠質(zhì)細(xì)胞激活衰減有關(guān)[48]。北沙參乙酸乙酯提取物對α-鵝膏毒素(α-amanitin)誘導(dǎo)的肝毒性具有保護(hù)性抗氧化作用，主要是降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)和乳酸脫氫酶(LDH)含量；還可以顯著降低人肝癌細(xì)胞系HepG2細(xì)胞的MDA水平，增加GSH和SOD含量[49]。

2.5 神經(jīng)系統(tǒng)作用

北沙參70%乙醇提取物可促進(jìn)海馬DG細(xì)胞增殖、神經(jīng)母細(xì)胞分化和神經(jīng)元成熟，其神經(jīng)源性作用可能與小鼠提取物處理后腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和TRKB蛋白的增加密切相關(guān)。研究顯示，200 mg·kg-1北沙參醇提物處理的小鼠，能顯著增加5-溴-2-脫氧尿苷(BrdU)免疫反應(yīng)性(+)和雙皮質(zhì)激素(DCX)+細(xì)胞的數(shù)量；處理組體內(nèi)的BDNF及其主要受體原肌球蛋白相關(guān)激酶B(trkB) 蛋白水平顯著升高[50]。

2.6 減脂作用

北沙參根熱水提取物(GLE)可通過下調(diào)體內(nèi)外脂肪基因表達(dá)抑制脂肪細(xì)胞分化和細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累。研究表明，GLE劑量依賴性抑制分化脂肪細(xì)胞3T3-L1分化和細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)積累；經(jīng)GLE處理的高脂飲食肥胖小鼠的體質(zhì)量增加和脂肪積累明顯低于未經(jīng)處理的小鼠。GLE治療抑制了脂肪基因的表達(dá)，如過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(C/EBP)、脂肪酸合成酶(AP2)和脂肪酸合成酶(FAS)[51]。

2.7 其他作用

沙參屬藥用植物普遍具有鎮(zhèn)咳祛痰的功效，主治肺熱燥咳、陰虛咳嗽等癥。早期的研究已經(jīng)證實北沙參的有效成分有明顯的止咳祛痰作用，也有肺纖維化保護(hù)作用。

3 結(jié)語

北沙參作為常用中藥，其藥用需求主要依靠人工栽培來滿足。去皮是北沙參產(chǎn)地加工過程中最為繁瑣的一道工序，均是采用人工去皮，也是目前限制其生產(chǎn)發(fā)展的重要環(huán)節(jié)。查閱現(xiàn)代的中藥學(xué)相關(guān)著作，均明確記載了北沙參沸水燙后去皮的產(chǎn)地加工方法。關(guān)于北沙參為什么去根皮，到目前為止，實驗研究資料并不多見。傳統(tǒng)認(rèn)為，去皮后北沙參藥材美觀、質(zhì)地緊密、色澤潔白，像生曬人參；另外，去皮后藥材氣味減輕，易干燥，不易回潮，也不易生蟲。直接曬干的藥材質(zhì)地不堅實，而且至完全干燥需要一個月時間?！吨腥A人民共和國藥典》2015年版規(guī)定，北沙參的產(chǎn)地加工方法可以沸水燙后去皮，也可以洗凈直接干燥不去皮，但目前市售的藥材均以去皮、色黃白者居多。北沙參作為傳統(tǒng)蒙藥，主要用于肺熱咳嗽。傳統(tǒng)蒙醫(yī)均使用不去皮的北沙參，凈制后直接粉碎入藥，認(rèn)為去皮會影響止咳效果。

有文獻(xiàn)報道[52]，14批田間采集直接曬干的藥材(產(chǎn)地河北省)中主香豆素的含量均較低，含量最高的花椒毒內(nèi)酯,也只有0.008 5%～0.0567 0%，作為質(zhì)量控制的指標(biāo)成分并不合適；而上述6個成分在市售的5批水燙去皮藥材(3個全國主產(chǎn)區(qū)河北、內(nèi)蒙古、山東)中均未檢測到。這也說明，去皮確實對香豆素類成分有一定的影響。

已有的研究表明，北沙參中主要的次生代謝產(chǎn)物包括香豆素類、聚炔類、木脂素化合物，下一步則應(yīng)該深入進(jìn)行其化學(xué)成分生源合成途徑及成分特異性分析，系統(tǒng)進(jìn)行其傳統(tǒng)藥效、藥性和藥物動力學(xué)研究及其與化學(xué)成分的相關(guān)性分析，建立多質(zhì)量標(biāo)志物成分定量的測定方法或指紋圖譜研究方法，以期為北沙參的規(guī)范化種植以及中蒙醫(yī)臨床使用提供可靠依據(jù)。