張?jiān)隼?，鄭穎穎，唐俊楠，郭倩倩，張建朝，宋風(fēng)華，程夢(mèng)蝶，蔣麗珠，王 凱，柏 巖，劉志煜，尹姍姍，張金盈

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科 鄭州450052 2)河南省心臟損傷修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 鄭州450052 3)河南省醫(yī)學(xué)科學(xué)院 鄭州 450003

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)在發(fā)達(dá)國家是致殘和致死的主要原因[1-2]。在過去的幾十年里，中國的冠心病發(fā)病率也大幅增加[3]。盡管抗凝藥物和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention,PCI)在冠心病的治療中取得了重大突破，但冠心病依然嚴(yán)重威脅著廣大人民群眾的健康[4]。研究[5-6]表明炎癥是冠心病的一個(gè)重要特征，并且對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的進(jìn)展以及PCI術(shù)后不良心血管事件的發(fā)生有重要影響。研究[7]表明，單核細(xì)胞及其衍生的巨噬細(xì)胞在冠心病的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用；在炎性細(xì)胞因子的作用下，單核細(xì)胞可透過血管內(nèi)皮細(xì)胞到達(dá)血管內(nèi)膜，然后分化為巨噬細(xì)胞并攝取脂質(zhì)，從而引起粥樣硬化斑塊的形成。高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)可刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生一氧化氮、減少內(nèi)皮細(xì)胞活性氧的生成，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，發(fā)揮血管保護(hù)作用[8-10]。流行病學(xué)研究[11]表明HDL-C水平降低與冠心病和心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。最近，單核細(xì)胞與HDL-C比值(monocyte-to-high density lipoprotein cholesterol ratio,MHR)作為一個(gè)新的標(biāo)志物受到廣泛關(guān)注，MHR水平可用作急性冠脈綜合征患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子[12]。目前MHR用于預(yù)測冠心病PCI術(shù)后患者預(yù)后的研究還不夠深入。因此本研究探討了炎癥指標(biāo)MHR對(duì)冠心病PCI術(shù)后患者預(yù)后的預(yù)測價(jià)值。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象選取2013年1月至2017年12月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的3 561例冠心病患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲。②冠脈造影證實(shí)至少有一處主要冠狀動(dòng)脈血管狹窄>50%。③至少有一項(xiàng)冠心病的典型癥狀(胸悶或心絞痛等)。④均接受PCI治療且至少置入1枚支架。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并先天性心臟病、肺源性心臟病、肥厚性梗阻性心肌病、嚴(yán)重的心臟瓣膜性疾病。②合并嚴(yán)重肝、腎功能不全。③合并甲狀腺功能亢進(jìn)、貧血。④出血風(fēng)險(xiǎn)高。⑤合并嚴(yán)重感染性疾病或惡行腫瘤。本研究已在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)：ChiCTR1800019699，并經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2臨床資料的收集回顧性收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病史、糖尿病史、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等，血肌酐、尿酸、低密度脂蛋白(LDL-C)、HDL-C、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)等血生化指標(biāo)。血生化檢查均在入院24 h內(nèi)且PCI之前由該院檢驗(yàn)科完成。

1.3隨訪PCI術(shù)后開始規(guī)律隨訪。采用電話、信件以及診室復(fù)查等形式進(jìn)行隨訪，直至發(fā)生終點(diǎn)事件或研究結(jié)束。隨訪截止日期為2019年6月。終點(diǎn)事件為主要不良心腦血管事件(MACCE)。MACCE定義為心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、靶血管重建及腦卒中的復(fù)合終點(diǎn)。

1.4MHR的計(jì)算依據(jù)術(shù)前血常規(guī)及血脂指標(biāo)計(jì)算MHR。MHR=單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(×109個(gè)/L)/血清HDL-C水平(mmol/L)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 22.0分析數(shù)據(jù)。不同隨訪結(jié)局患者基本臨床資料的比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)；采用Cox 回歸分析評(píng)價(jià)術(shù)前MHR與冠心病PCI術(shù)后患者預(yù)后MACCE發(fā)生的關(guān)系。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1不同隨訪結(jié)局患者臨床資料的比較隨訪時(shí)間為(37.59±22.24)個(gè)月，520例發(fā)生MACCE，3 041例未發(fā)生。兩組患者臨床資料的比較見表1。MACCE組年齡、心率、血糖、MHR均高于非MACCE組，LVEF低于非MACCE組(P<0.05)；兩組性別構(gòu)成、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史、血壓，血清尿素、肌酐、尿酸、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2單因素Cox回歸分析結(jié)果將術(shù)前MHR水平作為自變量，以MACCE作為終點(diǎn)事件,進(jìn)行Cox回歸，結(jié)果顯示，隨著術(shù)前MHR水平的升高，MACCE風(fēng)險(xiǎn)增加(HR=1.316，95%CI=1.126～1.539)。

2.3多因素Cox回歸分析結(jié)果根據(jù)前述分析結(jié)果和臨床經(jīng)驗(yàn)選取變量。共線性分析結(jié)果顯示，性別、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史，血清尿素、TG、HDL-C、LDL-C水平和MHR的方差膨脹因子(VIF)分別為1.390、1.090、1.712、1.523、1.040、1.045、1.010、1.140、1.353、1.064、1.220，表明不存在明顯的共線性。最終以性別構(gòu)成、年齡、吸煙史、飲酒史、糖尿病史、高血壓病史為調(diào)整因素，以血清尿素、TG、HDL-C、LDL-C水平，以及MHR作為自變量，采用逐步法，進(jìn)行Cox回歸分析，結(jié)果(表2)顯示, 術(shù)前MHR水平升高是冠心病PCI術(shù)后患者預(yù)后MACCE的危險(xiǎn)因素。

表1 兩組患者臨床資料的比較

1 mmHg=0.133 kPa

表2 多因素Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

MHR是一個(gè)炎癥指標(biāo)。Cagdas等[12]認(rèn)為MHR可以反映促動(dòng)脈粥樣硬化因素和抗動(dòng)脈粥樣硬化因素之間的平衡，并能用于預(yù)測急性冠脈綜合征的預(yù)后。Kanbay等[13]的研究結(jié)果表明在慢性腎病隨訪期間，MHR可以用來預(yù)測主要心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究進(jìn)一步探討了術(shù)前MHR與冠心病PCI術(shù)后患者預(yù)后的關(guān)系。

近年來，大量基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)[6,14]均表明炎癥在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演了重要角色。當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常時(shí)會(huì)表達(dá)白細(xì)胞黏附分子，循環(huán)的單核細(xì)胞可以黏附于異常的血管內(nèi)皮，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[15]。單核細(xì)胞也可以在炎癥細(xì)胞因子的作用下分化為巨噬細(xì)胞；而已有證據(jù)[16]表明， 從最早的病變(脂肪帶)到復(fù)雜斑塊的形成，巨噬細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣硬化形成所有階段的驅(qū)動(dòng)力。高密度脂蛋白(HDL)可以通過逆向轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，作為HDL的一個(gè)子類，HDL3可以從冠脈粥樣硬化斑塊中吸收膽固醇[17]。也有研究[18]發(fā)現(xiàn)，HDL還可以通過抑制單核細(xì)胞的活化及其祖細(xì)胞的增殖分化來發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后發(fā)生MACCE的患者術(shù)前MHR顯著高于未發(fā)生MACCE的患者，Cox回歸分析結(jié)果表明術(shù)前MHR水平升高是冠心病PCI術(shù)后患者預(yù)后發(fā)生MACCE的危險(xiǎn)因素，提示術(shù)前MHR對(duì)冠心病PCI術(shù)后患者預(yù)后具有預(yù)測價(jià)值。本研究尚存在一定局限性，首先本研究為單中心、回顧性研究，患者分布較離散，結(jié)論還需要多中心大規(guī)模的研究來進(jìn)一步證實(shí)；另外，我們只分析了術(shù)前MHR與冠心病PCI術(shù)后患者預(yù)后的關(guān)系，其深層機(jī)制仍待進(jìn)一步探究。

綜上所述，術(shù)前MHR可以預(yù)測冠心病PCI術(shù)后患者預(yù)后MACCE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在臨床上可用于早期高危人群的危險(xiǎn)分層，輔助冠心病患者個(gè)體化治療方案的制定。