吳黃溢，吳銀娜，夏啟飛，劉 梅，建方方，郭旭明

(河南科技大學(xué) 化工與制藥學(xué)院，河南 洛陽 471023)

0 引言

Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)是構(gòu)成新C—C鍵的最主要方法之一[1]，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成中[2-3]。過渡金屬鈀作為Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的常用催化劑，在早期研究中，大都需要使用有毒的膦配體和有害的有機(jī)溶劑[4]。后來，研究者開發(fā)出了一些用于Suzuki反應(yīng)的無膦系統(tǒng)，包括N-雜環(huán)[5-7]、咪唑[8]、脲[9]、亞胺[10-11]等。

近年來，使用價(jià)廉易得、無毒且易于化學(xué)修飾的氨基酸分子作為配體，已成為研究的熱點(diǎn)，其分子結(jié)構(gòu)中含有氨基和羧基，富電子的N、O原子擁有良好的配位能力[12]，與具有生物活性的酶類似，因此，可以通過建立仿生催化模型應(yīng)用于催化反應(yīng)。文獻(xiàn)[13]以酸性氨基酸官能化的碳納米管(carbon nanotube,CNT)框架作為仿生催化劑，裂解二糖的糖苷鍵。文獻(xiàn)[14]合成了脯氨酸改性的四齒氮錳配合物，仿生催化烯烴環(huán)氧化反應(yīng)，取得了良好的催化效果。但氨基酸本身對(duì)水不敏感，為探索以水為反應(yīng)介質(zhì)的催化反應(yīng)，β-環(huán)糊精(β-cyclodextrin，β-CD)成為參與水相和可循環(huán)反應(yīng)的良好選擇。

β-CD是一類環(huán)狀大分子，疏水空腔能夠包合特定的客體分子，同時(shí)也可以通過對(duì)β-CD主次面上的羥基進(jìn)行化學(xué)修飾，引入催化功能基團(tuán)，是一種優(yōu)良的模擬酶主體化合物[15]。當(dāng)前環(huán)糊精化學(xué)研究熱點(diǎn)領(lǐng)域中，氨基酸修飾的環(huán)糊精主要用于分子識(shí)別[16]、包合作用的實(shí)質(zhì)[17]和分子的自組裝[18]等，但應(yīng)用于有機(jī)金屬催化的報(bào)道極少[19]。

本文以L-酪氨酸、L-蘇氨酸和L-絲氨酸為修飾基團(tuán)，與單-(6-O-對(duì)甲苯磺?；?-β-CD發(fā)生親核取代反應(yīng)，制得了3種氨基酸改性β-環(huán)糊精衍生物，進(jìn)一步與鈀源Pd(OAc)2配位，水相中原位合成Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)催化體系，并研究了該催化體系的催化效率。

1 試驗(yàn)

1.1 儀器與試劑

核磁共振氫譜(1H nuclear magnetic resonance,1H NMR)和核磁共振碳譜(13C nuclear magnetic resonance,13C NMR)均在DRX 400型核磁共振波譜儀(Bruker,德國)上測定；電噴霧質(zhì)譜(electrospray ionization mass spectrometry,ESI-MS)采用美國Thermo Fisher Exactive Orbitrap型質(zhì)譜儀測定；氣相色譜(gas chromatography,GC)在GC-7900型氣相色譜儀(Techcomp,上海)上測定；真空泵為浙江黃巖寧溪醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的2XZ-1型真空泵。

β-CD(質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%)購于北京源葉生物公司，水重結(jié)晶兩次后使用；對(duì)甲基苯磺酰氯(質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%)購于天津市風(fēng)船化學(xué)試劑科技有限公司；L-氨基酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%)購于天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所；醋酸鈀(優(yōu)級(jí)純)購于陜西開達(dá)化工有限公司；溴代芳烴(質(zhì)量分?jǐn)?shù)99%)和芳基硼酸(質(zhì)量分?jǐn)?shù)97%)購于上海阿拉丁試劑公司。其他試劑均為分析純，水為二次蒸餾水。

1.2 單-(6-O-對(duì)甲苯磺?；?-β-CD的合成

單-(6-O-對(duì)甲苯磺?；?-β-CD(單-(6-OTs)-β-CD)的合成參考文獻(xiàn)[20]。

1.3 單-(6-L-氨基酸-6-脫氧)-β-CD的合成

將0.64 g、0.5 mmol單-(6-OTs)-β-CD和1.5 mmolL-氨基酸溶于12 mL水和8 mL三乙胺的混合溶液中，在85 ℃、N2保護(hù)下回流攪拌18 h。反應(yīng)結(jié)束后過濾，減壓蒸餾得黃色油狀液體，將其倒入200 mL強(qiáng)烈攪拌的無水乙醇中，析出固體，于0～5 ℃冰箱中放置12 h。過濾，收集沉淀物，溶于4 mL水中。使用Sephadex G25葡聚糖色譜柱分離純化，以水為洗脫液，碘熏下顯色，合并較純的組分，旋蒸，真空干燥，分別得單-(6-L-絲氨酸-6-脫氧)-β-CD、單-(6-L-蘇氨酸-6-脫氧)-β-CD和單-(6-L-酪氨酸-6-脫氧)-β-CD目標(biāo)產(chǎn)物。單-(6-L-氨基酸-6-脫氧)-β-CD的合成如圖1所示。

圖1 單-(6-L-氨基酸-6-脫氧)-β-CD的合成

經(jīng)1H NMR、13C NMR和ESI-MS表征，3種氨基酸改性β-環(huán)糊精衍生物的表征數(shù)據(jù)分析結(jié)果與產(chǎn)物結(jié)構(gòu)相符，產(chǎn)率分別為22%、25%和29%。

1.4 單-(6-L-氨基酸-6-脫氧)-β-CD/Pd(OAc)2催化體系的制備

取單-(6-L-氨基酸-6-脫氧)-β-CD(0.033 mmol)加入到16.7 mL水中，再向其中加入0.003 7 g (0.016 7 mmol)醋酸鈀(Pd(OAc)2)，升溫至80 ℃，攪拌30 min后，得清亮的黃色水溶液，此為催化體系，備用。然后，依照所需量進(jìn)行催化偶聯(lián)反應(yīng)。

1.5 水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)

于耐壓的厚壁反應(yīng)管中，依次加入含不同取代基的溴代芳烴1.0 mmol、芳基硼酸1.5 mmol、縛酸劑1.5 mmol、四丁基溴化銨(tetrabutylammonium bromide,TBAB)1.5 mmol和一定量的催化劑溶液，補(bǔ)水至2.0 mL，加熱到一定溫度并持續(xù)攪拌反應(yīng)一定時(shí)間。待反應(yīng)完成后，反應(yīng)體系用3×10 mL乙醚萃取，合并乙醚相，分別以2 mol/L的HCl溶液、水洗3次，無水Na2SO4干燥12 h。濃縮有機(jī)相，GC分析Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的產(chǎn)率，粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜柱分離提純。Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)通式如圖2所示。

圖2 Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)通式

2 結(jié)果與討論

2.1 配體對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響

配體對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響如表1所示。反應(yīng)條件：對(duì)溴甲苯1.0 mmol，苯硼酸1.5 mmol，K3PO4·7H2O 1.5 mmol，TBAB 1.5 mmol，催化體系0.1 mL，補(bǔ)水至2 mL，反應(yīng)溫度80 ℃，反應(yīng)時(shí)間2 h，氮?dú)獗Ｗo(hù)。從表1中可以看出：以1a～1c為配體，與Pd(OAc)2原位合成的催化體系對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)具有良好的催化作用。由于氨基酸分子有較強(qiáng)的電負(fù)性，同時(shí)β-CD為超分子結(jié)構(gòu)，自帶空間大位阻，符合配體的共性，實(shí)現(xiàn)了較高催化產(chǎn)率。使用未改性β-CD為配體，產(chǎn)率為41%；當(dāng)無配體存在時(shí)，產(chǎn)率僅為34%?？梢娫擃惏被岣男缘沫h(huán)糊精衍生物配體對(duì)于水相中穩(wěn)定金屬Pd粒子也具有重要意義，不僅改善了醋酸鈀與底物的水溶性，增強(qiáng)了底物在水反應(yīng)介質(zhì)中的分散性，促進(jìn)水相Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)有效進(jìn)行，并且顯著地提高了反應(yīng)產(chǎn)率。1c作為配體時(shí)，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率較1a和1b高，這可能是由于1c具有較大的空間位阻，為Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)提供了限域空間，有利于底物進(jìn)攻方向的選擇，同時(shí)利于進(jìn)行還原消除，與文獻(xiàn)[19]報(bào)道在偶聯(lián)反應(yīng)中，催化體系含較大取代基的氨基酸修飾的環(huán)糊精衍生物配體可以提高目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率的結(jié)果一致。因此，本文以1c為配體，以對(duì)溴甲苯和苯硼酸為底物，研究其他反應(yīng)條件對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率的影響。

表1 配體對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響

2.2 催化劑用量對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響

保持其他反應(yīng)條件不變，催化劑用量(物質(zhì)的量分?jǐn)?shù))對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響如表2所示。由表2可知：當(dāng)催化劑用量為0.010%時(shí)，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)得到94%的產(chǎn)率；增加催化劑用量，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率相差較小，且均可達(dá)到94%以上。然而當(dāng)催化劑用量為0.005%時(shí)，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率急劇下降到58%，這可能是由于催化劑與底物的接觸點(diǎn)不足，導(dǎo)致相同時(shí)間內(nèi)參與的循環(huán)反應(yīng)頻率降低，對(duì)產(chǎn)率的影響較大。故最佳催化劑用量選用0.010%。

表2 催化劑用量對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響

2.3 縛酸劑對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響

保持其他反應(yīng)條件不變，縛酸劑對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響如表3所示。由表3可知：使用有機(jī)堿(Et3N、CH3ONa)時(shí)，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率較低，這是由于Et3N在水中溶解度較差，而CH3ONa可能由于堿性過強(qiáng)。因此，選用一些常見的無機(jī)堿進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)縛酸劑種類確實(shí)對(duì)催化反應(yīng)產(chǎn)率產(chǎn)生了顯著的影響，K3PO4·7H2O的促進(jìn)效果最強(qiáng)，反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)94%；Na2CO3和K2CO3作縛酸劑時(shí)分別只得到55%和54%的產(chǎn)率；而同樣具有較強(qiáng)堿性的Cs2CO3僅有20%的產(chǎn)率。由于縛酸劑對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中金屬轉(zhuǎn)移階段起關(guān)鍵作用，導(dǎo)致縛酸劑種類對(duì)催化產(chǎn)率產(chǎn)生了較大的影響，故縛酸劑用K3PO4·7H2O最佳。

表3 縛酸劑對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響

2.4 反應(yīng)溫度對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響

保持其他反應(yīng)條件不變，反應(yīng)溫度對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響如表4所示。由表4可知：當(dāng)反應(yīng)溫度為60 ℃時(shí)，催化劑的反應(yīng)速度較緩慢，催化反應(yīng)產(chǎn)率較低；隨著反應(yīng)溫度升高，催化劑催化活性逐漸提高，在80 ℃達(dá)到了較好的產(chǎn)率，為94%。隨著反應(yīng)溫度的不斷提高，催化產(chǎn)率變化幅度不大。所以，單-(6-L-氨基酸-6-脫氧)-β-CD-Pd催化Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的最佳反應(yīng)溫度為80 ℃。

2.5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響

保持其他反應(yīng)條件不變，反應(yīng)時(shí)間對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響如表5所示。由表5可知：隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)在6.0 h內(nèi)幾乎完全反應(yīng)。即使在較短反應(yīng)時(shí)間(0.5 h)內(nèi)，反應(yīng)產(chǎn)率仍有42%，說明該催化體系能夠很好地促進(jìn)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)。反應(yīng)時(shí)間大于2.0 h時(shí)，催化產(chǎn)率變化不明顯(均大于94%)，因此選用2.0 h為最佳反應(yīng)時(shí)間。

表4 反應(yīng)溫度對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響

表5 反應(yīng)時(shí)間對(duì)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的影響

2.6 催化反應(yīng)底物的普適性研究

在催化劑物質(zhì)的量分?jǐn)?shù)為0.010%、溴代芳基1.0 mmol、芳基硼酸1.5 mmol、K3PO4·7H2O 0.51 g(1.5 mmol)、TBAB 0.48 g(1.5 mmol)、補(bǔ)水至2 mL、反應(yīng)溫度80 ℃條件下反應(yīng)2 h，考察了不同配體(1a，1b和1c)對(duì)含有不同取代基的溴代芳基與芳基硼酸反應(yīng)底物的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表6。由表6可見：對(duì)于不同配體來說，1c催化各類底物的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率均高于1a和1b，與前文分析結(jié)果一致。在相同配體作用下，與不含取代基的芳基硼酸相比，含取代基的芳基硼酸Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率要略低一些(序號(hào)2,4,7)，同時(shí)對(duì)甲氧基苯硼酸參與的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率高于對(duì)甲基苯硼酸參與的反應(yīng)(序號(hào)3,7)。含吸電子基團(tuán)芳基溴化物的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)產(chǎn)率反而不如含給電子基團(tuán)芳基溴化物(序號(hào)4,5)，三苯基膦有機(jī)微孔聚合物負(fù)載金屬鈀催化劑在Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中應(yīng)用的研究也出現(xiàn)過類似的現(xiàn)象[21]。這可能是由于強(qiáng)吸電子基團(tuán)的作用，致使Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)中金屬交換的進(jìn)程受阻。對(duì)于不同取代位置的芳基溴化物(序號(hào)3,4)，Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)都可以有效進(jìn)行，即反應(yīng)底物的空間位阻對(duì)于催化產(chǎn)率影響不大。說明本文選用的氨基酸改性環(huán)糊精衍生物配體對(duì)考察的各類取代基取代的溴苯和苯硼酸耐受性好，都能夠以較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物。

表6 催化反應(yīng)底物的普適性研究

2.7 水相中催化體系的循環(huán)反應(yīng)

以單-(6-L-酪氨酸-6-脫氧)-β-CD/Pd(OAc)2催化體系為例，在對(duì)溴甲苯和苯硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)結(jié)束后，分開水相和乙醚相，乙醚相用于后處理，分別以2 mol/L的鹽酸溶液、水洗滌3次。水相不再添加催化體系，加入對(duì)溴甲苯和苯硼酸后再補(bǔ)充適量水(保持2.0 mL)、TBAB、K3PO4·7H2O，在相同的反應(yīng)條件進(jìn)行循環(huán)反應(yīng)，結(jié)果見表7。由表7可知：當(dāng)水相循環(huán)到第5次時(shí)，該催化體系的產(chǎn)率無顯著降低[22]。這說明在水相中該催化體系能有效地循環(huán)利用，不僅具有較好的穩(wěn)定性，還極大地降低了催化劑成本。

表7 催化體系的循環(huán)反應(yīng)

3 結(jié)論

本文以β-CD分別與L-絲氨酸、L-蘇氨酸和L-酪氨酸發(fā)生取代反應(yīng)，合成了3種氨基酸改性β-環(huán)糊精衍生物配體。以單-(6-L-氨基酸-6-脫氧)-β-CD為配體，Pd(OAc)2為鈀源，水相仿生催化Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)，對(duì)于不同取代基的溴代芳烴和芳基硼酸，催化反應(yīng)產(chǎn)率可達(dá)73%～97%。該類配體具有較高的催化活性和穩(wěn)定性，試驗(yàn)條件溫和，可循環(huán)催化且反應(yīng)介質(zhì)綠色環(huán)保。