于寧霞,郭閃閃,余學慶

(1.河南中醫(yī)藥大學,河南 鄭州450046;2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院,河南 鄭州450000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是以持續(xù)呼吸道氣流限制為特征的一種常見的、可防治的疾病,通常由氣道或肺泡異常引起,發(fā)病人群以老年人為主[1],其典型癥狀為慢性進行性呼吸困難[2]。COPD已成為全球第四大致死性疾病,隨著其患病率的不斷升高,預計到2030年將成為全球第三大致死性疾病[3]。COPD急性加重是指臨床上呼吸癥狀的急性加重,特別是呼吸困難、咳嗽、咳痰及咳膿痰等癥狀較穩(wěn)定期加重,日常吸入藥物不能緩解患者癥狀,應用糖皮質激素、抗生素、無創(chuàng)機械通氣治療、家庭管理策略、肺康復訓練等[4]治療的比例明顯升高。但隨著抗菌藥物的長期應用,耐藥菌株的增多,COPD繼發(fā)肺部真菌感染發(fā)生率明顯升高[5]。同時,由于老年人多合并糖尿病、高血壓病、冠心病等多種疾病,肝腎功能較差,使抗真菌藥物的應用受到較多限制,治療難度加大,故中醫(yī)藥在防治COPD合并真菌感染方面逐漸顯現(xiàn)出一定的優(yōu)勢[6]。研究表明,在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上,聯(lián)合中醫(yī)藥治療可在一定程度上提高COPD合并真菌感染的臨床療效[7]。因此,本文開展中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD合并真菌感染隨機對照臨床試驗的Meta分析,以期為臨床實踐提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法 檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、Pub Med、Embase、Cochrane Library,以“(慢阻肺or慢性阻塞性肺疾病)and(中成藥or中藥制劑or中藥or中西醫(yī)or中醫(yī)or草藥or湯藥)and肺部真菌感染or肺部真菌病or霉菌性肺炎”為中文檢索詞;以“(COPD or chronic obstructive pulmonary disease)and(pulmonary fungal infection or pulmonary mycosis or mycotic pneumonia)and(Chinese medicine or Chinese herbal medicine or TCM or traditional Chinese medicine or herb or medicine soup or Chinese medicinal preparation or integrated traditional and western medicine)”為英文檢索詞。檢索日期自各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年7月。

1.2 文獻納入標準 ①研究設計:臨床隨機對照試驗(RCTs)。②研究對象:受試者為COPD合并真菌感染的患者,符合《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)》[8]《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[9]《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[10]《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》[11]診斷標準,對患者性別、年齡、病情嚴重程度等無特殊要求。③干預措施:試驗組采用中醫(yī)藥＋抗真菌藥物＋西醫(yī)常規(guī)治療(劑量、用法及療程不限);對照組為抗真菌藥物＋西醫(yī)常規(guī)治療。④結局指標:總有效率、不良反應發(fā)生率。⑤語種不限。

1.3 文獻排除標準 ①重復發(fā)表的文獻。②干預措施不符合、研究對象不符合及合并其他疾病的文獻。③數(shù)據(jù)不全或無法提取數(shù)據(jù)的文獻。

1.4 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取 將檢索到的題錄信息導入Note ExPress 3.2軟件,通過題錄及摘要篩除明顯不相關的文獻,然后下載并閱讀全文,依據(jù)納入、排除標準進行篩選。文獻的篩選和納入需兩位研究者獨立進行,提取內容包括第一作者、發(fā)表時間、研究對象、干預措施、對照措施、療程、結局指標等,有不一致意見時進行組內討論或請第3位研究者共同決定。

1.5 文獻質量評價 采用Cochrane Handbook 5.1偏倚風險評估工具進行方法學質量評價[12],包括隨機方法、分配方案隱藏、盲法(研究者、受試者、結果測量者)、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。若遇到分歧,與第3位研究者共同討論,直到意見一致。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Rev Man 5.3軟件進行數(shù)據(jù)分析。二分類變量采用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(95%CI)為療效分析統(tǒng)計量;連續(xù)性變量采用均數(shù)差(MD)和95%CI作為療效統(tǒng)計量。采用χ2進行異質性檢驗,若P≥0.05,I2≤50%則用固定效應模型;若P＜0.05,I2＞50%則用隨機效應模型。

2 結果

2.1 文獻結果 初步檢索出文獻80篇,均為中文文獻,其中CNKI 10篇、Sino Med 15篇、萬方49篇、VIP 6篇。經(jīng)過Note Ex Press軟件查重后剩余文獻58篇。58篇文獻通過閱讀文題摘要及閱讀全文后,排除非RCT、干預措施不符合及數(shù)據(jù)不完整的文獻51篇,最終納入研究文獻7篇。

2.2 納入文獻的基本特征 納入的7篇文獻中,共有555例患者,其中試驗組278例,對照組277例;最小樣本量40例,最大樣本量128例。試驗組為中醫(yī)藥＋抗真菌藥物＋西醫(yī)常規(guī)治療,對照組為抗真菌藥物＋西醫(yī)常規(guī)治療。在診斷方面,有5篇采用《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)》[8],1篇采用《慢性阻塞性肺疾病診治指南》[9],1篇采用《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[10]和《醫(yī)院感染診斷標準(試行)》[11]。納入文獻的基本特征見表1。

2.3 納入文獻的質量評價 隨機方法:所納入的7篇文獻均應用隨機方法進行分配。其中1篇文獻[18]按隨機數(shù)字表法分配,為低偏倚風險;6篇文獻[13-17,19]僅提到隨機,但未說明具體分配方法,偏倚風險為不確定。分配隱藏:所有文獻均未提及隱匿分組,偏倚風險為不確定。盲法:所有文獻未提及盲法,偏倚風險為不確定。結局數(shù)據(jù)完整性:所有文獻[13-19]均無數(shù)據(jù)缺失,為低偏倚風險。選擇性發(fā)表:所有文獻[13-19]均未出現(xiàn)選擇性報告,為低偏倚風險。其他偏倚:所有文獻[13-19]均無法判斷其他偏倚來源,偏倚風險為不確定。

2.4 Meta分析結果

(1)總有效率 納入的7篇文獻[13-19]均報告了有效率,5篇文獻[13-16,19]參照《侵襲性肺部真菌感染的診斷標準與治療原則(草案)》[8]進行判定,1篇文獻[9]參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》進行判定,1篇文獻參照《阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[10]和《感染診斷標準(試行)》[11]進行判定。分析顯示,7項研究之間無統(tǒng)計學異質性(P＝0.70,I2＝0%),故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示:中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD合并真菌感染較單獨運用西醫(yī)常規(guī)治療能明顯提高臨床總有效率,差異有統(tǒng)計學意義[OR＝4.83,95%CI＝(2.65,8.82),Z＝5.13,P＜0.000 01]。見圖1(掃描標題右側二維碼查看,下同)。

表1 納入7篇文獻的基本特征表

(2)不良反應 納入的7篇文獻中,有4篇文獻[13-14,16,19]報告了不良反應,分析顯示4項研究間無統(tǒng)計學異質性(P＝0.86,I2＝0%),故采用固定效應模型進行Meta分析。Meta分析結果顯示:中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD合并真菌感染較單獨運用西醫(yī)常規(guī)治療能減少不良反應發(fā)生,但差異無統(tǒng)計學意義[OR＝0.63,95%CI＝(0.31,1.29),Z＝1.26,P＝0.21]。見圖2。

3 討論

COPD是一種以發(fā)病率高和死亡率高為特點的呼吸系統(tǒng)慢性疾病,以咳嗽、咯痰、胸悶氣喘,且伴有反復發(fā)作、遷延難愈等為主要臨床表現(xiàn)。COPD好發(fā)于老年人群,結合老年人群免疫力低下,加上抗感染藥物的應用,使其繼發(fā)真菌感染的比率明顯升高。相關研究表明,95%肺部真菌感染患者存在肺部基礎疾病,其中COPD所占比例較高[20],因此,COPD繼發(fā)肺部真菌感染在臨床上較為多見。在治療上,西藥主要應用抗真菌藥物,如氟康唑、伏立康唑等,考慮臨床療效、經(jīng)濟問題及不良反應的發(fā)生情況,使其應用受到一定限制。中藥的應用使其在提高臨床有效率及減少不良反應方面具有一定的優(yōu)勢[21],彌補了單用抗真菌藥物的不足。因此,對于COPD繼發(fā)肺部真菌感染的患者,可以應用中藥聯(lián)合西藥的治療方式,既可以發(fā)揮西藥快速控制病情的作用,又可發(fā)揮中藥提高臨床療效、減少不良反應的特點。

但本研究尚存在一定的局限性,具體表現(xiàn)為:①納入文獻研究整體質量不高,7項RCT研究均報告了隨機分組情況,但具體的分組方法未作出明確闡述,所納入的文獻研究對于盲法和分配隱藏未作出明確描述,進而對結局指標產(chǎn)生一定的影響。②從中醫(yī)辨證論治方面來看,辨證論治講究以癥狀和體征為著手點,應用中醫(yī)理論對疾病證候進行辨別和分析,從而明確病因病機,確定治則治法,最后制訂出適合的治療方案[22],而納入的7篇文獻中,僅有2篇文獻[15,18]對證候分型進行報告,其余未作闡述。③所納入的文獻研究缺乏多中心、大樣本的協(xié)作性研究。④本次研究所納入的文獻大部分為中醫(yī)藥聯(lián)合抗真菌藥物治療,缺乏單獨應用中醫(yī)藥治療該病的隨機對照臨床試驗,故中醫(yī)藥治療COPD合并真菌感染可能具有一定臨床療效的結論尚需更高質量的臨床隨機對照試驗加以驗證。

本文Meta分析結果表明,中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD合并真菌感染較單用西藥的臨床有效率高,納入的7篇文獻中有4篇提及有不良反應,不良反應主要以皮疹、頭暈、惡心嘔吐、轉氨酶升高為主,其中試驗組發(fā)生不良反應14例,對照組發(fā)生不良反應21例,可見中西醫(yī)聯(lián)合治療的不良反應發(fā)生率較低。

由于本研究納入的文獻研究對中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD合并真菌感染在能否改善患者肺功能、提高運動耐力、降低住院率及降低死亡率等指標方面缺乏相應的闡述,所納入的研究對象所使用的抗真菌藥物及用藥療程也不一致,造成結局指標存在一定的異質性,進而在某種程度上對結局指標產(chǎn)生一定的影響。因此,中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療COPD合并真菌感染的療效及安全性仍需更多高質量、大樣本的隨機對照試驗的臨床研究加以驗證。