周 錦 陳夫銀 魏洪凱 吉 峰△

(1濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，濟(jì)寧 272013；2濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,濟(jì)寧 272029；3濟(jì)寧市精神病防治院，濟(jì)寧 272051)

結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberous sclerosis complex，TSC)是一種罕見的常染色體顯性表型變異性或散發(fā)性系統(tǒng)性疾病[1]。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，多發(fā)于皮膚、心臟、肺、視網(wǎng)膜、腎臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多器官系統(tǒng)，因此在疾病早期易被臨床醫(yī)生漏診或誤診為其他相似疾病。本文回顧性分析討論濟(jì)寧市精神病防治院收治的1例長(zhǎng)期誤診為精神分裂癥的TSC患者，并進(jìn)行TSC文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 病例資料

一般情況：李某，男，50歲，漢族，初中文化，未婚，務(wù)農(nóng)。

主訴：因“多疑、憑空聞聲23年，加重1月”入院。

現(xiàn)病史：患者于23年前無(wú)明顯原因或誘因緩慢起病，主要表現(xiàn)失眠、孤僻、懶散，思維、情感障礙，有時(shí)無(wú)故自笑，多疑、胡思亂想，懷疑被人傷害，有時(shí)認(rèn)為別人議論他是非，有時(shí)說(shuō)話令人費(fèi)解。行為紊亂，無(wú)目的亂跑，可自行回家。曾于1996年治療，診斷為“偏執(zhí)型精神分裂癥”，給予奮乃靜等治療，治療效果好。出院后自己在藥店取藥，在家長(zhǎng)期口服利培酮及苯海索藥物治療，服藥情況良好。近1月來(lái)病情加重，自言自語(yǔ)，胡言亂語(yǔ)，憑空聞聲，有時(shí)罵人，聽見被人罵，和別人對(duì)罵，不敢出門，怕有人害他，在家難以管理，為求診治再次入本院。

自發(fā)病以來(lái)，未發(fā)現(xiàn)其有興奮、話多、吹噓、心煩、自卑、自責(zé)等表現(xiàn)，無(wú)自殺、自傷行為，飲食、睡眠差，大小便正常。

個(gè)人史:行二。自幼生長(zhǎng)發(fā)育正常，8歲上學(xué)，成績(jī)一般，初中文化水平，勞動(dòng)能力一般。病前性格：內(nèi)向。無(wú)吸煙飲酒等不良嗜好，否認(rèn)有重大精神刺激史及精神活性物質(zhì)使用史。

家族史:父親精神異常史，具體表現(xiàn)不詳，現(xiàn)已去世。否認(rèn)父母兩系三代其余成員中有神經(jīng)及精神病史者，否認(rèn)有近親婚配，經(jīng)濟(jì)狀況一般。

體格檢查：T 36.2℃，P 80次/min，BP 100/70mmHg，R 20次/min。下頜部可見一直徑約1.5cm皮損，其上可見數(shù)十個(gè)堆積性綠豆至花生大小暗紫紅色結(jié)節(jié)，質(zhì)軟，無(wú)壓痛，壓之不褪色；頸背部可見粟粒至花生大小皮贅，膚色至暗紅褐色，質(zhì)軟，壓之不痛，余未見異常(見圖1A、1B)。

精神檢查：意識(shí)清晰，接觸差，檢查欠合作，問話少答，尚切題，思維散漫，有言語(yǔ)性幻聽，有關(guān)系、被害妄想，情感平淡，反應(yīng)欠協(xié)調(diào)，自言自語(yǔ)。意志活動(dòng)明顯減退，無(wú)自知力。

輔助檢查：肝腎功能、甲狀腺功能均正常，韋氏成人智力測(cè)試顯示受試者智商為75分，屬臨界智商。心電圖、腦電圖正常。顱腦CT示：腦實(shí)質(zhì)、側(cè)腦室旁室管膜下散在小斑點(diǎn)狀高密度影，腦室、腦池系統(tǒng)及腦溝、裂略增寬(見圖1C)；胸片示：雙肺紋理粗；甲狀腺B超示甲狀腺雙側(cè)葉多發(fā)囊性回聲，甲狀腺右側(cè)葉實(shí)性結(jié)節(jié)；腹部CT示：肝囊腫，脾腫大，腎臟平滑肌血管瘤可能性大(見圖1D～1F)。

診斷：軀體疾病(TSC)所致精神障礙。

鑒別診斷：應(yīng)與精神分裂癥相鑒別。精神分裂癥患者可有言語(yǔ)性幻聽、關(guān)系及被害妄想等陽(yáng)性精神病性癥狀，也可以有孤僻、懶散等陰性癥狀，而本患者具有面部血管纖維瘤、皮質(zhì)及室管膜下結(jié)節(jié)、智力低下及多系統(tǒng)錯(cuò)構(gòu)瘤等TSC典型臨床特征，精神癥狀明顯，診斷為軀體性疾病(TSC)所致的精神障礙，而不考慮診斷為精神分裂癥。

診療方案：患者未出現(xiàn)明顯軀體不適癥狀，治療上予以利培酮(最大劑量4mg/d×80d)系統(tǒng)治療，苯海索(最大劑量4mg/d×90d)預(yù)防錐體外系反應(yīng)。入院1月后患者血壓測(cè)量值偏高，在140～190/85～100mmHg之間波動(dòng)，請(qǐng)內(nèi)科主任醫(yī)師會(huì)診考慮診斷高血壓病3級(jí)(極高危組)，予以卡托普利1片一天兩次,口服治療，后血壓維持在正常范圍。入院1個(gè)半月后患者復(fù)查心電圖示竇性心律，ST-T改變，考慮心肌一過(guò)性缺血，予以地奧心血康軟膠囊營(yíng)養(yǎng)心肌，后多次復(fù)查心電圖均正常。為增加療效，予以心理治療、腦電生物反饋治療、腦反射治療、特殊工娛治療等康復(fù)治療，在綜合治療下，患者住院90d后病情穩(wěn)定后出院，院外服藥治療。

隨訪：患者出院后每隔1月復(fù)查，第1次復(fù)查時(shí)病情較穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)多疑癥狀，在家規(guī)律服藥；第2次復(fù)查時(shí)病情未再有多疑癥狀；后多次復(fù)查病情穩(wěn)定，繼續(xù)隨診。

注：A.體檢示頸背部暗紅褐色皮贅;B.體檢示面部堆積性綠豆至花生大小暗紫紅色結(jié)節(jié);C.CT示腦實(shí)質(zhì)、側(cè)腦室旁室管膜下散在小斑點(diǎn)狀高密度影;D-F.雙側(cè)腎臟腫大，其內(nèi)密度不均，可見脂肪密度區(qū)，腎臟內(nèi)部結(jié)構(gòu)紊亂，肝臟內(nèi)見圓形低密度灶，脾增大。

圖1 患者檢查結(jié)果

2 病例討論

2.1 病例特點(diǎn)

本例患者出生時(shí)便有輕微面部皮膚改變，隨年齡的增長(zhǎng)，面部血管纖維瘤大小和數(shù)目逐年增加。自幼生長(zhǎng)發(fā)育正常，8歲上學(xué)，成績(jī)一般，初中文化，智力測(cè)查顯示臨界智力，智力低下不明顯。本例家族中無(wú)類似疾病史，屬散發(fā)病例。在20多年面部皮膚改變基礎(chǔ)上出現(xiàn)明顯精神障礙而首次就診，診斷為精神分裂癥。20多年后因精神癥狀波動(dòng)再次入院,完善相關(guān)輔助檢查及查體識(shí)別面部血管纖維瘤、皮質(zhì)及室管膜下結(jié)節(jié)、智力低下、甲狀腺及肝腎部位錯(cuò)構(gòu)瘤等TSC典型臨床特征，否認(rèn)癲癇病史，精神癥狀突出表現(xiàn)為情感和行為障礙，本次確診為軀體性疾病(TSC)所致的精神障礙?；颊吲R床特征典型，暫未出現(xiàn)癲癇、室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤(SEGAs)及其他嚴(yán)重并發(fā)癥。經(jīng)治療后病情穩(wěn)定，患者及家屬對(duì)現(xiàn)階段治療效果滿意，考慮到經(jīng)濟(jì)因素拒絕行基因檢測(cè)。本例患者繼續(xù)予以利培酮改善精神癥狀，應(yīng)長(zhǎng)期隨訪，定期監(jiān)測(cè)相關(guān)功能指標(biāo)(血尿常規(guī)、肝腎功能等)及輔助檢查(心電圖、腦電圖、智力測(cè)查量表、腹部彩超及MRI、甲狀腺彩超、顱腦CT及MRI等)。目前患者預(yù)后尚可，若出現(xiàn)TSC嚴(yán)重并發(fā)癥(SEGAs、頻發(fā)性癲癇、腎錯(cuò)構(gòu)瘤破裂出血、嚴(yán)重攻擊及自傷自殺行為)，則預(yù)后較差。

2.2 誤診原因分析

1)對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足。本例患者自幼面部有紅色血管纖維瘤，逐年緩慢增長(zhǎng)，未有軀體不適，未引起患者、患者家屬及臨床醫(yī)師重視；2)智力低下表現(xiàn)不突出?；颊咦杂咨L(zhǎng)發(fā)育正常，8歲上學(xué)，成績(jī)一般，初中文化，性格內(nèi)向，智力測(cè)試分?jǐn)?shù)稍低于正常水平，但日常中表現(xiàn)不明顯；3)對(duì)于TSC的系統(tǒng)監(jiān)測(cè)不夠?；颊唛T診就診時(shí)很少評(píng)估神經(jīng)精神特征，特別是TSC相關(guān)的神經(jīng)精神障礙篩查；4)影像學(xué)檢查手段不足。本例患者20余年前首次因“多疑、言行紊亂1年，加重10d”入院就診，當(dāng)時(shí)胸片正常，未進(jìn)一步行彩超、核磁共振及螺旋CT檢查；5)診斷思維局限。本例家族中無(wú)類似疾病史，屬散發(fā)病例，面部血管纖維瘤20余年，逐漸發(fā)現(xiàn)神經(jīng)精神系統(tǒng)、甲狀腺、肺部、肝臟、腎臟等多系統(tǒng)器官損害，無(wú)癲癇發(fā)作史，精神癥狀突出表現(xiàn)為思維、情感和行為障礙,曾誤診為精神分裂癥；6)臨床隨訪管理不夠?；颊叽舜尉驮\距首次就診時(shí)隔20余年，在此期間患者復(fù)診資料部分缺失，病情變化情況亦未知。

3 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

3.1 TSC發(fā)病機(jī)制

TSC又稱Bourneville病是一種罕見的遺傳性疾病[1-2]，約30%TSC病例以常染色體顯性遺傳方式遺傳，約70%病例為自發(fā)突變所致。研究顯示國(guó)外新生兒發(fā)病率約為1/10000～1/6000，成年人發(fā)病率約為1/8000，無(wú)明顯種族性別差異[3]。

3.2 TSC臨床表現(xiàn)

TSC臨床表現(xiàn)多樣，以皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心肺、視網(wǎng)膜及腎臟等多器官系統(tǒng)錯(cuò)構(gòu)瘤及良性腫瘤性病變?yōu)橹饕攸c(diǎn)。1)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。幾乎所有患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，癲癇是TSC累及神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)最常見的癥狀，包括嬰兒痙攣、強(qiáng)直性陣攣發(fā)作和其他類型的癲癇發(fā)作，文獻(xiàn)報(bào)道TSC相關(guān)性癲癇發(fā)生率為80%[4]，常為首發(fā)癥狀和首診原因，超過(guò)80%患者于3歲之前發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間越早，對(duì)患者智力影響越大。嬰兒痙攣是一種嚴(yán)重的癲癇發(fā)作形式，4～6個(gè)月齡為發(fā)病高峰，輕微的早期局灶性癲癇發(fā)作，如影響面部或四肢的單側(cè)強(qiáng)直或陣攣現(xiàn)象，強(qiáng)直性眼球偏斜，轉(zhuǎn)頭和單側(cè)痙攣等可能無(wú)法識(shí)別，直到出現(xiàn)更多明顯的嬰兒痙攣[5]，隨后可出現(xiàn)其他類型的癲癇發(fā)作。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)病理表現(xiàn)包括皮質(zhì)或皮質(zhì)下結(jié)節(jié)、室管膜下結(jié)節(jié)(SENs)、SEGAs和白質(zhì)遷移線(即心室周圍區(qū)域與皮質(zhì)表面之間可放射性檢測(cè)到的異型白質(zhì)線)[2]。2)皮膚改變。以面部血管纖維瘤最有特征，常在幼兒期發(fā)病，年齡在2至5歲之間，多呈對(duì)稱分布。最常以丘疹的形式出現(xiàn)在顴骨及口腔周圍的面部區(qū)域[6]，隨年齡增長(zhǎng)而增大。3)腎臟受累。腎臟受累以腎血管平滑肌脂肪瘤(AML)最多見，即腎錯(cuò)構(gòu)瘤，通常是多發(fā)性和雙側(cè)性的，發(fā)病率高達(dá)50%～70%，可導(dǎo)致腰部疼痛、血尿和自發(fā)性出血等。4)累及心肺。肺淋巴血管平滑肌瘤(LAM)較為罕見，是TSC的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，通常只對(duì)成年女性有臨床意義。心臟損害主要為心臟橫紋肌瘤，最早可以通過(guò)胎兒超聲在懷孕20～30周時(shí)被發(fā)現(xiàn)，對(duì)高度懷疑TSC的患者應(yīng)及早行心臟B超檢查。TSC還可損害其他器官組織如肝臟、口腔、眼、骨骼、子宮等，但一般癥狀較輕。5)神經(jīng)—精神—行為表現(xiàn)異常。除TSC的身體表現(xiàn)外，約90%的TSC患者還可能表現(xiàn)出行為、精神、智力、學(xué)業(yè)、神經(jīng)心理學(xué)及社會(huì)心理困難[2，7]。在為修訂TSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)及監(jiān)測(cè)和管理準(zhǔn)則而設(shè)立的2012年國(guó)際TSC方案共識(shí)會(huì)議上，神經(jīng)精神病學(xué)小組將“TAND”(TSC相關(guān)神經(jīng)精神障礙)作為一個(gè)總括術(shù)語(yǔ)，包括神經(jīng)發(fā)育、行為、精神及與TSC有關(guān)的心理社會(huì)困難[7-8]。TAND涵蓋各個(gè)研究水平的一系列神經(jīng)精神病表現(xiàn)[2，7-8]，包括行為水平(例如睡眠問題、抑郁情緒及攻擊性行為等)、精神病學(xué)水平、智力水平、學(xué)業(yè)水平(學(xué)習(xí)障礙，例如閱讀或數(shù)學(xué)困難)和社會(huì)心理水平(例如自尊，家庭困難)[2，7,9]。精神病學(xué)水平：精神疾病是根據(jù)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第五版(DSM-5)[10]及國(guó)際疾病和相關(guān)健康問題的統(tǒng)計(jì)分類第10版(ICD-10)[11]定義的，包括自閉癥譜系障礙(ASD)、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD)、焦慮障礙、抑郁障礙及其他精神病[2，8,12]。迄今為止，大多數(shù)與TAND的證據(jù)來(lái)自小型研究和病例報(bào)告，而對(duì)成人TAND知之甚少。文獻(xiàn)顯示，在TSC中精神病性疾病報(bào)告率一直較低[13]。智力水平：智力是由智力商(IQ)型測(cè)試定義的能力，研究指出，約50%的TSC患者出現(xiàn)智力殘疾(intellectual disability，ID)。根據(jù)DSM-5/ICD-10，智力能力分為正常(IQ>70)、輕度ID(IQ51～70)、中度ID(IQ36～50)、重度ID(IQ20～35)和極重度ID(IQ<20)[10-11]。一項(xiàng)大規(guī)模多中心國(guó)際TOSCA(TuberOus SClerosis registry to increase disease Awareness)自然歷史研究數(shù)據(jù)顯示，44.4%的參與者具有正常的智力能力，而輕度、中度、重度和極重度ID的參與者比率分別為28.1%、15.1%、9.3%和3.1%[14]。國(guó)外研究顯示：TSC患者的平均智商(IQ=93.6)在正常范圍內(nèi)，比非TSC者(IQ=105.6)低約12個(gè)點(diǎn)，以正態(tài)分布的形式向下減退[15]。TSC的神經(jīng)和精神特征導(dǎo)致最大的疾病負(fù)擔(dān)[2，16-17]。

3.3 TSC最新診斷

根據(jù)2012年最新修訂的TSC診斷標(biāo)準(zhǔn)，TSC的診斷主要依據(jù)臨床診斷和基因診斷[12]。臨床診斷依靠臨床特征，臨床特征仍然是診斷的主要手段，包括11個(gè)主要特征和6個(gè)次要特征[12]，主要特征：1)色素脫失斑(數(shù)目≥3個(gè)，直徑至少5mm)；2)血管纖維瘤(數(shù)目≥3個(gè))或頭部纖維斑塊；3)甲周纖維瘤(數(shù)目≥2個(gè))；4)鯊革斑；5)多發(fā)性視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤；6)皮質(zhì)發(fā)育不良，包括皮質(zhì)結(jié)節(jié)和腦白質(zhì)放射狀遷移線；7)室管膜下結(jié)節(jié)；8)室管膜下巨細(xì)胞星形細(xì)胞瘤；9)心臟橫紋肌瘤；10)肺淋巴血管肌瘤??；11)平滑肌脂肪瘤(數(shù)目≥2個(gè))。次要特征：1)“斑駁樣”皮損；2)牙齒釉質(zhì)凹陷(數(shù)目>3個(gè))；3)口內(nèi)纖維瘤(數(shù)目≥2個(gè))；4)視網(wǎng)膜色素減退斑；5)多發(fā)腎囊腫；6)非腎錯(cuò)構(gòu)瘤。具有2個(gè)主要特征或1個(gè)主要特征和2個(gè)次要特征者即可確診，如只有LAM和AML兩個(gè)主要的臨床特征，沒有結(jié)合其他特征，則不符合明確診斷的標(biāo)準(zhǔn)；具備1個(gè)主要特征或2個(gè)(或以上)次要特征者為疑似患者[12]。

3.4 TSC治療方案

TAND的發(fā)病率很高，但國(guó)外多項(xiàng)調(diào)查研究顯示，只有20%的TSC患者接受過(guò)TAND的評(píng)估或治療，這表明存在很大的評(píng)估和治療差距[9-10,13]。在TOSCA研究中發(fā)現(xiàn)了大量未報(bào)告或缺失的數(shù)據(jù)，Kingswood等[13]認(rèn)為TOSCA中發(fā)現(xiàn)的報(bào)告率低表明即使在TOSCA參與中心中，TAND表現(xiàn)通常也未得到充分認(rèn)識(shí)和治療。

國(guó)際共識(shí)會(huì)議推薦雷帕霉素作為大于3cm的AML最有效的一線治療，并作為不適合手術(shù)(例如麻醉禁忌、切除可能性低、雙側(cè)SEGA等情況)的治療方案[8]。目前，TSC伴精神障礙者尚無(wú)特異性治療手段，可根據(jù)不同精神癥狀選用相應(yīng)抗精神病藥物治療以緩解精神癥狀。

3.5 TAND早期識(shí)別

TAND代表了TSC中多發(fā)，通常需要被識(shí)別或處理的一系列精神心理行為表現(xiàn)，TAND的早期識(shí)別很重要。研究表明TAND很常見，可能在TSC中未被診斷。在一項(xiàng)試點(diǎn)研究中，開發(fā)并驗(yàn)證了一種名為TAND檢查表的簡(jiǎn)單工具[9]，該工具可以為醫(yī)療保健專業(yè)人員評(píng)估TSC患者的神經(jīng)精神困難提供方便的指導(dǎo)[2，7，9]。TAND檢查表是TAND篩查有效且準(zhǔn)確的臨床工具，因此，它的使用應(yīng)該在臨床實(shí)踐中廣泛實(shí)施。2012年TSC監(jiān)測(cè)和管理準(zhǔn)則建議所有TSC患者都應(yīng)該至少每年接受TAND的篩查[8]。使用TAND檢查表對(duì)TAND進(jìn)行年度篩查的策略可能是滿足TSC患者及其家人對(duì)TAND需求的簡(jiǎn)單有效的方法。TAND檢查表包括7個(gè)基本項(xiàng)目：關(guān)于當(dāng)前功能水平的項(xiàng)目(3項(xiàng))、關(guān)于引起關(guān)注的行為的項(xiàng)目(19項(xiàng))、精神診斷(6項(xiàng))、感知智力殘疾(3項(xiàng))、學(xué)業(yè)困難(4項(xiàng))、神經(jīng)心理學(xué)技能(6項(xiàng))和心理社會(huì)功能(3項(xiàng))[18]。

4 小結(jié)

TSC進(jìn)展緩慢，常累及多器官系統(tǒng)且臨床表現(xiàn)復(fù)雜，對(duì)TAND普遍認(rèn)識(shí)不足，因而經(jīng)常被誤診、漏診，導(dǎo)致明顯的診斷及治療差距。因此，當(dāng)臨床上遇到幼年出現(xiàn)面部血管纖維、色素脫失斑或者鯊革斑等典型TSC面部皮膚改變的患者時(shí)，應(yīng)注意是否合并癲癇、智力減退等TSC特征性表現(xiàn)，在生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中應(yīng)當(dāng)注意是否出現(xiàn)幻覺、妄想、孤僻、懶散等精神癥狀，并對(duì)患者進(jìn)行全面而詳細(xì)的體格檢查及相關(guān)輔助檢查，重點(diǎn)篩查顱腦、皮膚、腎臟、心臟、肝臟和眼等TSC易受累組織器官。若發(fā)現(xiàn)SENs、SEGAs、LAM、肝腎AML、面部血管纖維瘤或心臟橫紋肌瘤等改變，則高度懷疑TSC；若出現(xiàn)精神癥狀，則高度懷疑TSC所致的精神障礙。要提高臨床醫(yī)師、患者及患者家屬對(duì)TSC的認(rèn)識(shí)，同時(shí)臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)門診就診患者神經(jīng)精神特征的評(píng)估，打破診斷思維局限，注重對(duì)TSC特征性臨床特征的早期識(shí)別及TSC的早期診斷，有助于減少誤診、漏診。