張健烽， 張耀耀， 程淼， 劉云霞

（1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江杭州 310053；2.杭州市第三人民醫(yī)院，浙江杭州 310009）

口腔黏膜炎（oral mucositis，OM）是化療常見的并發(fā)癥，在接受常規(guī)劑量化療的腫瘤患者中發(fā)生率為20%～40%，而對于接受高劑量化療的癌癥患者發(fā)生率高達80%[1]。化療所致口腔黏膜炎常表現(xiàn)為口腔疼痛、黏膜潰瘍，可影響患者進食、說話及睡眠，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，嚴重者可出現(xiàn)口腔黏膜廣泛糜爛，誘發(fā)感染、敗血癥等全身并發(fā)癥，影響患者化療進程。

目前臨床上預(yù)防化療所致口腔黏膜炎尚無特效藥，以生理鹽水、碳酸氫鈉溶液以及碘伏等藥物為主要預(yù)防手段取得的效果不甚理想[2]。尋找安全有效的藥物來降低化療所致口腔黏膜炎的發(fā)生率，使患者順利完成化療并減輕治療過程中帶來的不適感顯得尤為重要?；熕驴谇火つぱ讓僦嗅t(yī)“口瘡”“口糜”范疇[3]。近年來，涌現(xiàn)了諸多中醫(yī)藥制劑與常規(guī)西藥相比預(yù)防化療所致口腔黏膜炎的臨床隨機對照試驗，這些試驗顯示中藥以其辨證靈活、組方多樣、用藥精良等優(yōu)勢，在臨床預(yù)防口腔黏膜炎的發(fā)生方面取得了顯著成效。本研究基于循證醫(yī)學(xué)的思想，采用Meta 分析的研究方法，系統(tǒng)評價中藥預(yù)防化療所致口腔黏膜炎的有效性，以期為今后預(yù)防口腔黏膜炎的臨床用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索方法計算機檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、萬方數(shù)據(jù)庫（Wanfang Data）、PubMed、Embase、Cochrane Library 等國內(nèi)外主要數(shù)據(jù)庫中有關(guān)中藥預(yù)防化療所致口腔黏膜炎的隨機對照試驗（RCT），檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫時間至2019 年4 月。中文檢索詞包括“口腔黏膜炎”“口腔潰瘍”“口腔炎”“化療”“中醫(yī)藥”“中藥”“中草藥”等，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫的檢索規(guī)則選擇相應(yīng)的主題詞、關(guān)鍵詞、自由詞等多種組合檢索方式。英文檢索詞以“oral mucositis”“oral ulcer”“chemotherapy” “traditional Chinese medicine”“TCM”“Chinese medicine”“Chinese herbal medicine”“Chinese traditional medicine herb”為主題詞或關(guān)鍵詞分別組合。

1.2 文獻納入標(biāo)準(zhǔn)①納入文獻中的研究對象為經(jīng)組織或細胞病理學(xué)明確診斷為惡性腫瘤并且需要行化療的患者，在接受化療前患者口腔黏膜均無異常，患者的性別、腫瘤的類型、組織病理分期、化療方案等均不限。②干預(yù)措施:中藥組采用純中藥制劑治療，對照組采用西醫(yī)常規(guī)治療；治療方式不限，可以為含漱、涂擦、口服、含漱后吞服等。兩組給予相應(yīng)干預(yù)措施的時間應(yīng)是接受化療前或化療之日起，療程不限。③文獻的研究類型為國內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)純中藥制劑與單純西藥預(yù)防化療所致口腔黏膜炎的臨床隨機對照試驗，語種不限。④結(jié)局指標(biāo)包括口腔黏膜炎總發(fā)生率、口腔黏膜炎嚴重程度情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。化療所致口腔黏膜炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）抗腫瘤藥物口腔黏膜毒性的分級標(biāo)準(zhǔn)[4]:0 度:口腔黏膜無異常；Ⅰ度:口腔黏膜出現(xiàn)紅斑、疼痛；Ⅱ度:口腔黏膜出現(xiàn)紅斑、潰瘍，可進一般飲食；Ⅲ度:口腔黏膜出現(xiàn)潰瘍，只進流質(zhì)飲食；Ⅳ度:口腔黏膜潰瘍，不能進食。當(dāng)出現(xiàn)Ⅰ度以上（包含I 度）可診斷為口腔黏膜炎。口腔黏膜炎總發(fā)生率（p/%）=（Ⅰ度+Ⅱ度+Ⅲ度+Ⅳ度）例數(shù)/總例數(shù)×100%。兩組發(fā)生口腔黏膜炎嚴重程度情況:Ⅰ度口腔黏膜炎發(fā)生率（p/%）=Ⅰ度發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%；Ⅱ度口腔黏膜炎發(fā)生率（p/%）=Ⅱ度發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)× 100%；Ⅲ度口腔黏膜炎發(fā)生率（p/%）=Ⅲ度發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%；Ⅳ度口腔黏膜炎發(fā)生率（p/%）=Ⅳ度發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①非臨床隨機對照試驗，如動物實驗、名老中醫(yī)經(jīng)驗總結(jié)、綜述、個案報道等；②研究對象并非因接受化療藥物治療所導(dǎo)致的口腔黏膜炎；③干預(yù)措施中中藥組為聯(lián)合用藥或非純中藥制劑或無西藥對照組；③結(jié)局指標(biāo)不符合WHO 抗腫瘤藥物口腔黏膜毒性的診斷標(biāo)準(zhǔn)或結(jié)果未作統(tǒng)計學(xué)處理的文獻；④重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.4 文獻質(zhì)量評價應(yīng)用Cochrane 偏倚風(fēng)險評價工具對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進行評價，包括隨機方法、分配隱藏、受試者及研究人員的盲法、結(jié)局評價者的盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告結(jié)果及其他偏倚7 個條目，每個條目參照Cochrane 偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)分別做出“低風(fēng)險”“不清楚”或“高風(fēng)險”的評價。

1.5 資料提取2 名研究者獨立提取所納入的研究中患者的一般情況、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等資料，若遇分歧則由第三方參與討論，協(xié)商解決。

1.6 統(tǒng)計方法運用Revman 5.3 軟件進行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗以及資料的合并分析。首先對各研究間進行異質(zhì)性檢驗（檢驗水準(zhǔn)為0.05），當(dāng)P＞0.1，或I2＜50%，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型進行分析；反之則提示各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型。對資料進行合并分析時，計數(shù)資料采用相對危險度（relative risk，RR）及其95%的可信區(qū)間（confidence intervals，CI）進行分析，計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差及其95% CI進行分析。若結(jié)局指標(biāo)納入樣本量較少，數(shù)據(jù)不足以合并時，則采用描述性分析。針對每個結(jié)局指標(biāo)，采用逐一剔除其中單個文獻后再統(tǒng)計的方法，對Meta 分析結(jié)果進行敏感性分析。在同質(zhì)研究數(shù)量允許的情況下，采用漏斗圖評估發(fā)表偏倚情況。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果檢索各大數(shù)據(jù)庫初步獲得395 篇文獻，將所有文獻導(dǎo)入Notexpress 3.2文獻管理軟件，經(jīng)軟件剔重、閱讀文題和摘要后，完成初篩，共剔除不相關(guān)文獻285 篇。對剩下的110 篇文獻通過閱讀全文，參照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進一步篩選后，最終納入7篇文獻[5-11]，共666例患者，其中中藥組338 例，對照組328 例。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入研究的基本特征最終納入7 項[5-11]隨機對照試驗文獻，研究對象均為需接受化療的腫瘤患者，納入文獻的基本特征見表1。納入的研究中，2項研究[8-9]為化療前用藥，5項研究[5-7，10-11]為化療第1天開始用藥，治療時間不等。中藥組均為中藥復(fù)方制劑，其中6 項研究[5-8，10-11]使用方式均為含漱，1 項研究[9]為含漱聯(lián)合口服；對照組均為西藥治療，所選藥物包括稀碘伏、制霉菌素片、甲硝唑氯化鈉注射液、復(fù)方洗必泰含漱液、朵貝爾氏液等，6 項研究[5，7-11]使用方法均為含漱，1 項研究[6]使用方法為含化。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

根據(jù)第7 版《中藥學(xué)》[12]教材中的藥物分類體系，將所納入的文獻中藥組中涉及的中藥，根據(jù)其功效進行分類。高頻藥物為黃柏、連翹、冰片、五倍子等。結(jié)果見表2。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評估根據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)進行評價。所納入的7篇文獻中僅1 篇[5]采用隨機數(shù)字表法進行分組，偏倚評估為“低風(fēng)險”，其余6篇文獻均提及隨機，但尚未說明具體隨機方法，偏倚評估為“不清楚”；所有文獻均未提及分配隱藏，評價為“不清楚”；7 篇文獻均未說明受試者、研究人員以及結(jié)局評價者是否實施盲法，均評價為“高風(fēng)險”；7 篇文獻均完整報道了每個結(jié)局指標(biāo)，未出現(xiàn)失訪及脫落，全部文獻均報道了預(yù)設(shè)結(jié)局指標(biāo)，故結(jié)局指標(biāo)的完整性及選擇性報告偏倚均評價為“低風(fēng)險”；對于其他偏倚尚無充足信息判斷，故偏倚評估為“不清楚”。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 中藥預(yù)防化療所致口腔黏膜炎的療效 納入的7 篇文獻[5-11]均報道了Ⅰ度以上（包含Ⅰ度）口腔黏膜炎的發(fā)生情況，共666例患者，其中中藥組338 例，對照組328 例。異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.42，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型分析效應(yīng)量。Meta 分析結(jié)果顯示，與單純西藥比較，中藥治療可降低化療所致口腔黏膜炎的總發(fā)生率，兩組間的差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 0.46，95%CI[0.35，0.60]，P＜0.000 01），見圖2。逐一剔除單篇文獻后，對剩余文獻重新進行Meta 分析，異質(zhì)性檢驗結(jié)果變化不大，RR 值波動在0.46 左右，均P＜0.000 01，依次剔除其中單個文獻后其前后的分析結(jié)果無顯著性差異，提示此次Meta 分析結(jié)果較為穩(wěn)健，中藥降低化療所致口腔黏膜炎總發(fā)生率優(yōu)于單純西藥。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 General information of the included studies

表2 試驗組所涉及中藥的歸類Table 2 Classification of herbs used in the trial group

2.4.2 不同嚴重程度口腔黏膜炎的發(fā)生率

2.4.2.1 化療所致Ⅰ度口腔黏膜炎的發(fā)生率 共7 篇文獻[5-11]報道了化療所致的Ⅰ度口腔黏膜炎的發(fā)生情況，涉及666 例患者，中藥組338 例，對照組328 例。各研究間無明顯異質(zhì)性（P = 0.46，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析。結(jié)果顯示在降低化療所致的Ⅰ度口腔黏膜炎的發(fā)生率方面，中藥與西藥比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.89，95%CI[0.59，1.33]，P=0.56），見圖3。敏感性分析表明，依次剔除單篇文獻重新進行Meta 分析，P 值波動在0.23 ～0.93，Meta 分析結(jié)果前后未見顯著性差異，提示結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖2 兩組化療所致口腔黏膜炎總發(fā)生率的Meta分析森林圖Figure 2 Forest plot of Meta-analysis results for the total incidence of oral mucositis induced by chemotherapy in the two groups

圖3 兩組化療所致Ⅰ度口腔黏膜炎發(fā)生率的Meta分析森林圖Figure 3 Forest plot of Meta-analysis results for the incidence of grade I oral mucositis induced by chemotherapy in the two groups

2.4.2.2 化療所致Ⅱ度口腔黏膜炎的發(fā)生率 7篇文獻[5-11]報道了兩組患者化療所致Ⅱ度口腔黏膜炎的發(fā)生率，共包括666 例患者，中藥組338 例，對照組328 例。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P = 0.19，I2=31%），采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果提示在降低Ⅱ度化療所致口腔黏膜炎的發(fā)生率方面，中藥優(yōu)于單純西藥，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 0.39，95%CI[0.22，0.68]，P =0.000 9），見圖4。敏感性分析提示Meta 分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

圖4 兩組化療所致Ⅱ度口腔黏膜炎發(fā)生率的Meta分析森林圖Figure 4 Forest plot of Meta-analysis results for the incidence of grade Ⅱoral mucositis induced by chemotherapy in the two groups

2.4.2.3 化療所致Ⅲ度口腔黏膜炎的發(fā)生率 所納入的7 篇文獻[5-11]均報道了Ⅲ度化療所致口腔黏膜炎的發(fā)生情況，共666 例患者，中藥組338 例，對照組328例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.84，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示，中藥治療可降低Ⅲ度化療所致口腔黏膜炎的發(fā)生率，與西藥相比，兩組間的差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 0.13，95%CI[0.05，0.35]，P＜0.000 1），見圖5。敏感性分析提示Meta分析結(jié)果較為穩(wěn)健。

2.4.2.4 化療所致Ⅳ度口腔黏膜炎的發(fā)生率 3篇文獻[6，8-9]報道了Ⅳ度化療所致口腔黏膜炎的發(fā)生情況，共涉及218 例患者，中藥組109 例，對照組109 例。各研究間異質(zhì)性檢驗結(jié)果提示無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P=0.86，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta 分析，結(jié)果顯示中藥降低Ⅳ度口腔黏膜炎的發(fā)生率方面優(yōu)于對照組，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（RR = 0.20，95%CI[0.04，0.89]，P = 0.03）。然而，當(dāng)逐一剔除何春玲、劉豐、胡愛群的研究，對余下的兩項研究重新進行結(jié)果合并行敏感性分析時，其Meta 分析結(jié)果均發(fā)生了顯著性變化。 敏感性分析提示該結(jié)局指標(biāo)Meta 分析結(jié)果穩(wěn)定性較差。中藥與西藥比較，二者對Ⅳ度化療所致口腔黏膜炎的預(yù)防作用的差異，有待于今后納入更多的研究及更大樣本量后方可得出進一步結(jié)論。

2.4.3 不良反應(yīng) 僅1項研究[5]報道了兩組不良反應(yīng)的發(fā)生情況，中藥組52 例患者，其中有不良反應(yīng)3 例，占5%；西藥組50 例患者，其中不良反應(yīng)9 例，占18%。兩組預(yù)防化療所致口腔黏膜炎時所引起不良反應(yīng)的比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 發(fā)表偏倚評估由于各結(jié)局指標(biāo)所納入Meta分析的文獻數(shù)量均＜10 篇，參照Cochrane 系統(tǒng)評價手冊制定的原則和方法，不建議采用漏斗圖評估是否存在發(fā)表偏倚，因此未分析結(jié)局指標(biāo)發(fā)表偏倚情況。

3 討論

本研究通過收集各大數(shù)據(jù)庫中藥對比西藥預(yù)防化療所致口腔黏膜炎的研究，系統(tǒng)評價了兩者預(yù)防化療所致口腔黏膜炎的療效。結(jié)果表明，與西藥比較，中藥可降低化療所致口腔黏膜炎的總發(fā)生率，兩者差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 01）；在比較不同程度口腔黏膜炎發(fā)生率時，中藥與西藥在降低Ⅰ度口腔黏膜炎的發(fā)生率方面，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；但在降低Ⅱ、Ⅲ度口腔黏膜炎的發(fā)生率方面，中藥療效均優(yōu)于西藥（P＜0.01）；對于Ⅳ度化療所致口腔黏膜炎的預(yù)防，兩組間的差異有待于納入更多的研究以進一步分析。不良反應(yīng)方面，納入的7 篇文獻中僅有1 篇文獻對不良反應(yīng)進行了報道，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率均較低，兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

化療藥物通過抑制DNA 合成從而影響細胞再生、成熟和修復(fù)過程，直接導(dǎo)致口腔黏膜炎的發(fā)生[13]?；熕驴谇火つぱ讱w屬于祖國醫(yī)學(xué)“口瘡”“口糜”范疇?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩?“少陽之復(fù)，大熱將至，火氣內(nèi)發(fā)，上為口糜”，指出口瘡的發(fā)生常與火熱之邪有關(guān)。然《壽世保元》云:“口瘡如服涼藥而不已者，乃上焦虛熱，中焦虛寒，下焦虛火，各經(jīng)傳變”；《圣濟總錄》亦記載:“又有胃氣弱，谷氣少，虛陽上發(fā)而為口瘡者?！睆臍v代醫(yī)家對于口瘡的病因病機分析可知，火熱上擾、氣虛陰火內(nèi)生、陰虛火旺上灼等皆可發(fā)為本病?；熕驴诏彏槟[瘤患者繼發(fā)于藥毒之后，其病因病機相比于傳統(tǒng)的“口瘡”更為復(fù)雜，因而針對本病的防治更不可執(zhí)一而論，當(dāng)求其本?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)單純采用抗感染等藥物預(yù)防，皆為寒涼之品，療效往往大打折扣?？v觀本研究所納入的文獻，中藥組的中藥組成藥物多以清熱燥濕、瀉火解毒、滋陰涼血、補氣健脾及活血化瘀為主要功效。此時，中醫(yī)藥因人制宜，量體裁衣的優(yōu)越性更加彰顯，因而中藥在降低化療所致口腔黏膜炎的總體發(fā)生率及降低Ⅱ度、Ⅲ度化療所致口腔黏膜炎的發(fā)生率方面均優(yōu)于西藥對照組。

雖然本研究納入的各研究間的異質(zhì)性較低，但尚存如下的局限性:①納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果普遍偏低，根據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險評估工具逐條進行回答，僅有1篇文獻描述了具體隨機方法，所有的文獻均未提及分配隱藏、是否實施盲法及有無其他偏倚的存在。所納入的研究存在明顯的方法學(xué)質(zhì)量的不足，對本次Meta 分析結(jié)果造成一定程度的影響。現(xiàn)有證據(jù)只能提示中藥在預(yù)防化療所致口腔黏膜炎方面具有一定的療效，未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。②結(jié)局指標(biāo)的評價較為單調(diào)。受到納入文獻報道的可合并的結(jié)局指標(biāo)的限制，本研究僅從口腔黏膜炎的總體發(fā)生率及不同嚴重程度口腔黏膜炎的發(fā)生率方面進行了療效評價，不良反應(yīng)僅有1篇文獻報道，只采用了描述性分析，療效評價的全面性及系統(tǒng)性方面有所欠缺。③所納入的研究雖然詳細介紹了中藥含漱劑量及頻次、療程長短等內(nèi)容，但針對某一結(jié)局指標(biāo)，相同對照方式下的研究數(shù)量極其缺乏，因此并未行亞組分析。④由于本研究只納入7 篇文獻，考慮文獻數(shù)量較少，并未采用漏斗圖行發(fā)表偏倚評估，無法排除發(fā)表偏倚。綜上，中藥預(yù)防化療所致口腔黏膜炎的療效及安全性有待更多大樣本、多中心、高質(zhì)量的研究進一步驗證。