余世紀(jì) 蘇曉清 王桂良

[摘要]目的 探討血清4-羥基壬烯醛（4-HNE）、人軟骨糖蛋白-39（YKL-40）、腎損傷分子-1（KIM-1）在糖尿病腎?。―N）早期腎損傷中的臨床價(jià)值，并分析4-HNE、YKL-40、KIM-1與腎損傷指標(biāo)、血糖水平、血脂水平的相關(guān)性。方法 選取2019年1～7月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的89例2型糖尿?。═2DM）患者，根據(jù)24 h尿蛋白排泄率（UAER）結(jié)果分為正常蛋白尿組/單純糖尿病組（NA組）、微量蛋白尿組（MI組）和大量蛋白尿組（MA組）。另選萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院體檢科的53例健康體檢者作為健康對(duì)照組（NC組）。采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)各組血清中的4-HNE、YKL-40、KIM-1濃度。結(jié)果 MA組的血清4-HNE、YKL-40、KIM-1高于MI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;MI組的血清4-HNE、YKL-40、KIM-1高于NA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;NA、MI、MA組的血清4-HNE、YKL-40、KIM-1均高于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。NA、MI、MA組患者的空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血清肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、UAER均高于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;相關(guān)性分析顯示，SCr、尿微量蛋白（UmALB）、UAER、FPG、HbA1c與4-HNE、YKL-40、KIM-1成正相關(guān)（r=0.428、0.349、0.390，0.501、0.446、0.491，0.478、0.409、0.461，0.414、0.502、0.497，0.584、0.558、0.607;P<0.05）;BUN與4-HNE、YKL-40成正相關(guān)（r=0.223、0.176，P<0.05）;低密度脂蛋白（LDL）與4-HNE、YKL-40、KIM-1成負(fù)相關(guān)（r=-0.169、-0.289、-0.247，P<0.05）。結(jié)論 血清4-HNE、YKL-40、KIM-1可作為DN早期診斷的敏感指標(biāo)，有望為臨床中DN的診斷提供依據(jù);血清4-HNE、YKL-40、KIM-1與腎損傷指標(biāo)、血糖水平成正相關(guān)。

[關(guān)鍵詞]糖尿病腎病;尿白蛋白;脂質(zhì)過(guò)氧化;氧化應(yīng)激;生物標(biāo)志物

[Abstract] Objective To investigate the clinical value of serum 4-hydroxynonenal （4-HNE）， serum human chondroglycoprotein-39 （YKL-40） and kidney injury molecule 1 （KIM-1） in early renal injury of diabetic nephropathy （DN）， and to analyze the correlation of 4-HNE， YKL-40 and KIM-1 with renal injury index， blood glucose and lipid level. Methods A total of 89 patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） hospitalized in the Department of Endocrinology of Pingxiang People′s Hospital from January to July in 2019 were selected， and the patients were divided into normal albuminuria group or only diabetes group （group NA）， microalbuminuria group （group MI） and macro albuminuria group （group MA） according to the 24 h urinary protein excretion rate （UAER）. In addition， 53 healthy patients in the Physical Examination Department of Pingxiang People′s Hospital were selected as the normal control group （NC）. Serum concentrations of 4-HNE， YKL-40 and KIM-1 were determined by enzyme linked immunosorbent assay （ELISA）. Results The serum 4-HNE， YKL-40 and KIM-1 in the group MA were higher than those in the group MI， with statistically significant differences （P<0.05）. The serum 4-HNE， YKL-40 and KIM-1 in the group MI were higher than those in the group NA， with statistically significant difference （P<0.05）. The serum 4-HNE， YKL-40 and KIM-1 in the groups NA， MI and MA were higher than those in the group NC， and the differences were statistically significant （P<0.05）. The fasting blood glucose （FPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， serum creatinine （SCr）， blood urea nitrogen （BUN）， UAER indexes in groups NA， MI MA were higher than those in group NC， with statistically significant differences （P<0.05）. Correlation analysis showed that SCR， BUN， Urinary microprotein （UmALB）， UAER， FPG and HbA1c were positively correlated with 4-HNE， YKL-40 and KIM-1 （r=0.428， 0.349， 0.390; 0.501， 0.446， 0.491; 0.478， 0.409， 0.461; 0.414， 0.502， 0.497; 0.584， 0.558， 0.607; P<0.05）. BUN was positively correlated with 4-HNE and YKL-40 （r=0.223， 0.176; P<0.05）. Low density lipoprotein （LDL） was negatively correlated with 4-HNE， YKL-40 and KIM-1 （r=-0.169， -0.289， -0.247; P<0.05）. Conclusion 4-HNE， YKL-40 and KIM-1 can be used as a sensitive indicator for the early diagnosis of DN， and is expected to provide a basis for the diagnosis of DN in clinical practice. Serum 4-HNE， YKL-40 and KIM-1 are positively correlated with renal injury index and blood glucose level.

[Key words] Diabetic nephropathy; Urinary albumin; Lipid peroxidation; Oxidative stress; Biomarker

糖尿病腎病（DN）是糖尿?。―M）的慢性并發(fā)癥之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，DM患者40%以上可出現(xiàn)腎損害，DN的治療已成為一個(gè)日益嚴(yán)重的挑戰(zhàn)，通過(guò)積極干預(yù)控制血糖刻不容緩[1]。Wang等[2]的研究顯示，血液動(dòng)力學(xué)異常、高血糖誘導(dǎo)的代謝紊亂和炎癥因子之間相互作用構(gòu)成了DN的病理生理學(xué)基礎(chǔ)，故推測(cè)DN發(fā)病及進(jìn)展與血糖長(zhǎng)期升高及活性氧（ROS）有關(guān)。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)[3]，DN存在相對(duì)較長(zhǎng)的無(wú)臨床表現(xiàn)期，繼而在無(wú)DN相關(guān)臨床表現(xiàn)的情況下通過(guò)尿液檢測(cè)出尿微量蛋白（UmALB），最終導(dǎo)致終末期腎病（ESRD）。盡管目前臨床上大多以檢測(cè)UmALB作為DN的早期診斷方法，但UmALB并不敏感，并且在伴有組織損傷和炎癥的DM患者尿液檢測(cè)可出現(xiàn)UmALB。腎穿刺是DN診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其為一種侵入性檢查方法，因此臨床應(yīng)用受限[4]。故需尋找新的診斷指標(biāo)檢測(cè)早期DN，減少ESRD發(fā)生。

相關(guān)研究表明，DM大鼠隨腎臟損傷逐漸加重，血清4-羥基壬烯醛（4-HNE）表達(dá)水平逐漸升高，并提示脂質(zhì)過(guò)氧化參與DN進(jìn)展[5];Han等[6]研究認(rèn)為血清人軟骨糖蛋白-39（YKL-40）參與了DN腎臟損傷的過(guò)程，且與尿蛋白排泄率（UAER）成正相關(guān);而血清腎損傷分子-1（KIM-1）能較快反映DN早期腎臟損傷[7]。目前，研究血清4-HNE、YKL-40、KIM-1表達(dá)水平在早期DN診斷中的臨床意義的相關(guān)研究較少。本研究主要觀察血清4-HNE、YKL-40、KIM-1對(duì)評(píng)價(jià)DN腎臟早期病理?yè)p害的臨床意義，并分析血清4-HNE、YKL-40、KIM-1與腎損傷檢測(cè)指標(biāo)、血糖水平、血脂水平的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年1～7月萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的89例2型糖尿病（T2DM）患者，其中男43例，女46例;年齡28～77歲，平均（57.0±8.8）歲?；颊呔ㄟ^(guò)連續(xù)兩次24 h尿蛋白定量檢查，結(jié)果以兩次平均值計(jì)算24 h UAER，根據(jù)24 h UAER結(jié)果將患者分為正常蛋白尿組/單純糖尿病組（NA組，UAER<20 μg/min）、微量蛋白尿組（MI組，UAER 20～<200 μg/min）和大量蛋白尿組（MA組，UAER≥200 μg/min）。NA組30例，男11例，女19例;年齡55.50（50.0，61.25）歲。MI組35例，男17例，女18例;年齡56（50.00，66.00）歲;MA組24例，男15例，女9例;年齡60（52.25，66.00）歲。

另選萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院體檢科的53例健康體檢者作為健康對(duì)照組（NC組），其中男27例，女26例;年齡27～70歲，平均（55.0±9.8）歲。

各組的性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①DM患者均為參照1999年世界衛(wèi)生組織糖尿病專家委員會(huì)制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)確定的T2DM患者，且病程<15年;②血壓≤140/90 mmHg，三酰甘油（TG）≤5.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）≤12%者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他因素所致的肝、腎臟疾病，嚴(yán)重的心腦血管疾病、1型糖尿病、腫瘤、妊娠、合并炎癥及晨起劇烈運(yùn)動(dòng)的患者;②吸煙者;③近期有糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷者。

1.3方法

1.3.1試劑與儀器? ①4-HNE、YKL-40、KIM-1檢測(cè)試劑盒購(gòu)于上海極威生物科技有限公司，均按照試劑盒說(shuō)明操作;②全自動(dòng)蛋白分析儀（貝克曼庫(kù)爾特型號(hào)IMMAGE800）;③全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼庫(kù)爾特 LX20）;④全自動(dòng)糖化分析儀（成都柯尼特科技有限公司型號(hào)Premier Hb9210）;⑤酶標(biāo)儀、洗板機(jī)（雷杜生命科學(xué)股份有限公司型號(hào)RT-6100、RT-3100）。

1.3.2樣本采集? 研究對(duì)象均空腹12 h采集靜脈血3 ml，3000 r/min離心10 min;收集血清凍存于-80℃冰箱。

1.3.3相關(guān)指標(biāo)濃度測(cè)定? ①采用ELISA法檢測(cè)各組血清標(biāo)本中的4-HNE、YKL-40、KIM-1濃度;②采用免疫比濁法檢測(cè)UmALB;③HbA1c：高效液相色譜法;④UAER：雙縮脲法;⑤空腹血糖（FPG）：葡萄糖氧化酶法;⑥血清肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、TG采用酶法測(cè)定。

1.4觀察指標(biāo)

①觀察四組的腎損傷指標(biāo)，主要包括BUN、SCr、24 h UAER及UmALB;②比較四組的血糖及血脂指標(biāo)水平，血糖指標(biāo)主要包括FPG及HbA1c，血脂指標(biāo)包括LDL、HDL、TG;③比較四組的血清4-HNE、YKL-40、KIM-1表達(dá)水平。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，定性資料以頻數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn);符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義再行SNK法多重比較;不符合正態(tài)分布的以中位數(shù)M（P25，P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H非參數(shù)檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義再行Nemenyi法多重比較;相關(guān)性采用Pearson相關(guān)系數(shù)表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1四組腎功能指標(biāo)的比較

MI、MA組患者BUN高于NA、NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;MI組與MA組患者BUN比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;NA組與NC組BUN比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;MI、MA組患者SCr、UAER及UmALB高于NA、NC組，MA組患者SCr、UAER及UmALB高于MI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;NA組與NC組SCr、UAER、UmALB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表1）。

2.2四組血糖及血脂指標(biāo)水平的比較

NA、MI、MA組的FPG、HbA1c高于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;NA、MI、MA組的FPG、HbA1c比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;MA組的LDL低于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;四組的HDL、TG比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。

2.3四組血清4-HNE、YKL-40、KIM-1水平的比較

NA、MI、MA組患者的血清4-HNE、YKL-40、KIM-1水平高于NC組，MI、MA組患者的血清4-HNE、YKL-40、KIM-1水平高于NA組，MA組患者的血清4-HNE、YKL-40、KIM-1水平高于MI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表3，圖1）。

2.4臨床生化指標(biāo)與4-HNE、YKL-40、KIM-1的相關(guān)性分析

SCr、UmALB、UAER、FPG、HbA1c與4-HNE、YKL-40、KIM-1成正相關(guān)（r=0.428、0.349、0.390，0.501、0.446、0.491，0.478、0.409、0.461，0.414、0.502、0.497，0.584、0.558、0.607;P<0.05）;BUN與4-HNE、YKL-40成正相關(guān)（r=0.223、0.176，P<0.05）;LDL與4-HNE、YKL-40、KIM-1成負(fù)相關(guān)（r=-0.169、-0.289、-0.247，P<0.05）（表4）。

3討論

高糖狀態(tài)可使細(xì)胞氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過(guò)氧化水平升高，而脂質(zhì)過(guò)氧化的亞穩(wěn)態(tài)醛可作為第二信使，刺激多種細(xì)胞產(chǎn)生炎癥甚至細(xì)胞凋亡，提升氧化應(yīng)激水平[8]，致ROS過(guò)表達(dá)，刺激細(xì)胞膜上磷脂雙層的多不飽和脂肪酸結(jié)構(gòu)上的氫以誘發(fā)脂質(zhì)過(guò)氧化，使4-HNE過(guò)表達(dá)，影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和腎臟病理?yè)p傷[9-10]。Chen等[11]研究顯示，當(dāng)4-HNE處于低濃度時(shí)可能發(fā)揮抗氧化作用，降低氧化應(yīng)激對(duì)腎臟造成的損傷。此外，高糖狀態(tài)時(shí)，血清4-HNE與腎臟損傷程度成正相關(guān)[12]，故DN早期通過(guò)檢測(cè)4-HNE可避免發(fā)生腎臟不可逆損傷。

YKL-40由單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞分化產(chǎn)生，活化的巨噬細(xì)胞具有分泌YKL-40的功能，當(dāng)血脂水平升高合并斑塊血管時(shí)，巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）中存在YKL-40表達(dá)[13]。VSMCs通過(guò)外源性信號(hào)誘導(dǎo)遷移至細(xì)胞內(nèi)膜，而YKL-40通過(guò)刺激VSMCs遷移和重組，以調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞的形態(tài)[14]，促進(jìn)分支小管的形成。此外，Rathcke等[13，15]的研究顯示，YKL-40表達(dá)水平與內(nèi)皮功能障礙程度成正相關(guān)，參與早期內(nèi)皮功能損傷，并與DN腎損傷程度成正相關(guān)，提示YKL-40具有早期發(fā)現(xiàn)DN腎臟損傷的作用。

KIM-1是一類(lèi)跨膜糖蛋白，具有膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域，包含兩個(gè)同源基因KIM-1a和KIM-1b[16]，且同源基因具有不同的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域。Lim等[17]研究認(rèn)為高糖、肥胖等代謝因素可導(dǎo)致腎臟局部氧化應(yīng)激、ROS形成增加，使血清KIM-1表達(dá)升高，提示其與局部腎損傷機(jī)制相關(guān)。Sabbisetti等[18]研究對(duì)DN患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)血清KIM-1表達(dá)水平與腎小球?yàn)V過(guò)率估值下降率密切相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)KIM-1在腎缺血早期存在表達(dá)，且與腎臟病理?yè)p傷程度成正相關(guān)，故推測(cè)KIM-1早期可間接反應(yīng)腎臟病理?yè)p傷。

本研究結(jié)果顯示，NA、MI、MA組患者的血清4-HNE、YKL-40、KIM-1水平高于NC組，MI、MA組患者的血清4-HNE、YKL-40、KIM-1水平高于NA組，MA組患者的血清4-HNE、YKL-40、KIM-1水平高于MI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;血清4-HNE、YKL-40、KIM-1在NC組表達(dá)水平極低，NA組UmALB、SCr等腎臟損傷指標(biāo)維持正常范圍時(shí)，血清4-HNE、YKL-40、KIM-1已開(kāi)始表達(dá)，且隨著DN患者蛋白尿逐漸增多，患者血清4-HNE、YKL-40、KIM-1的表達(dá)進(jìn)一步升高，提示血清4-HNE、YKL-40、KIM-1的表達(dá)水平與DM腎臟損害程度有關(guān)，對(duì)DN的早期腎臟病變起到預(yù)測(cè)作用。

本研究結(jié)果顯示，F(xiàn)PG、HbA1c與4-HNE、YKL-40、KIM-1成正相關(guān)（r=0.414、0.502、0.497，0.584、0.558、0.607;P<0.05），提示長(zhǎng)期維持血糖穩(wěn)定可顯著降低4-HNE、YKL-40、KIM-1的表達(dá)，減輕DN患者腎臟損傷的程度。此外，NA、MI、MA組的FPG、HbA1c高于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;NA、MI、MA組的FPG、HbA1c比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），考慮可能因DM患者晚期接受胰島素降糖治療的依從性相對(duì)較高所致。SCr、UmALB、UAER與4-HNE、YKL-40、KIM-1成正相關(guān)（r=0.428、0.349、0.390，0.501、0.446、0.491，0.478、0.409、0.461;P<0.05）;BUN與4-HNE、YKL-40成正相關(guān)（r=0.223、0.176，P<0.05），提示4-HNE、YKL-40、KIM-1與腎臟損傷程度成正相關(guān)，但NA組與NC組的SCr、UAER、UmALB比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），NA組與NC組的BUN比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），推測(cè)SCr、BUN、UmALB在DN早期并不能準(zhǔn)確判斷患者的腎臟病變程度。4-HNE、YKL-40、KIM-1與LDL成負(fù)相關(guān)（r=-0.169、-0.289、-0.247，P<0.05），與HDL、TG無(wú)相關(guān)性（P>0.05）;MA組的LDL低于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），并且四組的HDL、TG比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示血脂水平不能間接反應(yīng)腎損傷程度，考慮與臨床降脂藥物治療影響血脂水平有關(guān)。

目前，UmALB是臨床診斷早期腎臟損害的無(wú)創(chuàng)診斷方法，但并不敏感，易受到運(yùn)動(dòng)、感染、高血壓等因素干擾，而24 h UAER檢測(cè)在門(mén)診工作中的依從性甚差，故血清4-HNE、YKL-40、KIM-1可作為診斷早期DN的敏感、可重復(fù)性、無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)指標(biāo)，具有一定的臨床價(jià)值。

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（收稿日期：2019-10-11? 本文編輯：閆? 佩）