張秋靈，劉瑤，蔣敏，周祎，殷凱，王軍

顱內(nèi)靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）是一種相對少見的腦血管病，主要由硬膜竇和/或腦靜脈血栓形成引起，占所有腦血管疾病的0.5%～1.0%［1］。CVST的病因復(fù)雜多樣，臨床表現(xiàn)可能從孤立的頭痛到局灶性神經(jīng)癥狀和體征、癲癇及昏迷不等［1］。由于CVST發(fā)病原因復(fù)雜多樣、臨床表現(xiàn)變化多端且缺少特異性，因此CVST漏診率及誤診率均較高，但其較易于治療。近年來，隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)發(fā)展及相關(guān)科室對CVST的認(rèn)識逐漸深入，CVST早期診斷率逐漸提高。本研究為回顧性研究，旨在通過對126例CVST患者的危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特征、治療及預(yù)后情況等進(jìn)行分析及總結(jié)，以提高臨床對CVST的認(rèn)識，減少漏診誤診。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010—2018年在南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院住院的CVST患者126例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥16歲；（2）首次發(fā)病；（3）符合CVST的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)顱腦磁共振成像（MRI）、增強(qiáng)靜脈竇成像（MRV）證實(shí)為CVST［1］。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有CVST病史者；（2）合并惡性腫瘤、嚴(yán)重心肺疾病、顱腦損傷等直接影響臨床轉(zhuǎn)歸及預(yù)后的疾病者。

1.2 方法 回顧性分析所有患者的病歷資料，記錄其人口學(xué)特征（包括性別、年齡）、首診情況及危險(xiǎn)因素、臨床表現(xiàn)、D-二聚體檢測結(jié)果、顱腦影像學(xué)檢查結(jié)果、治療及預(yù)后，其中顱腦影像學(xué)結(jié)果由經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)放射科醫(yī)生確認(rèn)；分別于入院時(shí)、入院21 d采用改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）進(jìn)行預(yù)后評估，并記錄21 d 死亡情況。

1.3 mRS評分標(biāo)準(zhǔn) 完全沒有癥狀計(jì)0分；能完成所有經(jīng)常從事的職責(zé)和活動(dòng)計(jì)1分，為盡管有癥狀但未見明顯殘障；不能完成所有以前能從事的活動(dòng)但能處理個(gè)人事務(wù)而不需幫助計(jì)2分，為輕度殘障；需要一些協(xié)助但行走不需要協(xié)助計(jì)3分，為中度殘障；離開他人協(xié)助不能行走及不能照顧自己的身體需要計(jì)4分，為重度殘障；臥床不起、大小便失禁、須持續(xù)護(hù)理和照顧計(jì)5分，為嚴(yán)重殘障；死亡計(jì)6分；以mRS評分0～3分為輕癥，4～6分為重癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)由專職人員錄入，采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用描述性分析，其中計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)表示，計(jì)量資料以（±s）表示。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)特征 本組126例CVST患者中男41例（32.5%），女85例（67.5%），男女比例為1：2.1；發(fā)病年齡為16～80歲，平均年齡（37±15）歲，其中年齡為16～20歲者12例（9.5%），21～35歲者61例（48.4%），36～50歲者25例（19.8%），51～65歲者21例（16.7%），≥66歲者7例（5.6%）。

2.2 首診情況及危險(xiǎn)因素 本組126例CVST患者中首診于急診者65例（52.6%），首診于?？崎T診者61例（48.4%）。排在前五位的危險(xiǎn)因素：妊娠及產(chǎn)褥相關(guān)疾病45例（35.7%），免疫系統(tǒng)疾病、病因不明各18例（14.3%），中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、鼻竇炎/中耳炎/乳突炎各11例（8.7%），血液系統(tǒng)疾病8例（6.3%），敗血癥5例（4.0%），詳見表1。

表1 126例CVST患者危險(xiǎn)因素〔n（%）〕Table 1 Risk factors of CVST in the 126 involved patients

2.3 臨床表現(xiàn) 本組126例CVST患者中頭痛101例（80.2%）、惡心嘔吐57例（45.2%）、意識障礙37例（29.4%）、抽搐36例（28.6%）、偏癱16例（12.7%）、視物模糊10例（7.9%）、言語不清8例（6.3%）。

2.4 D-二聚體檢測結(jié)果 本組126例CVST患者D-二聚體為 0.10～55.32 mg/L，平均（4.15±3.07）mg/L，其中D-二聚體升高（≥0.50 mg/L）者109例（86.5%），另17例（13.5%）D-二聚體正常。

2.5 顱腦影像學(xué)檢查結(jié)果 本組126例CVST患者均首選顱腦CT檢查，懷疑CVST者再行顱腦MRI或MRV及增強(qiáng)MRV檢查確診。血栓部位：橫竇109例（86.5%）、乙狀竇91例（72.2%）、上矢狀竇52例（41.3%）、竇匯13例（10.3%）、直竇6例（4.8%）；累及靜脈竇數(shù)量：1個(gè)31例（24.6%）、2個(gè)53例（42.1%）、3個(gè)29例（23.0%）、4個(gè)及以上8例（6.3%）；腦實(shí)質(zhì)病變：腦梗死24例（19.0%），腦出血22例（17.5%），無腦實(shí)質(zhì)病變80例（63.5%）。

2.6 治療及預(yù)后 本組126例CVST患者均給予低分子量肝素100 U/kg皮下注射，1次/12 h，7～10 d后改為口服華法林治療并使國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）維持在2～3至少3個(gè)月以上；4例患者因腦出血量大而行開顱血腫清除術(shù)。本組126例CVST患者入院時(shí)輕癥105例（83.3%）、重癥21例（16.7%），入院21 d輕癥116例（92.1%）、重癥10例（7.9%），其中死亡4例，病死率為3.2%。本組126例CVST患者入院時(shí)、入院21 d mRS評分詳見表2。

表2 126例CVST患者入院時(shí)、入院21 d mRS評分〔n（%）〕Table 2 The mRS score of the 126 involved patients with CVST at admission and 21 days after admission

3 討論

3.1 CVST的發(fā)病率 CVST是一種特殊類型腦血管疾病，以腦靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙導(dǎo)致顱內(nèi)高壓為主要特征，占所有腦血管疾病的0.5%～1.0%［1］。研究表明，CVST好發(fā)于中青年，女性發(fā)病率約是男性的3倍，而這種明顯的性別差異可能是由于諸多與CVST相關(guān)的性別特異性因素所導(dǎo)致，如妊娠、口服避孕藥及圍生期等［2-4］。荷蘭的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，成年人CVST發(fā)病率為1.32/10萬，其中31～50歲的女性CVST發(fā)病率為2.78/10萬［5］。本研究結(jié)果顯示，CVST患者男女之比為1：2.1，女性患者數(shù)量為男性患者的兩倍多；發(fā)病年齡從16～80歲不等，但以21～35歲較集中，提示青年女性CVST較高發(fā)，與上述研究報(bào)道基本一致。需要指出的是，本研究中65例患者（52.6%）首診于急診，提示CVST患者急性起病較多見，而急診科醫(yī)生對該病的認(rèn)識已有所提高。

3.2 CVST的病因及發(fā)病機(jī)制 靜脈血栓形成與溶解機(jī)制失衡是CVST的主要病理生理機(jī)制，但CVST的病因復(fù)雜多樣，凡是可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)、靜脈血流異常及靜脈壁炎性反應(yīng)的疾病均可引起CVST。研究表明，CVST的主要危險(xiǎn)因素包括血栓性疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、妊娠及產(chǎn)褥期、系統(tǒng)性炎癥性疾病、局部感染等［6-7］，而女性產(chǎn)褥期CVST發(fā)生率達(dá)10/10萬并占所有CVST的5%～20%［8］；孕產(chǎn)婦有兩個(gè)CVST發(fā)病高峰：第一個(gè)發(fā)病高峰為妊娠前3個(gè)月，其原因可能與血液高凝狀態(tài)有關(guān)；第二個(gè)發(fā)病高峰為產(chǎn)褥期，其原因可能與分娩后感染、脫水、分娩創(chuàng)傷、硬膜外麻醉后低顱內(nèi)壓等有關(guān)［9］。本研究結(jié)果顯示，妊娠及產(chǎn)褥相關(guān)疾?。?5.7%）是CVST的首位危險(xiǎn)因素，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相符；包括干燥綜合征、腎病綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗心磷脂抗體綜合征在內(nèi)的免疫系統(tǒng)疾?。?4.3%）占據(jù)CVST危險(xiǎn)因素的第二位，提示免疫系統(tǒng)疾病對CVST的影響不容忽視［10-11］；包括血小板增多癥、再生障礙性貧血、易栓癥、自身免疫性溶血性貧血、淋巴瘤在內(nèi)的血液系統(tǒng)疾病雖占據(jù)CVST危險(xiǎn)因素的第五位，但不容忽視。本研究結(jié)果還顯示，感染性疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、鼻竇炎/中耳炎/乳突炎、膿毒癥等也是CVST的危險(xiǎn)因素，而流行性出血熱等少見疾病也可引發(fā)CVST，提示臨床應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對CVST的危險(xiǎn)因素研究，以更好地減少誤診及避免漏診。

3.3 CVST的臨床表現(xiàn) CVST患者主要臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)高壓、全腦及局灶性腦損傷癥狀、抽搐等［3］，臨床接診急性或亞急性頭痛、抽搐發(fā)作、偏癱偏麻、不同程度意識障礙及精神異?；颊邥r(shí)均應(yīng)考慮CVST的可能［12］，而頭痛雖是CVST患者最常見的臨床癥狀，但除非頭痛持續(xù)不緩解或合并其他臨床癥狀，否則孤立性頭痛常不會(huì)引起臨床重視、考慮CVST等。本組126例CVST患者中頭痛是最常見的臨床癥狀（80.2%），其次為惡心嘔吐57例（45.2%）且常與頭痛同時(shí)出現(xiàn)，再次為意識障礙（29.4%）、抽搐（28.6%）、偏癱（12.7%）、視物模糊（7.9%）、言語不清8例（6.3%），與上述文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。CVST的臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣并易對臨床醫(yī)生造成干擾，不利于臨床早期發(fā)現(xiàn)該病，易造成漏診、誤診，有文獻(xiàn)報(bào)道CVST患者誤診率可達(dá)50%以上［13］。因此，結(jié)合患者基礎(chǔ)疾病及臨床表現(xiàn)，臨床高度懷疑CVST時(shí)應(yīng)積極完善相關(guān)檢查以明確診斷，減少漏診、誤診。

3.4 CVST的影像學(xué)檢查 顱腦CT檢查作為腦部疾病急診首選檢查方法，能快速診斷顱內(nèi)出血等，但其對CVST的診斷準(zhǔn)確率較低。有研究結(jié)果顯示，CVST患者顱腦CT檢查陽性率僅為36%左右，并多需要經(jīng)驗(yàn)極其豐富的神經(jīng)放射科醫(yī)生進(jìn)行診斷［14］，且顱腦CT檢查結(jié)果陰性并不能排除CVST。目前，CVST的確診多需經(jīng)顱腦MRI、MRV或數(shù)字減影血管造影（DSA）檢查，其中CVST患者顱腦MRI平掃可見受累靜脈竇變窄或竇內(nèi)血液流空信號消失，并表現(xiàn)為不同時(shí)期血栓信號影等；MRV檢查可見受累靜脈竇不顯影或顯示不清，增強(qiáng)MRV則可見更明顯的充盈缺損。此外，顱腦DSA檢查雖是診斷CVST的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但其為有創(chuàng)性檢查、操作復(fù)雜且不能顯示CVST后腦組織繼發(fā)性改變，還可因靜脈竇發(fā)育異常而出現(xiàn)假陽性，因此顱腦DSA檢查并不能作為CVST的常規(guī)或首選檢查手段，臨床實(shí)踐中多是在顱腦MRV不能確診CVST時(shí)才會(huì)考慮進(jìn)一步行顱腦DSA檢查［3］。因此，顱腦MRI、MRV檢查尤其是顱腦增強(qiáng)MRV檢查是目前最佳的無創(chuàng)CVST診斷手段［1，12，14］。

3.5 CVST的血栓部位及腦實(shí)質(zhì)損傷 一項(xiàng)針對1 144例CVST患者的多中心研究結(jié)果顯示，橫竇血栓最多見（73.4%），其次為乙狀竇血栓（39.8%）和矢狀竇血栓（38.9%），其中累及靜脈竇數(shù)量≥2個(gè)者占51.8%，而在腦實(shí)質(zhì)損傷方面，并發(fā)腦梗死者占19.1%，并發(fā)腦出血者占3.8%，并發(fā)出血性腦梗死者占17.3%［7］。本組126例CVST患者中血栓位于橫竇者最多見（86.5%），其次為乙狀竇血栓（72.2%），上矢狀竇血栓（41.3%）較少見，竇匯血栓（10.3%）及直竇血栓（4.8%）則明顯減少，其中累及2個(gè)靜脈竇者占42.1%，與上述研究結(jié)果相符；但本研究中并發(fā)腦梗死者占19.0%，并發(fā)腦出血者占17.5%，與上述研究結(jié)果不完全一致，分析其原因與本研究樣本量較小有關(guān)，后期仍需繼續(xù)收集相關(guān)病例以進(jìn)一步觀察。

3.6 D-二聚體對CVST的診斷價(jià)值 D-二聚體診斷靜脈血栓形成靈敏度較高但特異度較低，荷蘭一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體診斷CVST的靈敏度為97.8%，特異度為84.9%，陽性預(yù)測值為33.1%，陰性預(yù)測值為99.8%［15］。本組126例CVST患者平均D-二聚體為（4.15±3.07）mg/L，其中D-二聚體升高（≥0.50 mg/L）者占86.5%，D-二聚體正常者占13.5%，因此臨床發(fā)現(xiàn)有CVST相關(guān)臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素且D-二聚體升高的患者時(shí)，需高度懷疑CVST，應(yīng)積極完善顱腦影像學(xué)檢查以明確診斷，而D-二聚體陰性并不能完全排除CVST，也需進(jìn)一步完善顱腦影像學(xué)檢查以排除CVST。僅有孤立性頭痛而沒有其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或體征、沒有CVST危險(xiǎn)因素且D-二聚體陰性的患者，基本可以排除CVST。

3.7 CVST的治療及預(yù)后 CVST的治療主要包括急性期治療和長期治療，其中急性期治療的目的是防止血栓進(jìn)展并盡可能地使阻塞的靜脈竇再通，而長期治療的目的則是防止血栓復(fù)發(fā)。目前，抗凝治療仍是CVST患者急性期首選治療方案，同時(shí)也是基礎(chǔ)治療方案［1，3，12］?？鼓委熡行Э山档虲VST患者全身高凝狀態(tài)，減少血栓的擴(kuò)散及進(jìn)展，預(yù)防CVST復(fù)發(fā)；CVST相關(guān)指南推薦，無抗凝禁忌證的CVST患者無論是否并發(fā)顱內(nèi)出血均應(yīng)盡早進(jìn)行抗凝治療［3，12］。CVST患者急性期常用抗凝藥物包括普通肝素和低分子量肝素，而與普通肝素相比，按患者體質(zhì)量調(diào)整劑量的低分子量肝素皮下注射更為有效，且引起出血的風(fēng)險(xiǎn)較低［16］。CVST患者急性期抗凝治療后一般應(yīng)繼續(xù)口服抗凝藥物進(jìn)行長期治療，常用藥物為華法林；原則上，華法林應(yīng)與低分子量肝素重復(fù)使用3～5 d并在INR達(dá)到2～3后停止使用低分子量肝素，并定期根據(jù)INR調(diào)整華法林用量以使INR維持在2～3，但口服抗凝藥物治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)根據(jù)個(gè)體遺傳因素、誘因、復(fù)發(fā)、隨訪情況及可能的出血風(fēng)險(xiǎn)等綜合考慮［13］。本組126例CVST患者均先給予低分子量肝素100 U/kg皮下注射，7～10 d后改為口服華法林治療并使INR維持在2～3至少3個(gè)月以上，其中4例患者因腦出血量大而行開顱血腫清除術(shù)。

近年來，關(guān)于CVST患者采用靜脈溶栓治療和血管內(nèi)治療的研究報(bào)道越來越多［17-18］，但靜脈溶栓治療出血風(fēng)險(xiǎn)大，且目前尚缺乏比較靜脈溶栓治療CVST利弊的隨機(jī)對照研究，因此靜脈溶栓治療并未納入CVST一線治療方案［19］；血管內(nèi)治療主要包括局部動(dòng)脈溶栓及機(jī)械取栓、支架植入等，目前以個(gè)案報(bào)道較多，缺少大樣本研究，其適應(yīng)證、治療時(shí)機(jī)及標(biāo)準(zhǔn)治療方案等尚不統(tǒng)一［20］。因此，靜脈溶栓治療和血管內(nèi)治療在CVST患者中的有效性及安全性尚有待更多研究進(jìn)一步證實(shí)［21］。

一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，CVST患者總體預(yù)后良好，病死率為5%～10%［22］，而臨床表現(xiàn)為單純頭痛者預(yù)后較好，發(fā)病時(shí)即出現(xiàn)昏迷者預(yù)后較差［23］。本組126例CVST患者入院21 d輕癥116例（92.1%）、重癥10例（占7.9%）；死亡4例，病死率為3.2%，低于上述流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果，分析其原因與臨床對CVST的認(rèn)識提高、診斷及治療較及時(shí)有關(guān)。

綜上所述，CVST患者以青年女性多見，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變且缺少特異性，診斷較困難；妊娠及產(chǎn)褥相關(guān)疾病、免疫系統(tǒng)疾病及感染性疾病是CVST的主要危險(xiǎn)因素；顱腦MRI、MRV檢查尤其是顱腦增強(qiáng)MRV檢查是目前最佳的無創(chuàng)CVST診斷手段，抗凝治療是CVST患者急性期首選治療方案，同時(shí)也是基礎(chǔ)治療方案，而經(jīng)治療后CVST患者總體預(yù)后良好。近年來，隨著影像學(xué)檢查技術(shù)發(fā)展及臨床醫(yī)生對CVST的認(rèn)識提高，越來越多的CVST患者得到了及時(shí)診斷、治療并獲得了良好預(yù)后，但仍有部分患者預(yù)后不佳，因此臨床仍需進(jìn)一步研究CVST的臨床特征、病理生理特征、治療方案等，以更好地改善CVST患者預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：張秋靈進(jìn)行研究的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；劉瑤進(jìn)行研究實(shí)施的可行性評估；蔣敏、周袆、殷凱進(jìn)行資料整理及數(shù)據(jù)收集、整理；王軍對文章整體負(fù)責(zé)。

本文無利益沖突。