王曉君，周曉陽(yáng)，張烈民，夏劍清

高血壓是最常見的妊娠期心血管疾病，據(jù)統(tǒng)計(jì)，妊娠期發(fā)生高血壓的女性占妊娠期女性總數(shù)的5%～10%［1］，而在全球范圍內(nèi)，子癇前期發(fā)病率為2%～8%，在我國(guó)，子癇前期發(fā)病率為2%～6%［2］。近年來，隨著高血壓發(fā)病年齡前移、女性肥胖流行及生育年齡推遲、輔助生殖技術(shù)普及，妊娠前罹患高血壓的女性數(shù)量明顯增多。研究表明，妊娠期高血壓（pregnancy-induced hypertension，PIH）仍是目前孕產(chǎn)婦死亡（占9%～26%）及胎兒、新生兒并發(fā)癥的主要原因，其中母體風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括胎盤早剝、卒中［3-4］、多器官功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血，胎兒風(fēng)險(xiǎn)因素主要包括早產(chǎn)（27%的子癇前期患者）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩（25%的子癇前期患者）、胎死宮內(nèi)（4%的子癇前期患者）［5］。

由于倫理考量等限制，針對(duì)孕產(chǎn)婦這一特殊人群較難以獲得設(shè)計(jì)優(yōu)良的臨床研究，而國(guó)內(nèi)外大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均不會(huì)納入妊娠期、產(chǎn)褥期及哺乳期女性，因此目前尚缺乏關(guān)于PIH降壓藥物治療的新證據(jù)。現(xiàn)階段，臨床實(shí)踐主要依據(jù)小樣本、觀察性臨床研究結(jié)果及臨床經(jīng)驗(yàn)治療PIH，“何時(shí)開始降壓（降壓閾值為多少）可以獲益、能有效改善PIH患者母嬰結(jié)局的降壓目標(biāo)值是多少”尚存在較大爭(zhēng)議［6］。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究集中于基因組序列，這無(wú)疑有助于先天性疾病及癌癥等基因相關(guān)疾病的治療，但目前關(guān)于包括PIH在內(nèi)的高血壓發(fā)病機(jī)制及疾病特征的基因水平的研究可謂“舉步維艱”。此外，由于高血壓是多基因病，全基因組掃描等僅能找到極少一部分相關(guān)基因且無(wú)法進(jìn)行基因診斷，加之基因檢測(cè)成本高，因此全基因組掃描等方法尚不能廣泛應(yīng)用于人群研究。生物阻抗法及先進(jìn)的超聲、彩色多普勒診斷技術(shù)等無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)系統(tǒng)可安全、簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確檢測(cè)PIH患者母胎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，筆者借鑒精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，提出了基于無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)的PIH精準(zhǔn)控壓策略，意旨在PIH患者控壓達(dá)標(biāo)同時(shí)通過充分結(jié)合個(gè)體血流動(dòng)力學(xué)與表觀遺傳學(xué)特征而有針對(duì)性地調(diào)節(jié)、校正母胎血流動(dòng)力學(xué)并使之達(dá)到平衡狀態(tài)。

1 降壓閾值及降壓目標(biāo)值之爭(zhēng)

1.1 中國(guó)指南建議 中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科學(xué)分會(huì)妊娠期高血壓疾病學(xué)組于2015年10月頒布的《妊娠期高血壓疾病診治指南》［7］推薦PIH患者降壓閾值為收縮壓≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒張壓≥90 mm Hg，降壓目標(biāo)值≥130/80 mm Hg；2018年頒布的《中國(guó)高血壓防治指南》［8］推薦PIH患者血壓≥150/100 mm Hg時(shí)啟動(dòng)降壓藥物治療（即血壓≥150/100 mm Hg為降壓閾值），降壓目標(biāo)值為＜150/100 mm Hg，其降壓閾值與2010年頒布的《中國(guó)高血壓防治指南》［9］相同，但降壓目標(biāo)值與2010年頒布的《中國(guó)高血壓防治指南》［9］不同（130～140/80～90 mm Hg）。

1.2 歐美指南建議 2013年，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American Congress of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）制定的《妊娠期高血壓疾病診治指南》［10］推薦PIH患者降壓閾值為≥160/110 mm Hg，降壓目標(biāo)值為＜160/110 mm Hg，但由于沒有足夠的證據(jù)表明降壓治療可改善非重度PIH患者母胎預(yù)后，因此并不建議血壓持續(xù)＜160/110 mm Hg的輕度PIH或子癇前期患者采用降壓藥物治療。2018年，歐洲心臟 病 學(xué) 會(huì)（European Society of Cardiology，ESC） 和歐洲高血壓學(xué)會(huì)（European Society of Hypertension，ESH）制定的《歐洲高血壓管理指南》［11］推薦PIH、原有高血壓重疊PIH、高血壓合并亞臨床器官損傷或癥狀患者降壓閾值為收縮壓≥140 mm Hg或舒張壓≥90 mm Hg，而所有其他情況下PIH患者降壓閾值為收縮壓≥150 mm Hg 或舒張壓≥95 mm Hg。與最新版《歐洲高血壓指南》相似，2018年8月ESC發(fā)布的《2018 ESC妊娠期心血管疾病管理指南》［2］建議血壓為140～150/90～95 mm Hg的PIH患者只有在出現(xiàn)臟器功能損傷或癥狀時(shí)才開始啟動(dòng)降壓藥物治療，否則只有當(dāng)收縮壓≥150 mm Hg或舒張壓≥95 mm Hg時(shí)才建議開始啟動(dòng)降壓藥物治療，由此可見，2018年頒布的《中國(guó)高血壓防治指南》［8］與《2018 ESC妊娠期心血管疾病管理指南》［2］更為接近。歐洲高血壓指南的特點(diǎn)是“大而全”，強(qiáng)調(diào)實(shí)用性并解決具體臨床問題，但由于納入指南的很多治療方法缺乏證據(jù)，因此其可信度較低。

1.3 正確看待指南建議 與中國(guó)及歐美高血壓指南建議的相對(duì)寬松的PIH患者降壓閾值及降壓目標(biāo)值不同，2018年國(guó)際妊娠高血壓研究學(xué)會(huì)（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy，ISSHP）基于CHIPS研究（該研究為PIH患者將舒張壓降至85 mm Hg時(shí)的胎兒安全性問題提供了證據(jù)）建議PIH患者降壓閾值為≥140/90 mm Hg（或家庭自測(cè)血壓≥135/85 mm Hg），降壓目標(biāo)值為 110～140/85 mm Hg［12］，但美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）則對(duì)此不以為然，并針對(duì)CHIPS研究結(jié)果指出，雖然降壓藥物治療可使輕中度PIH患者（收縮壓140～159 mm Hg或舒張壓90～109 mm Hg）進(jìn)展為嚴(yán)重高血壓的風(fēng)險(xiǎn)降低50%、并發(fā)癥發(fā)生率較低且未出現(xiàn)醫(yī)生普遍擔(dān)心的血壓降低導(dǎo)致胎盤血流灌注不足的問題、對(duì)延長(zhǎng)妊娠期有利，但并未證實(shí)其能夠降低子癇前期、早產(chǎn)、低胎齡兒及嬰兒死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［13］。因此，美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）/AHA 于 2017年11月頒布的《美國(guó)高血壓指南》［14］建議將PIH藥物治療啟動(dòng)時(shí)間提前至擬孕階段，并推薦所有孕婦在妊娠期關(guān)注子癇前期的篩查和預(yù)防，即從擬孕階段就開始嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和管理血壓，以將PIH的防控、診斷、治療前移，這符合血壓精細(xì)化管理的理念，而筆者所提出的基于無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)的PIH精準(zhǔn)控壓策略與之不謀而合。

需要指出的是，不同于歐洲高血壓指南，2013年之后美國(guó)高血壓指南的制定堅(jiān)持“無(wú)確鑿隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)則不用”的原則，強(qiáng)調(diào)臨床指南是“臨床試驗(yàn)結(jié)果的客觀薈萃”，而不是“臨床工作手冊(cè)”，因此其可信度較高。此外，2013年之后美國(guó)高血壓指南的出發(fā)點(diǎn)也非常獨(dú)特和新穎：血壓是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一，而由于血壓的連續(xù)性、遞增性及獨(dú)立性使得正常血壓與高血壓之間并沒有明確界限，高血壓對(duì)人體造成的損傷從血壓很低（如110/70 mm Hg或更低即開始對(duì)人體造成損傷）到很高均一直存在、是一個(gè)連續(xù)的過程，因此并沒有一個(gè)絕對(duì)的高血壓閾值或降壓閾值［15］?？梢哉f，雖然臨床實(shí)際需要一個(gè)參考值來解決具體問題，但目前的確沒有確鑿的證據(jù)證明最佳血壓到底是多少，包括PIH在內(nèi)的高血壓患者的最佳降壓閾值及降壓目標(biāo)值仍在探索中。雖然臨床試驗(yàn)的證據(jù)是客觀的，但人們對(duì)其理解是主觀的，指南建議實(shí)質(zhì)上是專家對(duì)客觀證據(jù)的主觀理解，有可能是片面的，甚至是錯(cuò)誤的。因此，指南建議只能作為參考，而不是“法規(guī)”或“鐵證”，更不能唯指南是從。此外，由于高血壓的危害存在地區(qū)及種族差異，血壓升高所致靶器官損傷程度及并發(fā)癥也有所不同，高血壓危害的個(gè)體化差異也決定了指南建議并不適合每例患者。

2 PIH的病因及發(fā)病機(jī)制

目前，PIH的具體病因及確切發(fā)病機(jī)制尚不完全明確，可能涉及以下幾個(gè)方面：（1）胎兒作為半同種異體抗原而不被母體排斥可能與母體產(chǎn)生的一種封閉抗體有關(guān)：由于HLA-DQA1及HLA-DR4等位基因在夫妻及母胎間的共享性增加、相容性增大，因此胎兒作為抗原對(duì)母體的致敏作用受限，但若孕婦產(chǎn)生的封閉抗體不足則會(huì)導(dǎo)致母胎間免疫失衡；（2）子癇前期患者胎盤組織中過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptors，PPAR-γ）基因表達(dá)下降而脂肪酸結(jié)合蛋白4（fatty acid-binding proteins，F(xiàn)ABP-4）基因表達(dá)升高，同一胎盤組織中FABP-4的表達(dá)與PPAR-γ的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，因此二者可能與子癇前期患者的發(fā)病及預(yù)后有關(guān)［16］；（3）胎盤組織中內(nèi)皮蛋白C受體表達(dá)減少可能與早發(fā)型重度子癇前期的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)［17］；（4）胎盤組織核轉(zhuǎn)錄因子5和單核細(xì)胞趨化蛋白1在早發(fā)型子癇前期的發(fā)生、發(fā)展過程中可能有一定作用［18］；（5）Elabela表達(dá)下調(diào)引起滋養(yǎng)層細(xì)胞浸潤(rùn)不足及繼發(fā)性螺旋動(dòng)脈重塑障礙可能是導(dǎo)致子癇前期的原因之一［19］；（6）血清血小板內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子1水平隨PIH患者病情進(jìn)展而不斷降低，而血清人可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體1水平則隨PIH患者病情進(jìn)展而逐漸升高，二者可能參與了PIH的發(fā)生［20-21］。

綜上，PIH的發(fā)生、發(fā)展與多基因有關(guān)，而這種多基因遺傳背景使得PIH易感性增加：母胎免疫平衡或免疫耐受失調(diào)則母胎界面生理性免疫抑制反應(yīng)減弱，Th1介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)，絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)能力下降（浸入僅達(dá)蛻膜段），胎盤淺著床，繼而子宮螺旋小動(dòng)脈發(fā)育受阻于黏膜段、子宮螺旋小動(dòng)脈痙攣，從而造成子宮胎盤供血不足、胎盤缺血缺氧并引起全身特別是腎臟小動(dòng)脈痙攣、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增強(qiáng)，導(dǎo)致腎缺血及水、鈉潴留并使胎盤凝血活酶釋放入血；此外，胎盤代謝障礙、細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)、胎盤局部氧化應(yīng)激可引發(fā)脂質(zhì)過氧化及絨毛間隙白細(xì)胞活化，進(jìn)而導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷［22］、內(nèi)皮源性血管舒縮因子平衡失調(diào)、血管舒縮功能紊亂（β-雌激素可部分促進(jìn)前列腺素合成并抑制臍動(dòng)脈收縮，但此抑制作用不依賴血管內(nèi)皮及雌激素受體，也不通過抑制蛋白激酶C通路）［23］、全身小動(dòng)脈痙攣，加之血漿成分滲入血管壁導(dǎo)致相對(duì)血容量減少、血液黏度增高、凝血功能變化、紅細(xì)胞破壞增多等，最終引發(fā)PIH。PIH可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，如有螺旋動(dòng)脈栓塞、蛻膜壞死及胎盤后出血?jiǎng)t可導(dǎo)致胎盤早剝和早產(chǎn)，如胎盤多處發(fā)生梗死則常造成胎死宮內(nèi)。因此，子宮胎盤缺血是引發(fā)PIH的關(guān)鍵，而血管內(nèi)皮細(xì)胞激活及損傷則是PIH發(fā)生、發(fā)展過程中的重要中心環(huán)節(jié)之一，血管痙攣是PIH的主要病理改變。

3 基于無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)的PIH精準(zhǔn)控壓策略

3.1 無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo) 有研究表明，由于孕婦仰臥位時(shí)子宮動(dòng)脈壓與臂動(dòng)脈壓相比明顯降低，全身性低血壓時(shí)子宮動(dòng)脈壓的下降較位于子宮壓迫部位上方的動(dòng)脈更明顯，因此臂動(dòng)脈血壓并不能準(zhǔn)確反映子宮動(dòng)脈血壓［24］；此外，妊娠時(shí)子宮輸入量與多數(shù)器官不同且基本不受動(dòng)脈血氧分壓或二氧化碳分壓的影響，其中子宮動(dòng)脈缺乏調(diào)節(jié)能力，臍動(dòng)脈具有一定調(diào)節(jié)能力，胎盤動(dòng)脈調(diào)節(jié)能力則較弱。筆者經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，約有20%的子癇患者發(fā)病前血壓僅輕度升高，但控制血壓不能防止子癇發(fā)作，據(jù)此推測(cè)PIH患者進(jìn)行治療降壓時(shí)并不伴有靶器官外周血管阻力的減低，或者說外周血管阻力與血壓有關(guān)但不完全決定血壓高低，而血壓高或低均影響胎兒血流灌注。鑒于現(xiàn)有指南對(duì)PIH進(jìn)行分類、分型、分級(jí)時(shí)并未將血流動(dòng)力學(xué)變化作為考量參數(shù)（指標(biāo)），因此筆者嘗試以此為切入點(diǎn)探究基于無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)的PIH精準(zhǔn)控壓策略。

從血流動(dòng)力學(xué)角度看，血壓主要取決于心搏出量和外周血管阻力。血液受心臟推動(dòng)而在血管中流動(dòng)，流動(dòng)的血液對(duì)單位面積血管壁的作用力即流動(dòng)血液的側(cè)壓稱為血壓，而血管壁對(duì)流動(dòng)的血液產(chǎn)生的切變力是血流動(dòng)力學(xué)和血液流變學(xué)產(chǎn)生生理、病理作用的所共有的重要因素，其可通過影響血管內(nèi)皮而維持血管穩(wěn)定并調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，在高血壓的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。血流動(dòng)力學(xué)指血液在血管系統(tǒng)中流動(dòng)而產(chǎn)生的力學(xué)，主要研究血流量、血流阻力、血壓、切應(yīng)力、擾動(dòng)流等及相互作用［25］。可以說，血流是血流動(dòng)力學(xué)的原因，血壓是血流動(dòng)力學(xué)的結(jié)果，高血壓本質(zhì)上為血流動(dòng)力學(xué)異常。

研究表明，妊娠晚期女性動(dòng)脈壁彈性減低［26］，PIH患者由于血管重塑障礙而導(dǎo)致臍動(dòng)脈阻力指數(shù)（resistant index，RI）及收縮期血流速度（systolic velocity，SV）/舒張末期血流速度（diastolic velocity，DV）比值（S/D）增高、臍動(dòng)脈阻力增加、動(dòng)脈壁彈性減退、子宮胎盤及臍血流灌注不足，繼而造成胎盤絨毛血管痙攣、血管內(nèi)皮損傷，最終導(dǎo)致胎兒血流阻力升高及不良結(jié)局［27-29］。筆者在臨床工作中聯(lián)合采用中、西藥治療PIH，初步觀察到在短期內(nèi)血壓達(dá)標(biāo)（不增加用藥數(shù)量）的同時(shí)調(diào)節(jié)異常的胎兒血流動(dòng)力學(xué)可改善母嬰結(jié)局，提示在PIH患者尤其是有PIH病史及高血壓家族史者早期可能存在外周血管阻力增加，存在血流動(dòng)力學(xué)異常。

研究表明，搏動(dòng)指數(shù)（pulse index，PI）主要反映血管壁彈性，RI主要反映血管阻力，S/D及時(shí)間平均流速（time velocity mean，TVM）主要反映血流灌注情況［30］，而方便、實(shí)用、可重復(fù)、無(wú)創(chuàng)的彩色多普勒超聲技術(shù)能準(zhǔn)確測(cè)量PIH患者腦動(dòng)脈、腎動(dòng)脈、肱動(dòng)脈、子宮動(dòng)脈、臍動(dòng)脈、胎盤（床）動(dòng)脈等的RI、PI、SV、DV、S/D、TVM，但目前我國(guó)關(guān)于高血壓患者血流動(dòng)力學(xué)的研究仍處于起步階段，尚無(wú)基于我國(guó)PIH患者的無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)的參考范圍，大型臨床試驗(yàn)及以此為臨床切入點(diǎn)的PIH細(xì)胞分子生物學(xué)機(jī)制亟待開展。

3.2 科學(xué)合理地選擇降壓藥物 科學(xué)合理選擇降壓藥物是PIH患者實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控壓的關(guān)鍵，鑒于藥物對(duì)妊娠的潛在風(fēng)險(xiǎn)，因此PIH患者選擇降壓藥物時(shí)需十分謹(jǐn)慎。我國(guó)2015年的《妊娠期高血壓疾病診治指南》［7］及《2017 ACC/AHA高血壓指南》［14］均推薦妊娠期口服的首選降壓藥物為拉貝洛爾、硝苯地平。

3.2.1 拉貝洛爾 拉貝洛爾對(duì)α1、β-腎上腺素受體具有選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，且β＞α1（口服3：1），但其對(duì)β2-受體幾乎無(wú)影響。由于口服拉貝洛爾數(shù)天后PIH患者臥位、立位及活動(dòng)時(shí)心率均降低，口服拉貝洛爾1～6個(gè)月后PIH患者α1-受體阻滯作用減弱而β-受體阻滯作用不變，因此拉貝洛爾適用于從開始降壓至胎兒分娩時(shí)間不長(zhǎng)的PIH患者。研究表明，拉貝洛爾內(nèi)源性擬交感活性甚微，具有膜穩(wěn)定作用，有利于抑制心律失常，并可通過阻滯血管平滑肌突觸后膜α1受體而直接擴(kuò)張血管、降低外周阻力、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈但不影響心搏出量、胎盤及腎臟血流；此外，拉貝洛爾還可通過阻滯α1腎上腺素受體而減少或消除β-腎上腺素受體阻滯引起的外周血管收縮、外周阻力增加及糖脂代謝異常，直接阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)β-受體并通過降低交感神經(jīng)張力而降壓［31］、抑制交感神經(jīng)中樞興奮性、減弱興奮性神經(jīng)元活動(dòng)、減少交感神經(jīng)纖維傳導(dǎo)及交感神經(jīng)沖動(dòng)傳出、減輕兒茶酚胺持續(xù)增高所致代謝異常及心血管損傷，繼而抑制反射性心動(dòng)過速，減慢心率。

交感神經(jīng)激活與兒茶酚胺活性增加是導(dǎo)致血壓與心率同步升高的主要原因［32］，其中心率增快反映了交感神經(jīng)興奮性的增強(qiáng)及副交感神經(jīng)興奮的減弱，而血壓升高可進(jìn)一步造成心功能損傷并引起心率增快，直接損傷心血管系統(tǒng)，因此，高血壓和交感神經(jīng)興奮互為因果。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，長(zhǎng)期心率增快可增加血管剪切應(yīng)力并通過誘導(dǎo)內(nèi)皮基因表達(dá)和影響細(xì)胞信號(hào)通路而導(dǎo)致血管氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能異常和管壁結(jié)構(gòu)改變［33］，因而拉貝洛爾適當(dāng)降低PIH患者心率（糾正貧血等繼發(fā)原因引起的心率增快）后有可能通過減輕其血管剪切應(yīng)力而協(xié)助降壓。研究表明，拉貝洛爾可通過阻滯腎小球旁細(xì)胞β1-受體而抑制腎素分泌和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、降低腎素及血管緊張素Ⅱ活性、阻斷血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的細(xì)胞增殖，通過血管緊張素Ⅱ 1型受體刺激增加細(xì)胞凋亡而增加動(dòng)脈順應(yīng)性、提高血管組織中心鈉素及前列環(huán)素等舒血管物質(zhì)含量并增強(qiáng)其作用、降低血液黏滯性，從而改善微循環(huán)，緩解高血壓所致血管內(nèi)皮損傷。此外，由于拉貝洛爾可擴(kuò)張外周血管、降低血管阻力，因此其理論上可能更適合于高血壓合并外周動(dòng)脈疾病患者，并可在改善PIH患者胎盤組織缺血缺氧同時(shí)減輕氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)，抑制細(xì)胞增殖、凋亡及血小板聚集，增加動(dòng)脈順應(yīng)性，改善微循環(huán)及血管內(nèi)皮功能［34］。

需要注意的是，由于拉貝洛爾為脂溶性水楊酸氨衍生物，分子量小，口服后從腸道吸收迅速而完全，1～2 h達(dá)到血藥濃度峰值，t1/2為6～8 h，首關(guān)效應(yīng)為70%，降壓強(qiáng)度與劑量有關(guān)，常用口服劑量為50～150 mg、3～4次/d，因此臨床使用過程中便于調(diào)整劑量；此外，拉貝洛爾進(jìn)入人體內(nèi)后約50%與血漿蛋白結(jié)合，具有一定中樞β-受體阻滯作用并可促進(jìn)胎肺成熟，因此較易通過結(jié)構(gòu)相似的血-腦脊液屏障和胎盤屏障。研究表明，PIH可導(dǎo)致母胎交換面積、胎盤絨毛毛細(xì)血管表面積明顯縮小及基底膜厚度增加、絨毛間隙或絨毛微血管血流量減少并造成濃度差降低、彌散速度或彌散交換減慢［35］，而拉貝洛爾較易透過胎盤膜，可通過良好的擴(kuò)張血管、降低血管阻力等作用而增加PIH患者子宮胎盤及臍血管血流、加快藥物彌散速度并進(jìn)一步協(xié)同降壓，最終達(dá)到改善PIH患者胎兒血流量的目的。

3.2.2 硝苯地平 硝苯地平屬第二代雙氫吡啶類鈣離子拮抗劑，非高度血管選擇性，分子量略高于拉貝洛爾，口服后經(jīng)胃腸道吸收迅速而完全，組織分布廣泛，體內(nèi)持續(xù)作用時(shí)間達(dá)6～8 h，但體內(nèi)血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)92%～98%，這可能不利于其通過胎盤膜運(yùn)轉(zhuǎn)；此外，硝苯地平不良反應(yīng)與其劑量有關(guān)，由于其不便于通過增加劑量而增加濃度差、加快彌散速度及提高藥物胎盤滲透性、臨床療效，因此不適于PIH患者長(zhǎng)期服用，同時(shí)由于硝苯地平可反射性地興奮交感神經(jīng)并進(jìn)一步增強(qiáng)PIH患者交感神經(jīng)興奮性，在利尿、排鈉后刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)并誘發(fā)負(fù)性鈉平衡等，因此也可能不利于PIH患者胎盤血流的改善。

硝苯地平控釋片采用精確激光打孔和滲透泵恒速控制釋放技術(shù)，在體內(nèi)呈零級(jí)動(dòng)力學(xué)，可持續(xù)釋放16～18 h且無(wú)首關(guān)效應(yīng)，口服6 h后可達(dá)到血藥濃度峰值并可使有效血藥濃度平穩(wěn)維持24 h。通常情況下，硝苯地平控釋片起始劑量為20 或30 mg/次、1次/d，之后可根據(jù)患者情況逐步增加劑量至90 mg/d或改用硝苯地平緩釋片，20 mg/次，1次/12 h。目前研究認(rèn)為，硝苯地平控釋片或緩釋片雖起效緩慢、血藥濃度波動(dòng)小、血壓控制相對(duì)平穩(wěn)且不會(huì)改變血壓晝夜節(jié)律，但其終究不是真正的長(zhǎng)效鈣離子拮抗劑，且t1/2不夠長(zhǎng)，不能持續(xù)、平穩(wěn)地控制24 h血壓；此外，硝苯地平控釋片或緩釋片具有明顯血管選擇性，可反射性興奮交感神經(jīng)，不利于降低血壓變異性［36］；此外，硝苯地平控釋片或緩釋片還可影響基礎(chǔ)狀態(tài)的動(dòng)脈直徑及血流動(dòng)力學(xué)并增加血管內(nèi)皮素含量，對(duì)肱動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性血管舒張功能無(wú)明顯改善作用［37］，但其對(duì)子宮動(dòng)脈、臍動(dòng)脈或胎盤動(dòng)脈是否有此影響還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

需要注意的是，硝苯地平可能加重PIH患者交感神經(jīng)興奮性而造成胎盤臍部血管對(duì)兒茶酚胺等較全身血管更為敏感，因此拉貝洛爾與硝苯地平以適宜劑量聯(lián)用可抵消后者所致反射性交感神經(jīng)興奮、心動(dòng)過速，從而減慢心率，可能會(huì)在降壓同時(shí)降低血壓變異性，增加母胎獲益。Meta分析結(jié)果證實(shí)，不同種類的藥物存在藥理學(xué)上的協(xié)同作用，在降壓方面合理的藥物聯(lián)合治療較單藥治療可達(dá)到“1+1＞2”的效果，而兩藥聯(lián)用帶來的血壓降幅是單藥治療的4倍，如藥物搭配得當(dāng)（如單片復(fù)合制劑），藥物不良反應(yīng)也可互相抵消［38］，這進(jìn)一步印證了科學(xué)合理地選擇降壓藥物對(duì)PIH患者精準(zhǔn)控壓至關(guān)重要，但不同種類降壓藥物、同一種藥物不同劑量（劑量增減）、單用或聯(lián)用、不同使用時(shí)間、是否容易通過胎盤屏障及不同的藥物作用機(jī)制、不良反應(yīng)等不僅決定了不同的降壓效果，也決定了其對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血壓變異性、胎兒血流動(dòng)力學(xué)、血液流變學(xué)產(chǎn)生的影響不同。因此，科學(xué)合理地使用依從性好的長(zhǎng)效降壓藥物（包括降壓機(jī)制不同、不良反應(yīng)相抵消的西藥聯(lián)合及對(duì)胎兒安全、易通過胎盤屏障的具有擴(kuò)容、抗凝、活血化瘀、改善微循環(huán)作用的中西藥結(jié)合）是PIH患者實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)控壓的基礎(chǔ)，但目前關(guān)于PIH患者的藥物干預(yù)研究多為回顧性研究且研究結(jié)果多不一致，因此開展相關(guān)前瞻性大規(guī)模臨床試驗(yàn)仍是當(dāng)務(wù)之急。

3.3 準(zhǔn)確測(cè)量血壓 PIH精準(zhǔn)控壓策略也離不開血壓的準(zhǔn)確測(cè)量。動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)雖可有效監(jiān)測(cè)血壓變異性，但重復(fù)性欠缺、難以普及，而診室血壓并不能反映高血壓患者真實(shí)血壓變化及心血管風(fēng)險(xiǎn)，采用家用電子血壓計(jì)進(jìn)行家庭血壓監(jiān)測(cè)可部分彌補(bǔ)上述二者的不足?！?018歐洲高血壓管理指南》［11］特別推薦動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)和家庭血壓監(jiān)測(cè)用于診斷白大衣性高血壓、隱匿性高血壓，并可結(jié)合診室血壓排除一過性高血壓，其中家庭血壓監(jiān)測(cè)還可準(zhǔn)確評(píng)估慢性高血壓［39］；但有研究表明，約50%的白大衣性PIH會(huì)進(jìn)展為PIH，約8%的白大衣性PIH會(huì)進(jìn)展為子癇前期［40］，另有約20%會(huì)進(jìn)展為PIH，約20%的一過性PIH會(huì)進(jìn)展為子癇前期［41］，因此應(yīng)注意對(duì)隱匿性PIH進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，并對(duì)一過性PIH、白大衣性PIH患者進(jìn)行嚴(yán)格血壓管理，以防漏診，而在臨床實(shí)踐中，應(yīng)注意監(jiān)測(cè)、記錄妊娠前或妊娠早期血壓并以此為孕婦血壓基線，警惕血壓在妊娠早期未出現(xiàn)下降的情況，特別是在不了解孕婦血壓基線的情況下，妊娠12周后首次所測(cè)血壓即使正常也不能排除潛在慢性高血壓的可能，血壓＜140/90 mm Hg但較基線血壓升高30/15 mm Hg者，有PIH病史及家族史的擬孕者或已孕者，計(jì)劃妊娠的高齡、肥胖及需借助輔助生殖技術(shù)者均應(yīng)作為血壓精細(xì)化管理的重點(diǎn)對(duì)象，加強(qiáng)血壓管理。

需要指出的是，所有家庭血壓測(cè)量?jī)x應(yīng)定時(shí)校正，并采用數(shù)天的平均血壓作為孕婦家庭血壓，建議采用2013版《歐洲高血壓指南》［42］推薦的遠(yuǎn)程血壓監(jiān)測(cè)方法，即設(shè)計(jì)、應(yīng)用輕巧、便捷、可佩戴在患者身上并能通過無(wú)線電通信技術(shù)將患者隨時(shí)隨地所測(cè)血壓反饋至醫(yī)生的設(shè)備，以全面掌握PIH患者血壓變異性，實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)血壓的有效控制，最終達(dá)到PIH精準(zhǔn)控壓的目的。此外，在擬孕或已孕階段，或在降壓治療同時(shí)還應(yīng)注意生活方式的干預(yù)，包括控制體質(zhì)量，限鹽、富鉀膳食，定期有氧運(yùn)動(dòng)，放松心情、平穩(wěn)情緒，控制誘因及危險(xiǎn)因素，治療合并癥，適當(dāng)糾正與妊娠相關(guān)的貧血、血脂異常等，避免使用非甾體消炎藥等對(duì)血壓有影響的藥物。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，PIH患者降壓閾值及降壓目標(biāo)值目前尚存在爭(zhēng)議，未來可借鑒美國(guó)高血壓相關(guān)指南的理念，提倡在擬孕階段即進(jìn)行血壓精細(xì)化管理、精準(zhǔn)測(cè)量血壓（能真實(shí)反映24 h血壓波動(dòng)情況），同時(shí)酌情啟動(dòng)無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)，以較早地發(fā)現(xiàn)PIH，并探索出適合我國(guó)國(guó)情的基于無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)的PIH患者最佳降壓閾值及降壓目標(biāo)值，同時(shí)深入研究平均動(dòng)脈壓（中心動(dòng)脈壓）、血壓變異性與PIH患者母胎血流動(dòng)力學(xué)變化的關(guān)系及其對(duì)母胎的影響，以進(jìn)一步具體了解PIH發(fā)生、發(fā)展過程?；跓o(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)的PIH精準(zhǔn)控壓策略的最終含義為：在臨床實(shí)踐中以無(wú)創(chuàng)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)為基礎(chǔ)，定量調(diào)整診療方法及治療強(qiáng)度、避免簡(jiǎn)單的對(duì)癥處理，同時(shí)結(jié)合藥物藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)和藥物治療時(shí)間學(xué)概念，科學(xué)合理地選擇降壓藥物與治療方案，力爭(zhēng)精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)施策、精準(zhǔn)控壓［43］，在降壓藥物治療同時(shí)精心調(diào)節(jié)異常的血流動(dòng)力學(xué)并追蹤治療效果、預(yù)判母嬰預(yù)后，最終使母嬰受益最大化、改善母嬰結(jié)局，如防止PIH患者分娩后新發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化及減少高血壓等心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)等［44-48］。

作者貢獻(xiàn)：王曉君、周曉陽(yáng)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文獻(xiàn)及資料檢索，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王曉君對(duì)文獻(xiàn)結(jié)果進(jìn)行分析與解釋，撰寫論文；周曉陽(yáng)負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張烈民、夏劍清進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理，協(xié)助文獻(xiàn)及資料檢索。

本文無(wú)利益沖突。