陳曉青，董琰

嬰兒痙攣癥（infantile spasms，IS）是一種特殊的年齡依賴(lài)性癲癇性腦病，于1841年由WEST首次描述，發(fā)病率為（2～5）/10 000［1-3］。IS以短暫的對(duì)稱(chēng)的軸向肌肉（頸部、軀干和/或四肢）收縮為主要特征［4］，具體表現(xiàn)為：軀干突然伸展或屈曲，軀干張力增強(qiáng)持續(xù)1～2 s或消失，隨后哭泣，通常是成串發(fā)作，發(fā)作年齡多在1歲以前，4～7個(gè)月是發(fā)作高峰月齡［2］。由于IS發(fā)作期間腦電圖表現(xiàn)為高度失節(jié)律，因此2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟（International League Against Epilepsy，ILAE）將其歸類(lèi)為癲癇性痙攣，而當(dāng)存在癲癇性痙攣、發(fā)作期間腦電圖高度失節(jié)律和精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩時(shí)則稱(chēng)為West綜合征。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，9%～35%的IS患兒會(huì)出現(xiàn)自閉癥譜系障礙特征，而一般人群自閉癥譜系障礙患病率僅為1%［2，5］。研究表明，治療前準(zhǔn)備時(shí)間越長(zhǎng)則IS患兒預(yù)后越差，因此其一經(jīng)診斷則應(yīng)盡快治療［6］。目前，IS的治療主要涉及一線治療藥物、二線治療藥物、新興治療藥物、生酮飲食及手術(shù)治療等。本文主要綜述了IS治療方面的研究進(jìn)展。

1 一線治療藥物

目前，只有促腎上腺皮質(zhì)激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）、口服糖皮質(zhì)激素、氨己烯酸這3種藥物被推薦作為IS的一線治療藥物［7］。

1.1 ACTH 與人工合成的ACTH相比，天然的ACTH t1/2較短，但價(jià)格較昂貴。ILAE、美國(guó)IS指南均推薦ACTH作為IS的首選治療藥物，日本癲癇學(xué)會(huì)指南則強(qiáng)調(diào)ACTH是治療IS的最為有效的藥物［8］。ACTH可能通過(guò)抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（一種可引起抽搐的內(nèi)源性肽）的釋放而發(fā)揮作用，但確切作用機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究證實(shí)。ACTH的常用劑量為150 U·（m2）-1·d-1，用法為肌肉注射，一般在用藥2周后逐漸減量，總療程不超過(guò)28 d，但其最佳應(yīng)用劑量及療程尚存在爭(zhēng)議。ACTH最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是高血壓、免疫抑制、感染、電解質(zhì)紊亂、易怒、腦萎縮、肥胖等。

近期研究表明，采用ACTH作為一線治療藥物治療唐氏綜合征患兒IS后2周～3個(gè)月痙攣消退率較高，約為81.3%［9］。LI等［10］報(bào)道了1例IS患兒，其在感染人類(lèi)皰疹病毒7型后出現(xiàn)發(fā)熱4 d（最高體溫達(dá)40 ℃），熱退后皮疹由頸部蔓延全身，之后先前應(yīng)用維生素B6、托吡酯、左乙拉西坦無(wú)法控制的痙攣癥狀卻自發(fā)緩解，感染人類(lèi)皰疹病毒7型后患兒血清免疫球蛋白G（IgG）水平明顯升高、類(lèi)似于免疫球蛋白治療，研究者建議將ACTH作為IS患兒的一線治療藥物。

1.2 口服糖皮質(zhì)激素 口服糖皮質(zhì)激素代表藥物主要包括潑尼松龍、甲潑尼龍、地塞米松等，其常見(jiàn)不良反應(yīng)也是高血壓、免疫抑制、感染、電解質(zhì)紊亂、易怒、腦萎縮、肥胖等。有研究表明，與口服潑尼松龍（40～60 mg/d）相比，肌肉注射ACTH（40～60 U/次、1次/2 d）治療IS在腦電圖或臨床癥狀緩解方面并無(wú)明顯的優(yōu)勢(shì)，而與肌肉注射ACTH相比，口服潑尼松龍?jiān)诔掷m(xù)痙攣控制方面可使更多的IS患兒獲得電臨床緩解（癲癇的痙攣發(fā)作和腦電圖高峰失節(jié)律均有緩解）［11］。雖然口服糖皮質(zhì)激素已于1958年開(kāi)始應(yīng)用，但其最佳用法、用量及療程仍存在較大爭(zhēng)議。近期，一項(xiàng)納入87例IS患兒的研究表明，口服大劑量潑尼松龍（40～60 mg/d）與肌肉注射ACTH對(duì)IS的痙攣緩解率相似，研究者據(jù)此認(rèn)為口服潑尼松龍是一種較經(jīng)濟(jì)、易獲得的ACTH替代品［1］；但有研究者認(rèn)為，口服高劑量的潑尼松龍治療IS的效果并不如ACTH好［12］。

1.3 氨己烯酸 氨己烯酸是一種γ-氨基丁酸（γ-aminobutyricacid，GABA）轉(zhuǎn)氨酶抑制劑，早在20世紀(jì)90年代的歐洲，氨己烯酸已作為IS的治療藥物之一［13］。氨己烯酸是伴有結(jié)節(jié)性硬化IS患兒的首選治療藥物［7，14-16］，有研究表明其應(yīng)答率達(dá)90%［7］，且大劑量氨己烯酸可降低伴有結(jié)節(jié)性硬化IS患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［17-18］。通常情況下，氨己烯酸起始劑量為 50 mg·kg-1·d-1，最大劑量為 150 mg·kg-1·d-1［18］，但由于氨己烯酸可導(dǎo)致視網(wǎng)膜毒性的永久性周邊視野缺損及顱腦磁共振成像（MRI）異常，因此其應(yīng)用受到一定限制：有研究表明，約1/4的IS患兒使用氨己烯酸后發(fā)生視覺(jué)缺陷，且視覺(jué)缺陷的發(fā)生似乎與超過(guò)6個(gè)月的長(zhǎng)期治療有關(guān)［13］，但也有研究表明，嬰兒時(shí)期相對(duì)短暫的氨己烯酸暴露并不會(huì)明顯增加IS患兒臨床可見(jiàn)的視力喪失發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［19］；有研究表明，約1/3的暴露于氨己烯酸的IS患兒顱腦MRI可見(jiàn)基底核區(qū)、丘腦、腦干、齒狀核、小腦深部核團(tuán)對(duì)稱(chēng)或不對(duì)稱(chēng)的T2加權(quán)像異常高信號(hào)［14，17，20］，但也有研究表明，無(wú)癥狀的氨己烯酸相關(guān)的顱腦MRI異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與氨己烯酸峰值劑量有關(guān)、與高累積的氨己烯酸暴露無(wú)關(guān)，而有癥狀的氨己烯酸相關(guān)的顱腦MRI異常與氨己烯酸的峰值劑量無(wú)關(guān)，可通過(guò)避免特別高劑量（如峰值劑量＞175 mg·kg-1·d-1）的氨己烯酸而降低無(wú)癥狀的氨己烯酸相關(guān)的顱腦MRI異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［21］。目前，關(guān)于IS患兒采用氨己烯酸治療的風(fēng)險(xiǎn)較一致的觀點(diǎn)包括：（1）有意義的視野喪失發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低；（2）避免高劑量使用氨己烯酸可降低顱腦MRI異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；（3）顱腦MRI異常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是可逆的且通常情況下患兒無(wú)癥狀［17］。

國(guó)際合作的IS研究（International Collaborative Infantile Spasms Study，ICISS）［13］是目前已完成的最大的關(guān)于IS的臨床研究，該研究對(duì)377例IS患兒進(jìn)行隨機(jī)分組，其中186例采用激素聯(lián)合氨己烯酸（采用ACTH聯(lián)合氨己烯酸治療者52例，采用潑尼松龍聯(lián)合氨己烯酸治療者134例）治療的患兒中133例（占72%）在治療第14～42天未出現(xiàn)痙攣，而191例僅采用激素（采用ACTH治療者60例，采用潑尼松龍治療者131例）治療的患兒中有108例（占57%）在治療第14～42天出現(xiàn)痙攣，表明激素聯(lián)合氨己烯酸對(duì)IS的治療效果優(yōu)于單用激素治療。此外，ICISS還通過(guò)18個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)，早期的臨床治療反應(yīng)與IS患兒發(fā)育改善及癲癇結(jié)局有關(guān)，進(jìn)一步印證了較長(zhǎng)的治療準(zhǔn)備時(shí)間與IS患兒較差的發(fā)育結(jié)果有關(guān)，證實(shí)快速診斷和有效治療有利于改善IS患兒預(yù)后［6］。一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果顯示，采用ACTH、潑尼松龍或氨己烯酸治療的IS患兒自開(kāi)始治療3個(gè)月后無(wú)復(fù)發(fā)的臨床緩解率是采用非一線治療藥物治療者的5～10倍［3］，但激素治療可能與IS患兒硬膜外脂肪瘤過(guò)度生長(zhǎng)這一罕見(jiàn)并發(fā)癥有關(guān)［22］。

2 二線藥物治療

2.1 托吡酯 近期，一項(xiàng)關(guān)于托吡酯單藥治療反應(yīng)的研究結(jié)果顯示，IS患兒從開(kāi)始采用托吡酯治療至痙攣發(fā)作控制時(shí)間不到1個(gè)月，其中8例患兒痙攣發(fā)作在開(kāi)始使用托吡酯治療后1周內(nèi)消失，而控制癲癇的平均托吡酯劑量為（3.54±1.80）mg·kg-1·d-1；托吡酯治療有效的17例IS患兒中10例有癥狀，提示托吡酯不僅對(duì)隱源性IS有效，而且對(duì)有癥狀的IS可能更有效［4］。

2.2 維生素B6首次應(yīng)用大劑量維生素B6治療大田原綜合征之后，維生素B6被認(rèn)為是治療IS的一種新選擇，而在日本，維生素B6已被推薦作為IS的首選治療藥物。日本的一項(xiàng)研究將維生素 B6初始用量定為 100～200 mg/d 或 20～30 mg·kg-1·d-1（治療第1周效果不明顯者維生素B6劑量增加至300～400 mg/d 或 40～50 mg·kg-1·d-1），通過(guò)監(jiān)測(cè)痙攣發(fā)作頻率及 IS 患兒耐受性發(fā)現(xiàn)，維生素B6能夠迅速控制痙攣發(fā)作［4］；需要指出的是，我國(guó)研究證實(shí)約90.9%的患兒痙攣發(fā)作能在治療1周內(nèi)得到控制，而減少或停用維生素B6可能導(dǎo)致痙攣復(fù)發(fā)，且即使在腦電圖高度失節(jié)律消失后腦電圖異常復(fù)發(fā)也更為常見(jiàn)，且維生素B6劑量為10 mg·kg-1·d-1時(shí)IS患兒痙攣發(fā)作即可完全控制，比英國(guó)或日本學(xué)者報(bào)道的維生素B6控制IS患兒痙攣發(fā)作的劑量低得多。

2.3 氯巴占 有研究表明，雖然ACTH、潑尼松龍被推薦為IS的一線治療藥物，但仍有27%～62%的IS患兒經(jīng)一線治療藥物無(wú)效［23］。氯巴占是廣泛用于癲癇長(zhǎng)期治療的苯二氮類(lèi)藥物，對(duì)各類(lèi)癲癇均有效，其最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是興奮過(guò)度、鎮(zhèn)靜和睡眠障礙。近期一項(xiàng)將氯巴占作為IS的輔助治療藥物的研究結(jié)果顯示，171例IS患兒中103例（占62.2%）痙攣發(fā)作頻率降低≥50%，38例（占22.2%）完全應(yīng)答，13例隨訪期間在完全不使用抗癲癇藥物的情況下無(wú)痙攣發(fā)作，平均達(dá)到無(wú)痙攣狀態(tài)的時(shí)間是8 d，研究者據(jù)此認(rèn)為氯巴占是IS患兒一線治療藥物治療失敗后的潛在選擇［23］。

2.4 其他藥物 （1）唑尼沙胺。唑尼沙胺是一種廣譜抗癲癇藥物，主要用于治療局灶性和難治性IS，耐受性較好，目前尚未見(jiàn)IS患兒因唑尼沙胺不良反應(yīng)而停藥的報(bào)道。由于唑尼沙胺與托吡酯的有效性相似并具有更好的耐受性和劑型可用性，因此其已成為治療難治性IS的首選藥物。（2）左乙拉西坦和丙戊酸。左乙拉西坦和丙戊酸主要用于IS的輔助治療，但近年來(lái)關(guān)于二者治療IS的研究報(bào)道較少見(jiàn)。（3）硝西泮和氯硝西泮。硝西泮和氯硝西泮均為苯二氮類(lèi)抗癲癇藥物，但硝西泮的應(yīng)用不如氯硝西泮廣泛，因此部分地區(qū)將氯硝西泮作為IS的一線治療藥物，尤其是在IS病因未明時(shí)（病因明確為遺傳性或結(jié)構(gòu)性因素后改用糖皮質(zhì)激素或氨己烯酸）［14］。（4）拉莫三嗪。拉莫三嗪可用于對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥的IS，但由于其缺乏水性制劑及達(dá)到期待治療效果的時(shí)間較長(zhǎng)，因此拉莫三嗪可能是治療藥物依賴(lài)性癲癇的一種選擇，但臨床上一般不用于治療IS患兒。（5）加那索龍。加那索龍是一種N型載體，可通過(guò)GABA受體而調(diào)節(jié)GABA能抑制系統(tǒng)，并通過(guò)調(diào)節(jié)腦內(nèi)GABA濃度而發(fā)揮作用；加那索龍無(wú)激素樣不良反應(yīng)，其主要不良反應(yīng)是嗜睡和腹瀉［14］。（6）PMX53。PMX53是一種選擇性循環(huán)六肽，其作為補(bǔ)體5a因子受體（C5ar1）拮抗劑，具有神經(jīng)保護(hù)作用，可減少I(mǎi)S患兒痙攣發(fā)作，并可能會(huì)有效糾正基因轉(zhuǎn)錄的有害化［5］。（7）新興藥物。治療IS的新型藥物主要包括氟桂利嗪、西羅莫司、胰島素樣生長(zhǎng)因子1等，但目前關(guān)于新型藥物治療IS的有效性及安全性尚需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，而生后5天腹腔內(nèi)注射氯苯丙氨酸誘導(dǎo)的大鼠模型（DLP大鼠模型）已被廣泛用于包括卡立氨酯、西羅莫司在內(nèi)的IS新型藥物的篩選［24］。

3 生酮飲食

目前，生酮飲食已被證實(shí)對(duì)多種兒童時(shí)期發(fā)病的耐藥性癲癇綜合征有效，生酮飲食也被認(rèn)為是IS的二線治療方案，采用一線藥物治療IS失敗者可采用生酮飲食治療。一項(xiàng)首次針對(duì)生酮飲食與ACTH治療IS的單中心、前瞻性、平行、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，IS患兒生酮飲食治療28 d電臨床緩解率為47%，ACTH治療28 d電臨床緩解率為48%，且兩組痙攣緩解時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；在氨己烯酸預(yù)處理亞組中，生酮飲食在短期和長(zhǎng)期痙攣發(fā)作緩解方面較ACTH更有效，且耐受性較好，不良反應(yīng)發(fā)生率較低，不良反應(yīng)嚴(yán)重程度較低，但生酮飲食與ACTH對(duì)IS患兒長(zhǎng)期精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育和適應(yīng)性行為的影響無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［7］。

4 手術(shù)治療

近年來(lái)，癲癇診斷學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)、神經(jīng)電生理學(xué)等多學(xué)科的發(fā)展極大地促進(jìn)了癲癇外科的發(fā)展，藥物治療效果欠佳的IS患兒可考慮手術(shù)治療。IS常見(jiàn)手術(shù)方式包括局灶癲癇病灶切除術(shù)、大腦半球切除術(shù)、胼胝體切開(kāi)術(shù)及迷走神經(jīng)刺激術(shù)等。有研究表明，有或無(wú)癲癇性痙攣的IS患兒的治療性手術(shù)均應(yīng)在早期進(jìn)行［25］，外科手術(shù)可能是治療局灶性IS的最佳選擇［26］。此外，高清經(jīng)顱直流電刺激作為一種局灶性非侵入性癲癇治療方法，可降低兒童癲癇性痙攣發(fā)作頻率［27］；在一項(xiàng)針對(duì)7例采用經(jīng)顱直流電刺激治療的癲癇性痙攣患者的研究中，4例患者治療后發(fā)作頻率降低了50%，提示經(jīng)顱直流電刺激是很有前途的藥物難治性癲癇性痙攣的治療方法［28］。

5 IS相關(guān)基因治療

研究表明，ARX基因突變可能與IS的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，目前已知的及被假定的新的IS相關(guān)基因包括SLC25A22、STXB1、SPTAN1、SCN2A、PLCB1、ST3GAL3、FOXG1、MEF2C、DCX、PAFAH1B1、TUBA1A、TSC1、TSC2、NF1、NSD1、KCNQ2、GLYCTK、GRIN1、GRIN2A、MAGI2［16］。來(lái)自日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，只有1個(gè)外顯子、含322個(gè)氨基酸的小基因—PURA是5q31微缺失綜合征的致病基因，可導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)癲癇痙攣發(fā)作［29］；MORIKAWA等［30］曾報(bào)道了1例女性WDR45基因突變合并IS表型患者，但目前報(bào)道的出現(xiàn)WDR45基因突變的IS病例僅有5例。

6 研究現(xiàn)狀及展望

天然及人工合成的ACTH、潑尼松龍、氨己烯酸治療IS的短期反應(yīng)率較高，但I(xiàn)S的累積和長(zhǎng)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)接近50%，且目前尚無(wú)有效的預(yù)防IS復(fù)發(fā)的方法。一項(xiàng)針對(duì)兒科醫(yī)生的調(diào)查研究結(jié)果顯示，約39%的兒科醫(yī)生認(rèn)為發(fā)育遲緩、將單個(gè)或成串痙攣發(fā)作作為IS的診斷線索可能無(wú)意中導(dǎo)致了IS診斷和治療的延遲，且相當(dāng)多的兒科醫(yī)生對(duì)IS的循證實(shí)踐缺乏扎實(shí)的知識(shí)［31］。作為最大的發(fā)展中國(guó)家，我國(guó)兒科醫(yī)生應(yīng)提供對(duì)IS的最初管理并為IS的管理制定簡(jiǎn)化的指南或共識(shí)，而IS的藥物治療近年來(lái)雖已取得一定成效，但具體的藥物作用機(jī)制研究仍是空白，IS新型治療方案也處于探索階段，期待將來(lái)能有更多的研究者投入到IS的研究中，以最終造福IS患兒。

作者貢獻(xiàn)：陳曉青進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫(xiě)論文，進(jìn)行文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)收集及整理；董琰對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

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