張世德，張 強(qiáng)

（1.錦州醫(yī)科大學(xué)撫順市中心醫(yī)院研究生培養(yǎng)基地，遼寧 撫順 113006；2.撫順市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 撫順 113006）

卒中是全球第二大死亡原因，也是中國的頭號(hào)死因，僅次于缺血性心臟病[1]。對于時(shí)間窗內(nèi)急性缺血性卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者進(jìn)行重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator, rt-PA）靜脈溶栓治療是有效、安全的再通方式[2]。盡管大多數(shù)AIS患者在rt-PA治療后癥狀顯著改善，但仍有部分病例出現(xiàn)癥狀短期改善后神經(jīng)功能進(jìn)一步惡化，或靜脈溶栓后神經(jīng)功能出現(xiàn)進(jìn)行性或逐步惡化，將其稱為早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration,END）。關(guān)于rt-PA靜脈溶栓后24 h內(nèi)發(fā)生的END，其發(fā)生率、預(yù)測因子和臨床處理了解甚少，缺乏明確的機(jī)制。大部分研究將END定義為入院至溶栓后24 h期間內(nèi)出現(xiàn)的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）評分較基線評分增加≥4 分。以往的研究表明，癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage,sICH）、惡性水腫、早期復(fù)發(fā)性缺血性卒中（early recurrent ischemic stroke, ERIS）是END的已知因素[3]，相關(guān)研究表明END與動(dòng)脈粥樣硬化與血管狹窄、血脂異常、C反應(yīng)蛋白、纖維蛋白原、D-二聚體等化驗(yàn)結(jié)果、影像學(xué)特征等[4]相關(guān)。本研究前瞻性分析AIS患者的臨床數(shù)據(jù)，明確了END發(fā)生的其他臨床相關(guān)危險(xiǎn)因素，以及END的發(fā)生與預(yù)后之間的聯(lián)系性，進(jìn)而對臨床治療策略的選擇和預(yù)后的評估提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究中前瞻性連續(xù)納入2017年9月—2018年12月于本院住院且發(fā)病4.5 h內(nèi)靜脈給予劑量為0.9 mg/kg rt-PA的AIS患者，所有患者均收入卒中單元治療。在前6 h每15 min評價(jià)1 次NIHSS評分，6 h后每隔2 h記錄1 次，根據(jù)END發(fā)生情況分為END組（研究組）和非END組（對照組）。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有診斷與《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]相符的AIS患者被納入研究，主要包括：①年齡大于18 歲；②臨床診斷為AIS，且發(fā)病時(shí)間4.5 h內(nèi)；③通過CT或MRI檢查除外了其他非腦卒中疾病、梗死面積大于大腦半球的2/3和腦出血；④不存在指南明確的其他溶栓禁忌證；⑤簽署溶栓知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①梗死后出血；②嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全；③符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]其他溶栓禁忌證；④橋接血管內(nèi)治療；⑤臨床數(shù)據(jù)不完整。

1.2 治療方法 所有入組患者均在發(fā)病4.5 h內(nèi)于撫順市中心醫(yī)院急診卒中中心接受靜脈rt-PA治療，劑量為0.9 mg/kg（最大劑量為90 mg），總劑量的10%在1 min內(nèi)靜脈推注，剩余劑量持續(xù)靜脈滴注60 min，后續(xù)治療根據(jù)《中國急性缺血性卒中診治指南2014》[5]收入撫順市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科卒中單元給予調(diào)整血壓血糖、營養(yǎng)支持、抗血小板或抗凝、降纖等治療。

1.3 觀察指標(biāo)及預(yù)后判定標(biāo)準(zhǔn) 分析兩組病例入院后一般臨床數(shù)據(jù)、入院基線特征（基線血糖、基線收縮壓、基線舒張壓、基線NIHSS評分、發(fā)病至溶栓時(shí)間）及溶栓前和入院24 h內(nèi)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）、尿酸、總膽固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯、糖化血紅蛋白、空腹血糖、同型半胱氨酸、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、纖維蛋白原、肌酐、尿素氮）和TOAST分型以及兩組患者的90 d（±7 d）隨訪改良Rankin量表（Modified Rankin Scale, mRS）評分。

所有入選患者均在溶栓前及24 h內(nèi)完成實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)、頭顱CT及NIHSS評分，在溶栓后24 h復(fù)查頭顱CT，隨訪發(fā)病后90 d（±7 d）mRS評分，不良結(jié)局定義為90 d mRS評分＞2 分。

sICH的定義采用歐洲卒中溶栓安全監(jiān)測研究的定義[6]，即溶栓后36 h內(nèi)，相對基線或最低NIHSS增加≥4 分，且影像學(xué)證實(shí)為2型腦實(shí)質(zhì)出血。2型血腫定義為血腫體積超過梗死體積的30%且有明顯占位效應(yīng)。

目前對END無統(tǒng)一定義，評價(jià)指標(biāo)也不同，有的應(yīng)用斯堪的那維亞神經(jīng)卒中量表[7]、加拿大神經(jīng)系統(tǒng)量表[8]、NIHSS評分[9]，本研究END定義為基線至24 h期間NIHSS評分增加≥4 分，或者24 h內(nèi)患者死亡。由兩名醫(yī)生負(fù)責(zé)審查最終的臨床數(shù)據(jù)，本研究的臨床評估人員均經(jīng)過NIHSS和mRS評分專業(yè)培訓(xùn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，其中正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)用于組間比較；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和極數(shù)描述，采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和百分比描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法檢驗(yàn)。采用多因素Logistic回歸分析評估END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以及對兩組患者的預(yù)后進(jìn)行分析得出校正比值比（odds ratio, OR）和95%可信區(qū)間（confidence interval,CI），雙尾P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料及基線特征 共納入患者464 例，排除后續(xù)橋接血管內(nèi)治療20 例、資料不全2 例和失訪3 例，最終439 例納入分析。其中END組35 例，非END組404 例。兩組的基線特征比較僅有既往高血壓病史（P＝0.017），既往糖尿病病史（P＝0.000），既往卒中病史（P＝0.042），基線血糖（P＝0.003）、基線收縮壓（P＝0.020）、基線NIHSS評分（P＝0.018）、空腹血糖水平（P＝0.018）的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他基線特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組發(fā)病給藥時(shí)間中位數(shù)為180 min（P＝0.632），兩組患者的TOAST病因分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.003），其他原因型（stroke of other determined cause, ODC）與不明原因型（stroke of undetermined cause, UND）患者較少將兩組合并統(tǒng)計(jì)。大動(dòng)脈粥樣硬化型（largeartery atherosclerosis, LAA）的END發(fā)生率最高（60.00%），其次為心源性（cardiogenic embolism,CE）（31.41%），小動(dòng)脈閉塞型（small-artery occlusion, SAO）最低，比例僅為2.86%。進(jìn)一步組間比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的不同病因構(gòu)成比中CE型（31.43% vs 13.61%）和SAO型（2.86% vs 23.51%）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（表1）

表1 END組和非END組的一般資料和基線特征比較

2.2 兩組的危險(xiǎn)因素分析 單因素分析得出END相關(guān)危險(xiǎn)因素包括高血壓病史、糖尿病病史、既往卒中病史、基線NIHSS評分、基線血糖、基線收縮壓、空腹血糖，將上述因素作為自變量，將發(fā)生END作為因變量，進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，得出入院時(shí)收縮壓高、既往糖尿病病史、既往高血壓病史與END的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)（P＜0.05），為導(dǎo)致END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往患有糖尿病的患者發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)是既往無糖尿病病史的患者的4.311倍；既往患有高血壓病的患者發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)是既往無高血壓病史的患者的3.35倍；基線收縮壓每增加1 mmHg，發(fā)生END的風(fēng)險(xiǎn)增加1.8%。（表2）

表2 影響END發(fā)生的多因素Logistic回歸分析比較

2.3 兩組患者的預(yù)后比較 定義90 d mRS評分＞2 分為預(yù)后不良，END組預(yù)后不良的比例為60.00%，非END組預(yù)后不良的比例為26.98%，與非END組相比，END組預(yù)后不良的可能性更高（OR＝3.687，95%CI：1.748～7.776）。END組的90 d病死率為14.29%，非END組90 d病死率為2.72%，與非END組相比，END組死亡的可能性更高（OR＝7.231，95%CI：2.043～25.600）。對END患者的死亡原因進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，END組的5 例死亡患者中，3 例死于癥狀性顱內(nèi)出血，1 例死于惡性腦水腫，1 例死于重癥感染。（表3，表4）

表3 END組和非END組90 d mRS評分情況

表4 END組和非END組的預(yù)后比較

3 討論

END是AIS公認(rèn)且嚴(yán)重的并發(fā)癥，并進(jìn)一步預(yù)示著遠(yuǎn)期不良預(yù)后[10]，由于不同研究中END的定義不同，END的發(fā)生率也不盡相同，文獻(xiàn)報(bào)道靜脈溶栓患者END發(fā)生率占缺血性卒中的5%～40%[8]。本研究中END的發(fā)生率為7.97%，與國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)生率基本相符。

本研究分析了AIS靜脈溶栓患者發(fā)生END的相關(guān)危險(xiǎn)因素，以及END的發(fā)生對預(yù)后的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高血壓病史、糖尿病病史、入院時(shí)NIHSS評分高、入院時(shí)隨機(jī)血糖高、入院時(shí)收縮壓高和空腹血糖水平高是致使END發(fā)生的危險(xiǎn)因素，高血壓病史、糖尿病病史和較高的基線收縮壓是END發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。END組的預(yù)后良好比例明顯少于非END組，發(fā)生END的患者3 個(gè)月死亡的風(fēng)險(xiǎn)也顯著高于非END組，END組的死亡原因主要是sICH。

高血壓病是腦卒中的極其重要危險(xiǎn)因素，缺血性卒中患者早期機(jī)體為了保障缺血區(qū)域腦組織的灌注壓，應(yīng)激性導(dǎo)致兒茶酚胺等升壓物質(zhì)分泌驟然增加，血中升壓物質(zhì)濃度上升，進(jìn)而發(fā)生血壓應(yīng)激性升高，超過一定區(qū)域值的高血壓將導(dǎo)致腦組織過度灌注，導(dǎo)致血腦屏障遭到破壞，使原有腦水腫加重甚至發(fā)生溶栓治療后的出血轉(zhuǎn)換，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損程度加重甚至發(fā)生患者死亡。高血壓導(dǎo)致血管玻璃樣變致使腦血流動(dòng)力學(xué)儲(chǔ)備減少和側(cè)支循環(huán)的缺乏與END有關(guān)[11]。腦損傷和腦水腫所致的死亡與初始血壓水平較高有關(guān)，同時(shí)血壓過低時(shí)也會(huì)加重缺血半暗帶的程度。提示我們要積極控制較高的血壓，同時(shí)避免將血壓控制過低，以減少腦組織灌注不足或過度灌注而引發(fā)的END。

AIS患者中既往有糖尿病病史的患者特別在此次卒中發(fā)病時(shí)出現(xiàn)較高血糖水平的患者在溶栓治療后發(fā)生END比例較高。一方面可能是高水平的血糖增加了血腦屏障的破壞，促進(jìn)了sICH，其次高血糖本身或許也可以導(dǎo)致神經(jīng)元的損傷，急性血糖升高導(dǎo)致了大腦產(chǎn)生大量的乳酸，促進(jìn)了嚴(yán)重低灌注的危險(xiǎn)組織轉(zhuǎn)化為梗死病灶[12]。此外，糖尿病導(dǎo)致的微血管病變可能導(dǎo)致大腦自身調(diào)節(jié)能力減弱并影響缺血區(qū)域腦組織的側(cè)支循環(huán)形成，致使患者在血壓變化時(shí)更容易發(fā)生腦組織缺血。高血糖雖然不是導(dǎo)致END的直接原因，但其間接通過促進(jìn)乳酸增加、sICH、腦水腫和缺血組織增加等機(jī)制導(dǎo)致了END的發(fā)生。

本研究顯示發(fā)生END的患者，在出院90 d時(shí)有很高的死亡和不良預(yù)后（mRS＞2 分）風(fēng)險(xiǎn)。這一發(fā)現(xiàn)與Grotta等[13]所發(fā)現(xiàn)的相似。這項(xiàng)研究還表明，溶栓治療后END患者在3 個(gè)月時(shí)病死率較高，預(yù)后較差，在使用不同的END定義的研究中，該結(jié)論是一致的。

本研究論證了溶栓治療后END的病因?qū)W危險(xiǎn)因素。本研究兩組間比較CE型卒中和SAO型卒中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中僅有CE型患者的構(gòu)成比END組高于非END組，其可能的機(jī)制為：心源性卒中常發(fā)病較急，未能建立有效的側(cè)枝循環(huán)，導(dǎo)致大動(dòng)脈狹窄或閉塞致使遠(yuǎn)端腦缺血區(qū)血流明顯下降或中斷，缺血區(qū)早期即可出現(xiàn)壞死水腫；靜脈溶栓導(dǎo)致原有的心臟內(nèi)或動(dòng)脈血栓碎裂，出現(xiàn)新發(fā)栓子，再次引發(fā)缺血性卒中。本研究發(fā)現(xiàn)兩組患者中LAA型卒中亞型的構(gòu)成比均高于其他分型，但進(jìn)一步組間比較發(fā)現(xiàn)兩組患者LAA型卒中亞型差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮LAA型卒中是AIS中最常見的類型，但因其存在長期緩慢的血管病變因素，可在卒中發(fā)生后建立有效的側(cè)枝循環(huán)，可能進(jìn)一步減少了END的發(fā)生。但先前對缺血性卒中患者進(jìn)行靜脈溶栓治療的研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者有脆弱的斑塊，卒中急性期復(fù)發(fā)頻繁，極易引起缺血進(jìn)展，是END的獨(dú)立預(yù)測因子[14]。由于AIS的發(fā)病機(jī)制是不同的，因此在溶栓治療后，有必要采取針對病因?qū)W的處理策略，以獲得最大化的預(yù)后效果。

END最常見的原因是缺血進(jìn)展，其次是腦水腫和sICH，有必要根據(jù)神經(jīng)進(jìn)展的機(jī)制采取不同的治療方法，以減輕溶栓治療后的繼發(fā)性神經(jīng)元損傷。由于sICH所致的END較少見，而缺血進(jìn)展最常見。對于具有高缺血進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和低出血風(fēng)險(xiǎn)的患者溶栓后及早啟動(dòng)抗栓治療和（或）高強(qiáng)度的他汀類藥物是否可以減緩缺血進(jìn)展，需要進(jìn)一步研究。

靜脈溶栓在腦梗死的治療過程中具有重要作用已是共識(shí)[15]，而隨著我們對溶栓后END的機(jī)制不斷探索和對其危險(xiǎn)因素的深入研究，將進(jìn)一步揭示了一些潛在的評估病情和預(yù)后的指標(biāo)，還提供了潛在的治療方法，并可更科學(xué)地指導(dǎo)治療方案。如何治療和改善腦梗死所造成的神經(jīng)功能缺損，減輕其為患者和社會(huì)帶來的人力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是所有神經(jīng)科醫(yī)生和科研工作者的共同目標(biāo)。

本研究有幾個(gè)局限性：首先本研究兩組的樣本量不是很均衡，可能存在偏倚；其次，生化化驗(yàn)結(jié)果可能因卒中發(fā)作而改變，而無法反映卒中發(fā)作前患者的特征；最后，本研究基于標(biāo)準(zhǔn)劑量的rt-PA治療（0.9 mg/kg），結(jié)果可能不適用于低劑量治療（0.6 mg/kg）患者。