鄒子歸，周晉星，黃 山，王玉紅，劉衛(wèi)碩，黃仁鵬

（1.蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科，江蘇 蘇州 215006；2.南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科，江蘇 南京 210029）

乳腺實(shí)性乳頭狀癌（solid papillary carcinoma,SPC）是一種少見(jiàn)的乳腺癌類型，在1995年由Maluf等[1]首次報(bào)道。2003年WHO《乳腺和女性生殖系統(tǒng)腫瘤的病理學(xué)和遺傳學(xué)》分類中稱之為“導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀癌的實(shí)體變型”。2012年WHO乳腺腫瘤分類中將其獨(dú)立命名，認(rèn)為SPC是一種特殊類型的乳頭狀癌，可分為原位SPC和SPC伴浸潤(rùn)兩類，SPC常有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，約一半病例可以有Syn和CgA的表達(dá)[2]。SPC預(yù)后較好，其5年生存率幾乎為100%，伴浸潤(rùn)癌時(shí)5 年生存率為82.2%[3]。本文回顧性分析了蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科2015年1月—2020年8月存檔的34 例SPC伴浸潤(rùn)病例的臨床病理資料，對(duì)其臨床病理特征、免疫組化、診斷及鑒別診斷進(jìn)行觀察分析，以期提高對(duì)該腫瘤的認(rèn)識(shí)。

1 材料與方法

1.1 標(biāo)本來(lái)源 收集并復(fù)習(xí)蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科2015年1月—2020年8月確診的34 例SPC伴浸潤(rùn)病例并收集患者相關(guān)臨床資料。

1.2 影像學(xué)檢查 本組34 例SPC伴浸潤(rùn)病例中26 例曾行乳腺超聲檢查，均顯示乳腺結(jié)節(jié)性病灶或出現(xiàn)回聲異常，9 例US-BI-RADS評(píng)估為4a類，9 例為4b類，7 例為4c類，1 例為5類。

1.3 方法 所有手術(shù)切除標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林溶液固定，常規(guī)石蠟包埋、切片、HE染色，光學(xué)顯微鏡下觀察。采用EnVision二步法進(jìn)行免疫組織化學(xué)染色，所用抗體ER、PR、HER-2、Ki-67、E-cadherin、Syn、CgA、P63、CD10等均購(gòu)自Dako公司。免疫組織化學(xué)為全自動(dòng)染色，所用儀器為羅氏全自動(dòng)免疫組化染色儀（BenchMarK XT）。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點(diǎn) 本組病例中，患者均為女性，發(fā)病年齡52～87 歲，平均發(fā)病年齡69 歲。21 例發(fā)生于右乳，13 例發(fā)生于左乳。1 例患者在術(shù)前2 年有對(duì)側(cè)乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌病史，1 例患者在術(shù)前20 年有同側(cè)乳腺癌手術(shù)史，其余患者均無(wú)術(shù)前乳腺手術(shù)史。臨床表現(xiàn)3 例為乳頭溢血，2 例為乳房脹痛伴乳頭溢液，其余患者均在體檢或無(wú)意中發(fā)現(xiàn)。34 例中，22 例行乳腺癌改良根治術(shù)，9 例行單純?nèi)榉壳谐g(shù)，1 例行保乳根治術(shù)加前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，1 例行乳房象限切除術(shù)加前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)，1 例行乳腺腫瘤切除術(shù)。術(shù)后隨訪4～60 個(gè)月，33 例患者獲得隨訪資料，1 例失訪，其中31 例患者術(shù)后均未出現(xiàn)新發(fā)病灶，1 例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移，1 例術(shù)后7 個(gè)月出現(xiàn)腎臟原發(fā)浸潤(rùn)性高級(jí)別尿路上皮癌。

2.2 巨檢 本組34 例SPC伴浸潤(rùn)病例中，21 例發(fā)生于右乳，13 例發(fā)生于左乳。腫瘤最大徑0.6～14.0 cm，呈結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)，與周圍組織界限尚清，部分病例界限欠清。腫瘤切面均灰白、灰紅，質(zhì)中到質(zhì)硬，個(gè)別病例切面可見(jiàn)壞死、囊性變。

2.3 鏡檢 本組病例鏡下所見(jiàn)相似：低倍鏡下腫瘤呈實(shí)性膨脹性結(jié)節(jié)狀生長(zhǎng)，結(jié)節(jié)大小不一，腫瘤部分與周圍正常組織界限尚清，無(wú)纖維包膜，結(jié)節(jié)內(nèi)可見(jiàn)纖維血管軸心（圖1，見(jiàn)封二），結(jié)節(jié)周邊部分區(qū)域可見(jiàn)不規(guī)則的巢狀結(jié)構(gòu)，腫瘤細(xì)胞可呈流水樣分布（圖2、圖3，見(jiàn)封二）。8 例可見(jiàn)明顯細(xì)胞外黏液，伴黏液湖形成（圖4，見(jiàn)封二），4 例周邊可見(jiàn)低-中級(jí)別導(dǎo)管原位癌，2 例中局灶可見(jiàn)壞死（圖5，見(jiàn)封二）。高倍鏡下，瘤細(xì)胞較一致，呈圓形或卵圓形、多邊形、部分核偏位，呈漿細(xì)胞樣。瘤細(xì)胞之間界限清楚，胞質(zhì)豐富，呈嗜酸性細(xì)顆粒狀或淡染透明狀。腫瘤細(xì)胞核輕度或中度異型，核染色質(zhì)細(xì)，較淡染，核仁不明顯（圖6，見(jiàn)封二）。本組病例共檢出淋巴結(jié)453 枚，其中5 例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（分別為1/14、2/26、1/15、4/19、1/19）。2.4 免疫組化 ①激素受體及HER-2：34 例SPC均表達(dá)ER（40%～100%），染色呈中～強(qiáng)陽(yáng)性（圖7，見(jiàn)封二）；29 例（85.3%）病例表達(dá)PR（10%～95%），染色呈弱～強(qiáng)陽(yáng)性不等；12 例（35.3%）表達(dá)HER-2，其中10 例HER-2（1+），2例HER-2（2+）；②Ki-67指數(shù)：Ki-67增殖指數(shù)總體較低，其中4 例Ki-67表達(dá)在21%～40%，其余表達(dá)均在2%～20%；③神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記：CgA、Syn呈不同程度的表達(dá)：23 例（67.6%）Syn（+）（圖8，見(jiàn)封二），11 例（32.4%）CgA（+），8 例（23.5%）Syn和CgA同時(shí)不表達(dá)；④肌上皮標(biāo)記：P63、CD10、Calponin均有浸潤(rùn)區(qū)域表達(dá)缺失（圖9，見(jiàn)封二）。

3 討論

SPC是一種少見(jiàn)的乳腺癌類型，在乳腺癌中占比＜1%，1995年由Maluf等[1]首次報(bào)道。SPC多發(fā)于老年女性，臨床表現(xiàn)為乳頭溢血、溢液[4]或自檢觸及腫塊，本組病例均為老年女性，發(fā)病年齡52～87歲，平均69 歲，其中5 例伴有乳頭溢血、溢液，其余均為自檢或體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。26 例曾行乳腺超聲檢查，均顯示乳腺結(jié)節(jié)性病灶或出現(xiàn)回聲異常，且US-BI-RADS評(píng)估均在4類以上。

3.1 病理特征 SPC大體表現(xiàn)為實(shí)性腫塊，腫瘤最大徑為0.3～15 cm，切面多為實(shí)性，呈灰白灰紅色，質(zhì)地可從稍軟到質(zhì)硬，與周圍組織的界限清楚，有時(shí)可伴有黏液、硬化或囊性變。SPC鏡下表現(xiàn)為呈膨脹性生長(zhǎng)的實(shí)性結(jié)節(jié)，境界清楚，實(shí)性增生的腫瘤細(xì)胞中可見(jiàn)纖維血管軸心，周圍腫瘤細(xì)胞圍繞纖維血管軸心呈柵欄狀排列，軸心可伴有玻璃樣變性。增生的腫瘤細(xì)胞形態(tài)較一致，卵圓形或梭形，呈流水樣排列。細(xì)胞核異型性多為低級(jí)別或中等級(jí)別，核仁較小，核分裂像少見(jiàn)。SPC可伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征，細(xì)胞質(zhì)嗜酸性、細(xì)顆粒狀，核染色質(zhì)淡染顆粒狀。SPC常伴有細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外黏液，壞死少見(jiàn)，腫瘤細(xì)胞周圍間質(zhì)可見(jiàn)含鐵血黃素沉積[5-6]。2012年WHO乳腺腫瘤分類將SPC分為原位SPC和SPC伴浸潤(rùn)兩類，兩者的區(qū)分主要依靠形態(tài)學(xué)特征[5,7]。原位SPC結(jié)節(jié)形態(tài)規(guī)則，界限清楚，邊緣光滑，SPC伴浸潤(rùn)則會(huì)出現(xiàn)結(jié)節(jié)周圍輪廓不規(guī)則，或呈地圖狀、鋸齒狀邊緣，或出現(xiàn)促纖維增生的間質(zhì)[8]。

3.2 免疫組化 SPC中激素受體ER、PR多為陽(yáng)性，HER-2多為陰性或弱陽(yáng)性，SPC腫瘤細(xì)胞可具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化，通常表達(dá)一種或多種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物。黏液卡紅染色會(huì)比常規(guī)染色顯示更多的黏液。對(duì)于SPC伴浸潤(rùn)的病例，需要注重其形態(tài)學(xué)特征并結(jié)合肌上皮細(xì)胞的表達(dá)，通常結(jié)節(jié)周圍完全缺乏肌上皮細(xì)胞，表現(xiàn)為P63、CD10、Calponin的缺失，才可以診斷SPC伴浸潤(rùn)[8]。本組病例中，ER均呈現(xiàn)不同程度不同百分比的陽(yáng)性，PR陽(yáng)性表達(dá)率85.3%，染色呈弱～強(qiáng)陽(yáng)性不等。HER-2陽(yáng)性表達(dá)率為35.3%，仍以陰性較多，陽(yáng)性者多為弱陽(yáng)。Ki-67增殖指數(shù)總體較低，均＜40%。本組病例中神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記Syn陽(yáng)性表達(dá)率67.6%，CgA陽(yáng)性表達(dá)率32.4%，肌上皮標(biāo)記P63、CD10、Calponin均有浸潤(rùn)區(qū)域表達(dá)缺失，以上結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致。

3.3 鑒別診斷 SPC需與以下病變鑒別：①普通型導(dǎo)管上皮增生（尤其是導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤伴普通型導(dǎo)管上皮增生）：普通型導(dǎo)管上皮增生和SPC鏡下均可見(jiàn)形態(tài)不規(guī)則的細(xì)胞核、顆粒狀的染色質(zhì)及小核仁，SPC中透明變性的豐富間質(zhì)和纖維血管軸心類似于乳頭狀瘤的結(jié)構(gòu)，但前者會(huì)表現(xiàn)出增生細(xì)胞大小、形狀和排列方式不一致，細(xì)胞邊界不清，可見(jiàn)裂隙樣窗孔結(jié)構(gòu)，細(xì)胞核大小、形狀不一，可有核重疊，無(wú)細(xì)胞內(nèi)外黏液，且SPC免疫組化導(dǎo)管上皮CK5/6陰性而CgA、Syn和CD56等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記陽(yáng)性可以鑒別[9]；②小葉原位癌：當(dāng)腫瘤細(xì)胞呈印戒細(xì)胞樣或漿細(xì)胞樣形態(tài)時(shí)，兩者難以區(qū)分，但小葉原位癌細(xì)胞缺乏黏附性、且無(wú)纖維血管軸心，免疫標(biāo)記方面E-cadherin陰性可以提供鑒別依據(jù)；③低級(jí)別導(dǎo)管原位癌：當(dāng)腫瘤呈篩孔狀、微乳頭狀和實(shí)性結(jié)構(gòu)時(shí)與SPC相似，但低級(jí)別導(dǎo)管原位癌核低級(jí)別、核分裂罕見(jiàn)、缺乏纖維血管軸心和神經(jīng)內(nèi)分泌分化、且肌上皮完全表達(dá)可以鑒別；④囊內(nèi)乳頭狀癌：擴(kuò)張的囊腔內(nèi)見(jiàn)具有纖維血管軸心的乳頭或?qū)嵭越Y(jié)構(gòu)，然而與SPC相比，會(huì)出現(xiàn)囊腔周圍纖維組織增生、包裹，缺乏細(xì)胞內(nèi)外黏液及神經(jīng)內(nèi)分泌分化可提供鑒別依據(jù)；⑤類似于甲狀腺高細(xì)胞亞型乳頭狀腫瘤的乳腺實(shí)性乳頭狀癌：該腫瘤是一種少見(jiàn)的低度侵襲潛能的腫瘤，組織學(xué)上以實(shí)性、乳頭狀或?yàn)V泡狀結(jié)構(gòu)為特征，細(xì)胞可具有甲狀腺乳頭狀癌核的特點(diǎn)，免疫組化ER、PR、HER-2一致陰性，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物大多陰性可鑒別[10-11]。

3.4 治療與預(yù)后 目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道[5,8,12-13]均顯示SPC是一種低度惡性的腫瘤，復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移少見(jiàn)，且伴有轉(zhuǎn)移的病例通常僅出現(xiàn)在伴有浸潤(rùn)的SPC患者中[14]。然而即使伴有浸潤(rùn)，患者的預(yù)后一般仍較好，5 年生存率可達(dá)82.2%。本研究中，34 例中5 例出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（分別為1/14、2/26、1/15、4/19、1/19），同時(shí)經(jīng)隨訪發(fā)現(xiàn)伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者在隨訪期間并未出現(xiàn)新發(fā)病灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。然而1 例未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者近期出現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)及肝轉(zhuǎn)移。因此，盡管目前普遍認(rèn)為SPC表現(xiàn)為惰性生物學(xué)行為，對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪仍是非常必要的。目前臨床以完整切除腫塊為主要治療方案，不伴有浸潤(rùn)的SPC可行保乳或乳腺改良根治術(shù)，術(shù)后一般不需化療，伴有浸潤(rùn)的SPC根據(jù)情況可適當(dāng)化療。SPC通常激素受體陽(yáng)性，可建議患者行內(nèi)分泌治療，HER-2陰性多見(jiàn)，故不主張靶向治療。

SPC是一種好發(fā)于老年女性的特殊乳頭狀癌，其形態(tài)學(xué)和免疫表型都具有獨(dú)特的特征。目前認(rèn)為其是一種低度惡性腫瘤，預(yù)后較好，研究顯示伴有轉(zhuǎn)移的病例通常僅出現(xiàn)在SPC伴浸潤(rùn)的患者中，因此，對(duì)SPC患者，尤其是SPC伴浸潤(rùn)的患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，是臨床、病理醫(yī)師進(jìn)一步了解SPC生物學(xué)行為的重要一環(huán)。同時(shí)，雖然目前對(duì)SPC的臨床病理特征已有初步了解，然而對(duì)于其免疫表型、分子病理特征等方面的問(wèn)題仍有待進(jìn)一步探索、發(fā)現(xiàn)。