王文娥，楊 爽，許曉麗，周 偉

(西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，陜西 西安 710061)

聯(lián)苯雙酯是謝晶曦等[1]合成五味子丙素時(shí)所產(chǎn)生的中間產(chǎn)物，為《國(guó)家基本藥物目錄(2019年版)》中2種肝病輔助治療西藥之一。作為我國(guó)自主研發(fā)的保肝藥，聯(lián)苯雙酯能夠通過(guò)降低肝臟中的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)活性而明顯降低升高的ALT水平，對(duì)于ALT水升高的慢性遷延性肝炎和毒物及藥物引起的肝損傷都具有降酶保肝的作用。隨著臨床應(yīng)用的深化，其致藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)的報(bào)道逐漸增多。因此，本研究對(duì)聯(lián)苯雙酯上市以來(lái)國(guó)內(nèi)期刊發(fā)表的其所致ADR報(bào)道進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)其致ADR發(fā)生的特點(diǎn)和規(guī)律，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

以“聯(lián)苯雙酯”“不良反應(yīng)”和“致”為主題詞，從中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索建庫(kù)至2019年6月公開(kāi)發(fā)表的聯(lián)苯雙酯致ADR的個(gè)案報(bào)道，剔除重復(fù)的、有聯(lián)合用藥的、不良反應(yīng)與聯(lián)苯雙酯的因果關(guān)系不確定的報(bào)道，相關(guān)信息不完善以及大會(huì)論文病例報(bào)道。

1.2 方法

運(yùn)用Excel軟件，建立病例資料的相關(guān)數(shù)據(jù)表格，采用回顧性的研究方法，分別整理歸納和統(tǒng)計(jì)分析病例報(bào)道中相關(guān)資料，主要包括：第一作者、文章題目、發(fā)表源、通訊作者單位及地區(qū)、發(fā)表年份、發(fā)生ADR的病例數(shù)、患者的性別、年齡、原患疾病、給藥方法、過(guò)敏史、ADR發(fā)生時(shí)間、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR的治療及轉(zhuǎn)歸以及是否為新的ADR等方面的信息。以《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》為標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)ADR所累及的器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)進(jìn)行分類和統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)基本情況

共收集聯(lián)苯雙酯致ADR的個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)20篇[2-21]，所涉及的發(fā)表刊物共計(jì)13種；其中，《藥物不良反應(yīng)雜志》發(fā)表5篇，《新醫(yī)學(xué)》發(fā)表3篇，《新藥與臨床》發(fā)表2篇，《承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》《第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)》《廣后醫(yī)學(xué)》《實(shí)用內(nèi)科雜志》《實(shí)用醫(yī)技雜志》《蘇州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)》《浙江醫(yī)學(xué)》《中國(guó)煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志》《中外醫(yī)療》和《中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志》各發(fā)表1篇；通信作者所在單位地域以華北地區(qū)(7篇，其中首都醫(yī)科大學(xué)北京地壇醫(yī)院4篇)和華東地區(qū)(7篇)為主，西北地區(qū)和中南地區(qū)各3篇，東北地區(qū)未見(jiàn)報(bào)道。

2.2 發(fā)生ADR患者的性別與年齡分布

共提取有效病例47例，48例次，有1例為二次用藥后再發(fā)不良事件。其中，男性患者40例(占85.11%)，女性患者7例(占14.89%)，男性明顯多于女性；年齡8～74歲。剔除掉1篇文獻(xiàn)中未交待具體年齡的16例患者，其余31例發(fā)生ADR患者中，各年齡段均有分布，>20～50歲患者較多，見(jiàn)表1。

表1 不同性別發(fā)生ADR患者的年齡分布[例(%)]

2.3 發(fā)生ADR患者的原患疾病及用藥情況

47例使用聯(lián)苯雙酯發(fā)生ADR的患者中，原患疾病以各型肝炎為主，共42例(占89.36%)，其中明確診斷為乙型肝炎者34例(占72.34%)，丙型肝炎者2例(占4.26%)，戊型肝炎者1例(占2.13%)，5例肝炎患者(占10.64%)未明確提及分型；其他5例患者(占10.64%)的診斷分別為肝硬化并發(fā)上消化道出血、骨髓增生異常綜合征(長(zhǎng)期輸血致ALT異常)、脂肪肝、胃癌和白血病。除4例患者未提及用藥劑量外，其余患者均以聯(lián)苯雙酯藥品說(shuō)明書(shū)中的常規(guī)劑量服用。

2.4 患者過(guò)敏史和ADR發(fā)生時(shí)間分布

47例使用聯(lián)苯雙酯發(fā)生ADR的患者中，提及過(guò)敏體質(zhì)者8例(占17.02%)；存在青霉素及乙酰氨基酚過(guò)敏史1例(占2.13%)；服用護(hù)肝片(含五味子)出現(xiàn)類似不良反應(yīng)者1例(占2.13%)；其余患者過(guò)敏史不詳。48例次ADR的發(fā)生時(shí)間方面，最快在首次用藥后10 min即出現(xiàn)，最遲則在連續(xù)用藥125 d后發(fā)現(xiàn)；用藥后>7～14 d發(fā)生的ADR病例數(shù)最多，見(jiàn)表2。

表2 聯(lián)苯雙酯致ADR的發(fā)生時(shí)間分布

2.5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

聯(lián)苯雙酯致ADR共累及器官和(或)系統(tǒng)88例次[同一患者的ADR癥狀可能累及多個(gè)器官和(或)系統(tǒng)]，以肝膽系統(tǒng)、胃腸道系統(tǒng)為主，見(jiàn)表3。

2.6 藥品說(shuō)明書(shū)中未提及的新的ADR

聯(lián)苯雙酯的藥品說(shuō)明書(shū)中提示：少數(shù)患者服藥后出現(xiàn)ALT水平反跳、黃疸及病情加重，個(gè)別病例有口干、惡心及皮疹。參照《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》中關(guān)于新的ADR的定義，本研究納入的47例發(fā)生ADR的患者中，有6例為新的ADR，包括血壓升高1例、腹瀉2例、急性胃絞痛1例、嚴(yán)重哮喘1例和藥物熱1例。

表3 聯(lián)苯雙酯致ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

2.7 ADR的治療及轉(zhuǎn)歸

除2篇文獻(xiàn)中22例患者未報(bào)道治療及轉(zhuǎn)歸情況外，其余使用聯(lián)苯雙酯發(fā)生ADR的患者均通過(guò)停藥或停藥后適當(dāng)給予糖皮質(zhì)激素、抗過(guò)敏藥及維生素等對(duì)癥支持治療，ADR癥狀好轉(zhuǎn)或痊愈，好轉(zhuǎn)時(shí)間為30 min至50 d，主要與ADR發(fā)作輕重緩急程度等有關(guān)。

3 討論

從文獻(xiàn)發(fā)表年份來(lái)看，1985年至2009年間斷有少量病例報(bào)道發(fā)表，但2009年以后就再未見(jiàn)相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表。究其原因，可能與新型保肝藥的大量上市，聯(lián)苯雙酯的應(yīng)用逐漸減少有關(guān)；當(dāng)然，隨著臨床應(yīng)用的深入，醫(yī)師對(duì)于鄰苯雙酯的適應(yīng)證有了更充分的認(rèn)識(shí)，臨床上對(duì)于該藥的應(yīng)用也更加合理規(guī)范，其所致ADR也相應(yīng)減少。從文獻(xiàn)發(fā)表區(qū)域來(lái)看，不同地域ADR的發(fā)生有明顯差異，其原因可能與不同地域醫(yī)療發(fā)展水平不同，對(duì)ADR的關(guān)注、判定和處理不同有關(guān)[22]。

從性別來(lái)看，使用聯(lián)苯雙酯發(fā)生ADR的男性患者明顯多于女性患者，約為女性患者的5.71倍，這可能與原患疾病多為肝炎，而肝炎發(fā)病本身由于性激素的影響，男性明顯比女性易感有關(guān)[23]。發(fā)生ADR的患者以青壯年居多，這可能與聯(lián)苯雙酯多用于輕癥，而輕型肝炎多發(fā)生于青壯年，且老年人一般合并癥相對(duì)較多，病情也較為復(fù)雜，ADR不容易被發(fā)現(xiàn)有關(guān)。聯(lián)苯雙酯作為經(jīng)典的降酶保肝藥，在臨床上常被用于慢性遷延性肝炎伴ALT水平升高和藥物性肝損傷引起ALT水平升高的患者。而從本研究統(tǒng)計(jì)的臨床診斷方面看，藥品說(shuō)明書(shū)中明確提示肝硬化并發(fā)上消化道出血患者禁用該藥，脂肪肝也不是該藥的臨床適應(yīng)證，屬于超說(shuō)明書(shū)用藥。盧書(shū)偉等[24]對(duì)64例ALT水平異常而無(wú)黃疸的病毒性肝炎患者服用聯(lián)苯雙酯治療前后數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較分析，認(rèn)為聯(lián)苯雙酯對(duì)于急性肝炎和慢性輕型肝炎伴ALT水平升高的患者效果較好，而慢性中重度及有肝硬化的患者不宜應(yīng)用；對(duì)于用藥前天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)>100 U/L或AST/ALT>0.9者，不應(yīng)選擇該藥；對(duì)于用藥2周發(fā)現(xiàn)AST水平升高者，建議停止用藥。對(duì)文獻(xiàn)中AST報(bào)道的追蹤發(fā)現(xiàn)，有4例患者AST>100 U/L，其余患者均無(wú)AST檢測(cè)結(jié)果的報(bào)道；AST異常升高的患兒用藥前的AST水平為96 U/L，可能兒童患者AST水平的上限應(yīng)該更低，臨床醫(yī)師應(yīng)用聯(lián)苯雙酯時(shí)，不僅應(yīng)關(guān)注ALT水平，還應(yīng)結(jié)合患者肝功能檢查結(jié)果，同時(shí)考察AST及膽紅素水平，再?zèng)Q定是否選用該藥。這也提示，應(yīng)加強(qiáng)處方規(guī)范用藥，醫(yī)院藥房應(yīng)加強(qiáng)處方醫(yī)囑審核，協(xié)助醫(yī)師做好用藥選擇，嚴(yán)格把握用藥指征，減少不必要的藥品不良事件發(fā)生。

聯(lián)苯雙酯致ADR多發(fā)生于用藥后>7～14 d，且以肝膽系統(tǒng)的氨基轉(zhuǎn)移酶異常升高和黃疸多見(jiàn)。47例發(fā)生ADR的患者中，以肝病癥狀加重者最多，且以黃疸發(fā)生及AST、總膽紅素水平升高為主，其機(jī)制尚不清楚，可能與變態(tài)反應(yīng)機(jī)制有關(guān)，聯(lián)苯雙酯以半抗原與蛋白質(zhì)結(jié)合成為全抗原，刺激機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒及炎癥因子，引起過(guò)敏性的黃疸相關(guān)癥狀。聯(lián)苯雙酯所致過(guò)敏反應(yīng)中，速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)2例，藥疹2例，停藥及對(duì)癥治療后預(yù)后良好；致腹瀉2例，抗菌藥物治療無(wú)效；致胃絞痛1例，發(fā)生機(jī)制尚不清楚，可能與患者過(guò)敏體質(zhì)及對(duì)該藥耐受性差有關(guān)；致藥物熱1例，發(fā)生于服藥后2個(gè)月，可能是因?yàn)橛盟帟r(shí)間過(guò)長(zhǎng)，藥物與體內(nèi)蛋白結(jié)合產(chǎn)生循環(huán)抗體，抗原-抗體復(fù)合物使機(jī)體抗炎細(xì)胞釋放內(nèi)生致熱源而引起發(fā)熱，也是由于變態(tài)反應(yīng)所致。總之，聯(lián)苯雙酯作為口服保肝制劑，其安全性相對(duì)于注射類保肝制劑高，其相關(guān)ADR發(fā)生機(jī)制以過(guò)敏機(jī)制為主，用藥時(shí)應(yīng)提醒患者有不適癥狀及時(shí)就醫(yī)，臨床上應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，特別是有藥物過(guò)敏史的患者，建議用藥2周內(nèi)及時(shí)復(fù)查肝功能，若發(fā)現(xiàn)病情加重應(yīng)及時(shí)減量停藥。

由于部分文獻(xiàn)中對(duì)ADR信息的描述不夠規(guī)范全面，本研究有一定的局限性，但是從統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)來(lái)看，聯(lián)苯雙酯是一種較為安全的保肝藥。Lee等[25]對(duì)135例ALT水平升高患者的多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，在降低ALT水平方面，聯(lián)苯雙酯優(yōu)于熊去氧膽酸。Mahfoz等[26]基于小鼠模型的研究結(jié)果顯示，聯(lián)苯雙酯對(duì)有抑郁行為的肝損傷患者有輔助治療作用，可以改善患者的抑郁癥狀。聯(lián)苯雙酯作為國(guó)家基本藥物，在價(jià)格方面較其他保肝制劑具有絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，因此，臨床應(yīng)用中要加強(qiáng)用藥篩選，醫(yī)師、藥師應(yīng)加強(qiáng)合作，為患者安全、有效、經(jīng)濟(jì)用藥保駕護(hù)航。

總之，建議聯(lián)苯雙酯的臨床應(yīng)用中注意以下問(wèn)題：(1)詢問(wèn)患者過(guò)敏史，重點(diǎn)關(guān)注過(guò)敏體質(zhì)患者，禁用于對(duì)五味子成分過(guò)敏的患者；(2)慎用于伴隨AST水平升高的患者，特別是AST>100 U/L或AST/ALT>0.9者，尤其是AST水平異常升高的兒童慎用；(3)用藥2周內(nèi)定期監(jiān)測(cè)肝功能，發(fā)現(xiàn)ADR及時(shí)停藥并對(duì)癥治療；(4)嚴(yán)格按照適應(yīng)證用藥，禁用于肝硬化患者、妊娠期及哺乳期婦女。