曲衎衎，張忠東

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫精神衛(wèi)生中心/無錫市同仁康復(fù)醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 無錫 214151)

目前，我國精神健康問題日益突出，精神障礙發(fā)病率逐年升高[1]。精神疾病的復(fù)發(fā)率、致殘率及致死率均較高。藥物治療是精神疾病的首選治療方案，但該類患者需長期用藥，藥品不良反應(yīng)(adverse drug reaction，ADR)發(fā)生的概率較高[2]。ADR監(jiān)測是為了加強上市藥品的安全監(jiān)管，確?；颊哂盟幇踩⒂行У闹匾胧?。目前關(guān)于精神科患者ADR報告分析的研究較少，因此，本研究對無錫市精神衛(wèi)生中心上報的925例發(fā)生ADR的精神科患者資料進行分析，從而為精神科患者的用藥安全提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集2015年1月至2019年8月在無錫市精神衛(wèi)生中心精神科接受治療并出現(xiàn)ADR的925例患者的資料。

1.2 方法

采用回顧性分析的研究方法，分別對925例患者所涉及的相關(guān)因素進行分析，如性別、年齡、原患疾病、ADR的臨床表現(xiàn)、ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)、ADR的因果關(guān)聯(lián)性和ADR的轉(zhuǎn)歸等。根據(jù)《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測工作手冊》進行ADR的因果關(guān)聯(lián)性評價，分為“肯定”“很可能”“可能”和“可能無關(guān)”。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)生ADR的精神科患者性別與年齡分布

925例發(fā)生ADR的精神科患者中，男性493例(占53.30%)；女性432例(占46.70%)；年齡11～95歲，平均(53.21±18.46)歲，其中>60歲患者占34.92%，見表1。

表1 發(fā)生ADR的精神科患者年齡分布

2.2 發(fā)生ADR的精神科患者的原患疾病分布

925例發(fā)生ADR的精神科患者涉及原患疾病24種，其中，精神分裂癥患者占60.76%，其他如抑郁癥、雙相情感障礙和阿爾茨海默病患者分別占13.08%、6.05%和3.35%，見表2；192例患者存在合并疾病，包括高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死、甲狀腺功能亢進癥、乙型肝炎和肺部感染等。

表2 發(fā)生ADR的精神科患者的原患疾病分布

2.3 引發(fā)ADR的藥物

925例ADR涉及74種藥物(共1 044例次)，藥物類別包括抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜催眠藥、抗菌藥物、抗糖尿病藥、治療阿爾茨海默病藥物、抗高血壓藥、調(diào)節(jié)血脂藥及其他；其中，以抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥和鎮(zhèn)靜催眠藥為主，其所致ADR例次數(shù)分別占75.29%、9.29%、7.66%和3.35%，見表3。引發(fā)ADR例次數(shù)排序居前10位的藥品中，主要為抗精神病藥和心境穩(wěn)定劑；其中第2代抗精神病藥引發(fā)ADR例次數(shù)排序靠前，如奧氮平引發(fā)ADR例次數(shù)占16.38%，利培酮引發(fā)ADR例次數(shù)占15.90%，氨磺必利引發(fā)ADR例次數(shù)占10.34%，喹硫平引發(fā)ADR例次數(shù)占10.15%，氯氮平引發(fā)ADR例次數(shù)占9.00%等，見表4。

2.4 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

925例ADR共累及器官和(或)系統(tǒng)1 072例次，主要引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，其次為代謝和營養(yǎng)障礙、胃腸系統(tǒng)損害和心血管系統(tǒng)損害等；ADR涉及的臨床表現(xiàn)共96種，以錐體外系病、高泌乳素血癥、便秘、肝功能異常、甲狀腺功能異常和心電圖ST段變化為主，見表5。

表3 引發(fā)ADR的藥物種類分布

表4 引發(fā)ADR例次數(shù)排序居前10位的藥品

2.5 ADR的因果關(guān)聯(lián)性評價

925例ADR的因果關(guān)聯(lián)性評價結(jié)果見表6。

2.6 ADR治療后的轉(zhuǎn)歸情況

925例發(fā)生ADR患者中，經(jīng)過治療，63.46%的患者好轉(zhuǎn)，見表7。

3 討論

3.1 ADR的發(fā)生與患者性別、年齡的關(guān)系

在發(fā)生ADR的患者中，男性患者與女性患者所占比例相近，因此，對于男性和女性精神疾病患者均應(yīng)關(guān)注ADR的發(fā)生。在發(fā)生ADR的患者中，>60歲患者所占比例比較高。分析其原因，可能是由于老年人在生理、軀體、心理和用藥方面均處于衰退狀態(tài)：(1)生理方面，老年人肝腎功能降低，藥物吸收、分布、代謝和排泄均受到影響，對藥物的敏感性增高，致使ADR發(fā)生率升高；(2)軀體方面，老年人常合并多種疾病，需聯(lián)合應(yīng)用多種藥物，更易發(fā)生藥物相互作用；(3)心理方面，老年患者安全用藥常識相對缺乏，自我風(fēng)險管理能力較弱；(4)用藥方面，很多老年患者用藥依從性較差[3]。目前，我國已步入人口老齡化社會，老年人用藥安全問題日益突出，更應(yīng)關(guān)注老年人用藥安全，需要社會各界關(guān)心、關(guān)注老年人健康，共同努力，以減少藥物損害、藥源性疾病給老年人帶來的健康威脅。

3.2 ADR與患者原患疾病及所用藥物的關(guān)系

本研究中，發(fā)生ADR患者的原患疾病以精神分裂癥、抑郁癥和雙相情感障礙為主，因而所用藥物以抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑、抗抑郁藥和鎮(zhèn)靜催眠藥為主，如奧氮平、利培酮、氨磺必利、喹硫平和氯氮平等。

奧氮平可通過拮抗5-羥色胺(5-HT)/多巴胺(DA)而治療精神分裂癥，或阻斷D2、α1和H1受體產(chǎn)生鎮(zhèn)靜效應(yīng)而治療躁狂癥，還可治療其他有嚴重陽性癥狀和(或)陰性癥狀的精神病急性期和維持治療，能有效治療情感性精神障礙、兒童青少年相關(guān)精神障礙等，其在臨床上應(yīng)用廣泛[4]。但奧氮平可引起嚴重的一過性肝損傷、脂代謝異常和嗜睡等ADR的發(fā)生。因此，相關(guān)研究結(jié)果指出，使用奧氮平時應(yīng)注意調(diào)整藥物劑量；同時，在治療前3個月內(nèi)注意監(jiān)測體質(zhì)量、血糖、血脂及肝功能水平等，此后應(yīng)每6個月進行1次用藥評估[5]。

表5 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及主要臨床表現(xiàn)

表6 ADR的因果關(guān)聯(lián)性評價

表7 ADR治療后的轉(zhuǎn)歸情況

利培酮可通過阻斷D2、5-HT2 A受體而有效改善急慢性精神分裂癥陽性、陰性以及認知癥狀，療效較好。但由于其藥理學(xué)活性廣泛，可作用于多種神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)受體，因而其所致ADR較為多見。如因阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的D2受體而導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為肌張力增高等[6]；因阻斷下丘腦-漏斗通路的D2受體而導(dǎo)致高泌乳素血癥等[7]；因阻斷毒蕈堿受體M1、H1受體而引起體位性低血壓、心動過速、嗜睡、血糖升高和體質(zhì)量增加等[8]。

氨磺必利低劑量時可阻斷突觸前膜的D2/D3受體，增加DA傳遞而改善陰性癥狀；高劑量時可阻斷突觸后膜的 D2/D3受體，抑制DA傳遞而改善陽性癥狀；但易引起泌乳素升高或心電圖QT間期延長等ADR。喹硫平用于精神分裂癥和治療雙相情感障礙的躁狂發(fā)作，但可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害如頭暈、困倦以及胃腸道反應(yīng)如口干等ADR。氯氮平對其他抗精神病藥療效差或無效的難治性精神分裂癥有效，但可引起嚴重的粒細胞減少癥等。

鑒于抗精神病藥使用時間長，所致ADR種類多，建議醫(yī)護人員應(yīng)充分了解抗精神病藥的ADR和藥物相互作用、注意事項等，聯(lián)合用藥時應(yīng)謹慎；應(yīng)加強用藥前和用藥后的臨床各項檢查以及血藥濃度監(jiān)測，密切觀察患者體征變化，加強用藥監(jiān)控，以便早期干預(yù)治療，從而有效減少ADR的發(fā)生。

3.3 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

本研究所收集的ADR中，主要為神經(jīng)系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙、胃腸系統(tǒng)損害和心血管系統(tǒng)損害。分析其原因，可能是由于ADR所涉及的抗精神病藥、抗抑郁藥的選擇性較低，?？梢种贫喾N受體，從而導(dǎo)致各種ADR。

本研究所收集的ADR中，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以錐體外系癥狀突出，主要臨床表現(xiàn)為坐立不安、肢體抖動，服用鹽酸苯海索可使癥狀顯著減輕；急性肌張力障礙，表現(xiàn)為痙攣性斜頸、角弓反張、動眼危象和軀干或四肢的扭轉(zhuǎn)性運動等，肌內(nèi)注射東莨菪堿可迅速見效；靜坐不能，表現(xiàn)為煩躁不安、不能靜坐，服用鹽酸苯海索有顯著效果[9]；少數(shù)長期用藥患者可出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙，表現(xiàn)為口-舌-頰的不自主運動、肢體的不自主運動等，目前尚無特殊的治療方法，必要時逐漸減藥至停藥或換用對錐體外系影響較小的藥物，如氯氮平等。

因精神科藥物可影響結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)通路的功能，因而可造成內(nèi)分泌系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙等，表現(xiàn)為高泌乳素血癥、脂代謝異常以及甲狀腺功能異常等ADR的發(fā)生，主要臨床表現(xiàn)有性激素水平紊亂、泌乳、月經(jīng)失調(diào)、乳房腫脹、體質(zhì)量增加、甲狀腺功能亢進以及甲狀腺功能減退等[10]。臨床上若患者發(fā)生嚴重代謝失調(diào)，尤其是女性患者更應(yīng)予以注意，如發(fā)生泌乳、月經(jīng)失調(diào)等，則需換藥，或加用調(diào)節(jié)泌乳素水平的藥物，如阿立哌唑、二甲雙胍等[11]。

因長期服用精神科藥物可導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，引起平滑肌肌張力降低進而發(fā)生胃腸不適，導(dǎo)致胃腸功能損害，臨床主要表現(xiàn)為便秘、嘔吐，嚴重者可引起感染。因此，用藥過程中應(yīng)嚴密監(jiān)測臨床癥狀，對于較為嚴重的便秘患者，可食用纖維素含量較高的食物，如香蕉等[12]；給予充足的飲水以及適當(dāng)?shù)倪\動；若仍未能緩解，可予開塞露、乳果糖等藥物對癥處理[13]。另外，有研究結(jié)果顯示，中老年患者使用吩噻嗪類抗精神病藥、三環(huán)類抗抑郁藥時可發(fā)生麻痹性腸梗阻，提示中老年患者使用上述藥物時應(yīng)予以重點關(guān)注。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗精神病藥可通過自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)而影響心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致心血管疾病風(fēng)險增加[14-15]。本研究所收集的ADR中，心血管系統(tǒng)損害亦較多，其中以竇性心動過速、竇性心律不齊和體位性低血壓較常見，主要臨床表現(xiàn)為胸悶、頭暈和心悸等，可能與藥物阻斷了外周5-HT、α受體有關(guān)。因此，使用抗精神病藥過程中，應(yīng)注意監(jiān)測心電圖變化以及預(yù)防體位性低血壓的發(fā)生，患者改變體位如由坐位或臥位起立時要緩慢，以防暈倒。

3.4 ADR治療后的轉(zhuǎn)歸

本研究所收集的ADR中，轉(zhuǎn)歸情況中“未好轉(zhuǎn)”和“不詳”病例占較大比例。分析其原因，可能是由于：(1)ADR上報及時，ADR發(fā)生后即上報，尚未對后期的結(jié)果進行整體評估。但本研究在回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，該部分患者后期經(jīng)針對性治療，ADR癥狀均好轉(zhuǎn)。(2)ADR為高泌乳素血癥等，但尚未對患者機體造成明顯影響。但在臨床治療過程中，均應(yīng)注意監(jiān)測相關(guān)代謝指標水平，以防嚴重的ADR發(fā)生。

綜上所述，精神科醫(yī)務(wù)工作者包括醫(yī)師、護士和藥師應(yīng)緊密結(jié)合，互相配合，密切監(jiān)測患者用藥過程中的生命體征及各項指標，對ADR早期發(fā)現(xiàn)、及時干預(yù)，加強用藥安全監(jiān)測，以促進臨床合理用藥。