吳文文，陳峰，郭宏麗，季興，劉卿青，倪明明，許靜

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院藥學(xué)部，南京 210008)

治療性藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)指在藥動學(xué)(pharmacokinetics，PK)原理指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代分析技術(shù)定量測定患者治療用藥后體液中的藥物及其代謝產(chǎn)物的濃度，從而設(shè)計或調(diào)整給藥方案，對提高患者的用藥依從性，提高藥物治療的安全有效性，減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生都發(fā)揮著極其重要的作用[1]。兒科患者由于對藥物普遍較敏感，各個生長發(fā)育時期對藥物的藥動學(xué)行為也有所差異，因此相比成人對兒科用藥進行TDM的臨床價值更大。本研究調(diào)研國內(nèi)20家兒童三級?？漆t(yī)院(婦幼保健院)兒科TDM開展基本情況，旨在了解目前國內(nèi)兒科TDM的現(xiàn)狀，為更好地開展兒童TDM提供依據(jù)。

1 對象與方法

1.1調(diào)研對象及調(diào)研時間 本研究以福棠兒童醫(yī)學(xué)發(fā)展研究中心理事成員單位為調(diào)研對象，納入了全國20個省市自治區(qū)20家兒童三級專科醫(yī)院(婦幼保健院)，調(diào)研時間為2018年3—4月。

1.2調(diào)研內(nèi)容與方法 本次調(diào)研問卷共設(shè)計70個問題，預(yù)計答卷時間約15 min，但不限定答卷時間，答題人可間斷答卷。問卷調(diào)研醫(yī)院采用實名制，通過網(wǎng)絡(luò)問卷調(diào)查形式進行答卷，答卷人必須填寫醫(yī)院真實名稱。問題設(shè)編號，有跳轉(zhuǎn)邏輯，如果答題人對條件問題選擇“否”，那么相關(guān)問題將自動對答題人隱藏。

課題組成員經(jīng)查閱文獻(xiàn)資料后完成調(diào)研問卷設(shè)計，調(diào)研問卷內(nèi)容主要包括：開展科室，開展工作人員基本情況，檢測方法，監(jiān)測品種，監(jiān)測年樣本量，監(jiān)測結(jié)果解讀方式，監(jiān)測質(zhì)量控制，兒科常見藥品的監(jiān)測情況(丙戊酸、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、奧卡西平、氯硝西泮、地西泮、萬古霉素、伏立康唑、美羅培南、環(huán)孢素、他克莫司、霉酚酸、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、地高辛、茶堿)。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Excel 2013版軟件對調(diào)研數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計和分析。

2 結(jié)果

1家單位因TDM標(biāo)本外送監(jiān)測未填寫本問卷，22家均完成問卷調(diào)研，因2家醫(yī)院未在本院開展TDM，最終20份問卷納入統(tǒng)計，問卷回收率95.7%，有效率90.9%。調(diào)研對象均開展TDM，其中2家未在本院進行，說明兒科TDM的開展率較高，但調(diào)研結(jié)果顯示在本院開展的醫(yī)院之間差異較大。

2.1被調(diào)研醫(yī)院TDM開展情況

2.1.1TDM開展科室 TDM項目由醫(yī)院哪個部門負(fù)責(zé)開展，一直存在爭議[2]。本次調(diào)研顯示，目前TDM主要由藥學(xué)部門和檢驗科負(fù)責(zé)開展，其中由藥學(xué)部門開展的12家，占60.0%，由檢驗科開展的有7家，占35.0%，1家(5.0%)醫(yī)院由中心實驗室負(fù)責(zé)。

2.1.2TDM從業(yè)人員情況 配備專職專業(yè)技術(shù)人員負(fù)責(zé)TDM工作19家(95.0%)。TDM相關(guān)從業(yè)人員接受過崗前培訓(xùn)的有17家(85.0%)。TDM操作和結(jié)果分析具有很強的專業(yè)性，而兒童作為一個特殊群體，其TDM的監(jiān)測和結(jié)果判讀更具有復(fù)雜性。因此，必須對兒童TDM從業(yè)人員的綜合素質(zhì)予以重視，建立標(biāo)準(zhǔn)化的培訓(xùn)和考核體系，一般崗位人員至少經(jīng)過培訓(xùn)考核并取得上崗資格證書后方可從事TDM工作。

2.1.3檢測方法 采用高效液相色譜(HPLC)法的12家(60.0%)，其次是酶放大免疫分析(enzyme-multiplied immunoassay technique,EMIT)法的5家(25.0%)，液相色譜和質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)(LC-MS)法、熒光偏振免疫分析(FPIA)、放射免疫分析(RIA)等均只有1家醫(yī)院采用。

HPLC法分離效能高、重復(fù)性好、分析速度快、適用面廣、檢測成本較低，標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)量控制方法成熟，因此成為各家醫(yī)院開展TDM項目的首選。但HPLC法操作復(fù)雜，對操作者技術(shù)要求較高[3]。

EMIT法屬于免疫分析法，該法靈敏度高，特異性強，檢測周期短，操作簡便。但免疫分析法測定結(jié)果可能受代謝物及樣本中內(nèi)源性物質(zhì)的干擾，且該法依賴于商品化的檢測試劑盒，測定成本較高，缺乏經(jīng)濟性[3]。

LC-MS法更加靈敏、特異、高效，相比HPLC法等更加符合TDM專屬性強、操作簡便、檢測周期短等要求[4]。但LC-MS需要嚴(yán)格的方法驗證，技術(shù)難度高，前期成本投入大，目前還未成為TDM的主流技術(shù)。

2.1.4監(jiān)測品種數(shù)及例數(shù) 20家醫(yī)院開展TDM的品種數(shù)懸殊較大，最少的僅有1種，最多的有15種。相應(yīng)地，各單位所有監(jiān)測品種年均檢測樣本量與所開展的品種數(shù)也差距較大，基本與開展TDM的品種數(shù)成正相關(guān)的關(guān)系。調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，開展品種數(shù)最多的武漢市兒童醫(yī)院(15個品種)年開展例數(shù)為6000例，而開展11個品種的北京兒童醫(yī)院年開展例數(shù)最多，達(dá)18 000例。監(jiān)測5種及以上藥物的醫(yī)院10家，僅占50.0%。

2.2主要品種的TDM開展情況 本次調(diào)研根據(jù)2015年發(fā)布的《兒科治療性藥物監(jiān)測專家共識》推薦進行TDM的兒科藥物[1]，選取以下6類藥物在20家醫(yī)院的開展情況進行調(diào)研，結(jié)果詳見表1。

表1 20家醫(yī)院6類17種藥物的TDM開展情況

Tab.1TDMstatusof6typesof17drugsin20hospitals

種類與藥物名稱開展醫(yī)院數(shù)量/家樣本來源主要分析方法抗癲藥物 丙戊酸20血液、腦脊液HPLC、EMIT、FPIA、MEIA、RIA、CLIA 卡馬西平15血液HPLC、EMIT、MEIA、CLIA 苯巴比妥10血液HPLC、EMIT、CLIA 苯妥英鈉6血液HPLC、EMIT、CLIA 奧卡西平3血液HPLC、EMIT 氯硝西泮2血液HPLC 地西泮1血液HPLC抗菌藥物 萬古霉素10血液、腦脊液HPLC、EMIT、MEIA 伏立康唑2血液HPLC 美羅培南1血液HPLC免疫抑制藥 環(huán)孢素7血液HPLC、EMIT、MEIA、CLIA 他克莫司5血液HPLC、EMIT、CLIA 霉酚酸1血液HPLC抗腫瘤藥物 甲氨喋呤14血液、尿液、腦脊液HPLC、EMIT、CLIA 氟尿嘧啶1血液HPLC心血管藥物 地高辛6血液HPLC、EMIT、CLIA平喘藥 茶堿7血液HPLC、EMIT、CLIA

微粒酶免疫測定法(MEIA)、化學(xué)發(fā)光免疫分析法(CLIA)。

Microparticle enzyme immunoassay (MEIA) , chemilumines-cent immunoassay (CLIA).

2.2.1抗癲藥物TDM開展情況 20家開展TDM的醫(yī)院進行最多的TDM項目即為抗癲藥物，且全部開展對丙戊酸鈉的TDM?？拱d藥物治療指數(shù)低、血藥濃度個體差異大、不良反應(yīng)與血藥濃度密切相關(guān)，且在兒童體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄與成年人有很大差異[5]，因此開展抗癲藥物的TDM，對于提高患兒的服藥依從性、評估藥效、及時調(diào)整給藥方案、避免不良反應(yīng)等具有重要意義。

2.2.2抗菌藥物TDM開展情況 20家醫(yī)院開展對糖肽類的TDM僅集中在萬古霉素上，且仍有一半的醫(yī)院尚未開展萬古霉素的TDM。目前，糖肽類藥物是TDM應(yīng)用最廣泛的抗菌藥物，其藥動學(xué)特點決定了TDM的必要性。萬古霉素已經(jīng)成為治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)首選藥物，其殺菌效果及耳腎毒性都與其血藥谷濃度相關(guān)，萬古霉素在不同狀態(tài)人體內(nèi)的代謝水平相差較大，因此萬古霉素的TDM是指導(dǎo)劑量調(diào)整最精確和最實用的方法，以提高療效、減少毒副作用的發(fā)生[6]。

伏立康唑?qū)儆趶V譜三唑類抗真菌藥，是治療侵襲性曲霉菌感染的一線藥物，近年來在兒科人群中的使用率較高[7]。美羅培南為人工合成的廣譜碳青霉烯類抗生素，目前在兒科中的應(yīng)用也越來越廣泛，特別是化療導(dǎo)致嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少而誘發(fā)多種感染的兒科患者。調(diào)研結(jié)果顯示，這兩種藥物也有醫(yī)院開展了TDM，但總體看數(shù)量較少，還有待進一步推廣。

2.2.3其他品種TDM開展情況 此外，本次調(diào)研還涉及免疫抑制藥物、抗腫瘤藥物、心血管藥物、平喘藥物的TDM開展情況。

免疫抑制藥物在臨床廣泛用于兒童移植術(shù)后抗排異治療，代表藥物有環(huán)孢素、他克莫司、霉酚酸等[8]。通過TDM結(jié)果來及時調(diào)整劑量以維持合適的治療濃度，對于防治排異反應(yīng)和減少毒副作用極其重要。調(diào)研結(jié)果顯示，20家醫(yī)院中免疫抑制藥物的TDM主要集中在環(huán)孢素和他克莫司，分別有7家和5家。

臨床上常用大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病和其他惡性腫瘤。甲氨蝶呤不良反應(yīng)嚴(yán)重，藥動學(xué)個體差異大，治療指數(shù)低[9]。因此，對甲氨蝶呤進行TDM是保障臨床安全用藥的最佳方法。從調(diào)研結(jié)果顯示，20家醫(yī)院中有14家醫(yī)院已經(jīng)開展了甲氨蝶呤的TDM。

心血管藥物中，地高辛作為正性肌力藥物的代表用于治療心力衰竭，但其安全范圍較窄，個體差異較大，具有治療量與中毒量相互重疊的藥動學(xué)特性[10]，使其成為臨床治療過程中需要進行TDM的重要品種。目前，地高辛的TDM在兒科的開展并不普遍，調(diào)研的20家兒科醫(yī)院中僅6家開展地高辛TDM。

平喘代表藥物茶堿，常用于新生兒、早產(chǎn)兒窒息與心動過緩的預(yù)防[11]。茶堿治療窗窄，在懷疑茶堿中毒時需對其血藥濃度進行監(jiān)測，以作為判斷茶堿中毒的重要指標(biāo)。與地高辛相似，茶堿TDM的開展在國內(nèi)兒科中還未普及，20家被調(diào)研兒科醫(yī)院中僅7家開展茶堿TDM。

2.3樣本來源 在兒科TDM中，目前首選樣本來源為血液，根據(jù)臨床需要采用全血、血清或血漿作為檢測標(biāo)本。對20家醫(yī)院17種藥物TDM樣本來源的調(diào)研結(jié)果與《兒科治療性藥物監(jiān)測專家共識》[1]中的推薦一致，主要來源于血液，少部分因藥物分布的特殊性，樣本來源于腦脊液或尿液。

2.4監(jiān)測結(jié)果解讀方式 對開展TDM醫(yī)院的TDM結(jié)果解讀情況進行調(diào)研的結(jié)果顯示，僅9家醫(yī)院(45%)對結(jié)果進行解讀。TDM的核心是個體化給藥。深入臨床，實驗室與臨床相結(jié)合，這是個體化給藥最重要的途徑，僅僅提供監(jiān)測結(jié)果報告并不能得到一個優(yōu)化的給藥方案。只有在對患者的病理情況、用藥情況、藥物效果等方面充分了解的基礎(chǔ)上，對結(jié)果進行專業(yè)解讀，才能使TDM正真發(fā)揮作用。

2.5TDM質(zhì)量控制開展情況 質(zhì)量控制是TDM的重要組成部分，通過質(zhì)量控制可以有效地發(fā)現(xiàn)和減小誤差、保證測定質(zhì)量。TDM測定又有別于臨床生化檢驗，質(zhì)量控制工作目前研究尚不完善，亦無統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。而開展實驗室間質(zhì)量控制與實驗室內(nèi)部質(zhì)量控制同等重要，對保證血藥濃度測定結(jié)果的正確起到關(guān)鍵作用。本次調(diào)研結(jié)果顯示，大部分醫(yī)院質(zhì)量控制方法尚局限于對儀器、設(shè)備進行定期校準(zhǔn)等內(nèi)部質(zhì)量控制，開展外部質(zhì)量控制的遠(yuǎn)低于內(nèi)部質(zhì)量控制，詳見表2。

表2 20家醫(yī)院已開展TDM的醫(yī)院進行內(nèi)外部質(zhì)量控制情況

Tab.2InternalandexternalqualitycontrolofhospitalswithTDMin20hospitals

%

3 討論

TDM是20世紀(jì)藥物治療學(xué)重大進展之一，通過持續(xù)監(jiān)測的血藥濃度，制定最佳給藥方案，從而提高藥物療效，避免或減少毒副作用，是保證合理用藥、實現(xiàn)精準(zhǔn)給藥和個體化治療有效方法。此次調(diào)研覆蓋20個省市地區(qū)20家兒童?？漆t(yī)院(婦幼保健院)均為市級以上兒童醫(yī)療機構(gòu)且大部分為三級醫(yī)院，基本代表了國內(nèi)較先進的兒科TDM水平。但從調(diào)研結(jié)果上看，國內(nèi)兒科TDM工作仍有待提高，存在的問題主要有：① TDM監(jiān)測5種及以上藥物的僅占50.0%，覆蓋藥品品種不足；②相關(guān)從業(yè)人員未能全部進行崗前培訓(xùn)；③無法做到結(jié)合專業(yè)進行合理解釋和指導(dǎo)臨床個體化治療；④質(zhì)量控制方法僅限于內(nèi)部質(zhì)量控制，外部質(zhì)量控制開展不充分。為更好地促進國內(nèi)兒科TDM的發(fā)展，針對以上問題，筆者建議從如下幾個方面采取措施。

3.1加強TDM人員崗前培訓(xùn)，提高從業(yè)人員專業(yè)能力 從業(yè)人員是開展TDM項目的基礎(chǔ)，其專業(yè)技術(shù)能力直接決定了TDM項目的效果。TDM從業(yè)人員的規(guī)范化培訓(xùn)是TDM發(fā)展必不可少的內(nèi)容。對TDM從業(yè)人員至少應(yīng)進行的培訓(xùn)內(nèi)容包括：① TDM相關(guān)政策、宗旨、責(zé)任、操作常規(guī)、各項注意事項以及儀器性能和使用。②有關(guān)藥動學(xué)等相關(guān)知識。③監(jiān)測技術(shù)及臨床資料收集能力培訓(xùn)。此外，還應(yīng)加強對TDM從業(yè)人員藥動學(xué)和臨床藥學(xué)能力的訓(xùn)練，使之能夠更好地解讀監(jiān)測結(jié)果，并對如何調(diào)整用藥方案提出建議[12]。

3.2引進先進監(jiān)測技術(shù)，鼓勵擴大監(jiān)測品種 隨著分析測試技術(shù)的不斷發(fā)展，應(yīng)用于TDM的方法也在不斷推陳出新。但本次調(diào)研結(jié)果顯示，目前國內(nèi)兒科TDM檢測方法主要采用HPLC和EMIT，在TDM檢測方法上尚需要更多研究。鼓勵醫(yī)療機構(gòu)在傳統(tǒng)方法的基礎(chǔ)上，引進先進技術(shù)，進一步提高檢測效率、靈敏度和精確度，降低成本和操作要求，或?qū)⒍喾N方法優(yōu)勢互補、有機結(jié)合地應(yīng)用于臨床，為開展兒科TDM提供更為完善的技術(shù)支持。

本次調(diào)研結(jié)果顯示，國內(nèi)兒科醫(yī)院TDM的開展主要集中在濃度效應(yīng)關(guān)系比較明確的品種，而伏立康唑、美羅培南、環(huán)孢素、他克莫司、地高辛等藥物開展的醫(yī)院數(shù)相對較少。兒童是一個特殊群體，生理基礎(chǔ)獨特，藥物治療個體差異大，但調(diào)研結(jié)果顯示國內(nèi)兒科TDM開展的品種普及程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及成人。隨著對兒童機體組織特性、藥物體內(nèi)處置過程及藥物相互作用規(guī)律等相關(guān)研究的提高，及相關(guān)檢測技術(shù)的日趨成熟，應(yīng)當(dāng)鼓勵有條件的兒科醫(yī)院不斷擴大監(jiān)測品種，以滿足臨床治療需要。

3.3加強TDM質(zhì)量控制，進一步提高TDM數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性 對TDM全程化質(zhì)量控制都是極其重要的環(huán)節(jié)。室間質(zhì)量評價是目前進行TDM質(zhì)量控制最為有效的手段，室間質(zhì)評是利用實驗室間的比對來確定實驗室檢測能力的活動，是為確保實驗室維持較高檢測水平而對其能力進行考核、監(jiān)督和確認(rèn)的一種驗證活動[2]。本次調(diào)研結(jié)果顯示，僅65.0%的醫(yī)院參加衛(wèi)生部門臨床檢驗中心治療藥物監(jiān)測室間質(zhì)量評價，提示需要加強TDM實驗室質(zhì)量控制意識，將室間質(zhì)評結(jié)果納入考核指標(biāo)，提高臨床檢驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量，促進實驗室間結(jié)果互認(rèn)。此外，調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，95.0%的醫(yī)院對儀器、設(shè)備進行定期校準(zhǔn)，而對質(zhì)量控制圖譜的質(zhì)量控制僅有70.0%。這說明目前兒科TDM開展的質(zhì)量控制僅僅停留在硬件的關(guān)注上，對質(zhì)量控制結(jié)果的分析及持續(xù)改進還有待提高。

3.4加強TDM結(jié)果解讀，將TDM數(shù)據(jù)充分應(yīng)用于臨床 開展TDM除了提供準(zhǔn)確的血藥濃度測定值外，更為重要的是能夠?qū)ρ帩舛冗M行具體分析和合理解釋，指導(dǎo)臨床專科用藥[12]。本次調(diào)研結(jié)果顯示，目前國內(nèi)20家開展兒科TDM的醫(yī)院對TDM結(jié)果進行解讀的醫(yī)院僅9家(45.0%)。為保證TDM發(fā)揮真正的作用，介于醫(yī)院藥學(xué)部門專業(yè)的臨床藥理、藥物分析人員對藥物性質(zhì)和方法學(xué)建立更加熟悉，建議由藥學(xué)部門開展TDM工作。此外，一方面應(yīng)當(dāng)加強藥師相關(guān)專業(yè)知識和能力的訓(xùn)練，提高其對TDM結(jié)果解讀的水平。另一方面，醫(yī)院應(yīng)當(dāng)構(gòu)建合理的TDM團隊和協(xié)作模式，以臨床實驗室為基礎(chǔ)，以臨床藥學(xué)及藥理學(xué)人員、臨床醫(yī)生為骨干，將臨床藥學(xué)、藥理學(xué)與臨床醫(yī)學(xué)有機地結(jié)合在一起，充分發(fā)揮團隊中每個人的專業(yè)所長，將TDM更加有效地應(yīng)用于臨床治療，更好地服務(wù)于患兒。

(志謝感謝福棠兒童醫(yī)學(xué)發(fā)展研究中心理事成員單位及藥學(xué)專業(yè)委員會對本研究的支持！)