黃卓英，胡家瑜，孫曉冬，楊建萍

上海市疾病預(yù)防控制中心，上海 200336

脊髓灰質(zhì)炎是由脊髓灰質(zhì)炎病毒3種血清型(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型)中任意一型引起的急性腸道傳染病。感染者臨床特征為不對(duì)稱(chēng)弛緩性肌肉麻痹，其中多數(shù)患者因神經(jīng)組織嚴(yán)重?fù)p害而留下跛行等終身殘疾，俗稱(chēng)為“小兒麻痹癥”[1-2]。接種脊髓灰質(zhì)炎疫苗是預(yù)防和控制脊髓灰質(zhì)炎最有效、最便捷、最經(jīng)濟(jì)的手段。本文通過(guò)回顧國(guó)內(nèi)外消滅脊髓灰質(zhì)炎的歷程，分析國(guó)內(nèi)外消滅脊髓灰質(zhì)炎工作的形勢(shì)和國(guó)內(nèi)外不同消滅脊髓灰質(zhì)炎的疫苗免疫策略及調(diào)整現(xiàn)狀，探討疾病消滅最后階段面臨的挑戰(zhàn)，并提出應(yīng)對(duì)策略。

1 國(guó)內(nèi)外消滅脊髓灰質(zhì)炎形勢(shì)分析

1.1 全球脊髓灰質(zhì)炎野病毒流行情況

脊髓灰質(zhì)炎曾在全球廣泛流行和傳播。自1988年世界衛(wèi)生大會(huì)(World Health Assembly, WHA)發(fā)起全球消滅脊髓灰質(zhì)炎行動(dòng)倡議以來(lái)，各成員國(guó)政府積極響應(yīng)，全球消滅脊髓灰質(zhì)炎工作取得顯著進(jìn)展[3]。全球范圍內(nèi)脊髓灰質(zhì)炎野病毒(wild poliovirus, WPV)病例數(shù)從1988年的35萬(wàn)例降至2019年的175例，減少了99%以上[4]，有WPV流行的國(guó)家也從125個(gè)減少到了2個(gè)。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)美洲區(qū)[5]、西太區(qū)[6]、歐洲區(qū)[7]和東南亞區(qū)[8]先后于1994年、2000年、2002年和2014年實(shí)現(xiàn)無(wú)脊髓灰質(zhì)炎目標(biāo)。全球于1999年消滅Ⅱ型WPV病例；自2012年11月尼日利亞出現(xiàn)最后一個(gè)報(bào)告病例以來(lái)，再無(wú)Ⅲ型WPV病例報(bào)告。2019年10月WHO宣布全球消滅Ⅲ型WPV病例[9]。目前全球報(bào)告的脊髓灰質(zhì)炎病例均由Ⅰ型WPV引起，2020年全年共發(fā)生Ⅰ型脊髓灰質(zhì)炎野病毒病例140例[10]。

1.2 我國(guó)維持無(wú)脊髓灰質(zhì)炎現(xiàn)狀

繼1988年5月第41屆WHA提出2000年全球消滅脊髓灰質(zhì)炎的目標(biāo)后，1991年中國(guó)政府向國(guó)際社會(huì)就中國(guó)實(shí)現(xiàn)消滅脊髓灰質(zhì)炎的目標(biāo)做出承諾。中國(guó)針對(duì)消滅脊髓灰質(zhì)炎采取的防控措施包括：保持高水平常規(guī)免疫接種率；開(kāi)展國(guó)家強(qiáng)化免疫日活動(dòng)；建立高質(zhì)量的實(shí)驗(yàn)室網(wǎng)絡(luò)，加強(qiáng)急性弛緩性麻痹(acute flaccid paralysis, AFP)病例監(jiān)測(cè)；提高對(duì)輸入性WPV的快速反應(yīng)能力[11]。

通過(guò)上述防控措施，我國(guó)WPV病例數(shù)大幅下降。1964年我國(guó)WPV病例數(shù)4.41萬(wàn)例；1966—1977年是我國(guó)脊髓灰質(zhì)炎疫苗突擊接種后期階段，年平均發(fā)病數(shù)迅速下降至1.18萬(wàn)例[12]；1978年實(shí)施脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫規(guī)劃后，與實(shí)施免疫規(guī)劃前相比，WPV病例數(shù)下降了70%；1988年，隨著脊髓灰質(zhì)炎疫苗接種率的進(jìn)一步提高，脊髓灰質(zhì)炎病例報(bào)告數(shù)下降至667例[13]。自1994年湖北省襄陽(yáng)區(qū)發(fā)現(xiàn)最后1例脊髓灰質(zhì)炎患者后，我國(guó)至今沒(méi)有報(bào)告由本土WPV引起的脊髓灰質(zhì)炎病例。2000年我國(guó)證實(shí)實(shí)現(xiàn)無(wú)脊髓灰質(zhì)炎目標(biāo)。

由于全球仍有國(guó)家存在WPV流行，我國(guó)實(shí)現(xiàn)無(wú)脊髓灰質(zhì)炎目標(biāo)后，仍然有輸入WPV病例的風(fēng)險(xiǎn)。1995—1996年云南省報(bào)告發(fā)生4例由緬甸輸入的WPV病例[14]；1999年青海省監(jiān)測(cè)到1例由印度輸入的WPV病例[15]；2011年新疆維吾爾自治區(qū)發(fā)生了由巴基斯坦輸入WPV引起的疫情，共報(bào)告21例[16]。由于應(yīng)急處置及時(shí)，同時(shí)脊髓灰質(zhì)炎疫苗供應(yīng)充足，保障了應(yīng)急接種工作開(kāi)展，故而疫情被迅速控制，阻斷了輸入WPV在我國(guó)的傳播，我國(guó)重回?zé)o脊髓灰質(zhì)炎狀態(tài)。

消滅脊髓灰質(zhì)炎后期，我國(guó)于1991年建立了AFP病例監(jiān)測(cè)系統(tǒng)[17]，監(jiān)測(cè)系統(tǒng)一直維持高質(zhì)量運(yùn)轉(zhuǎn)，并通過(guò)開(kāi)展環(huán)境監(jiān)測(cè)與健康人群帶毒情況監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎疫苗衍生病毒(vaccine-derived poliovirus，VDPV)。環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，VDPV中Ⅱ型病毒多于Ⅰ型和Ⅲ型。2018年4月，新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市環(huán)境污水標(biāo)本中檢測(cè)到Ⅱ型VDPV株[18]。2019年四川省從AFP病例中分離出Ⅱ型VDPV[19]。

1.3 2019冠狀病毒病疫情對(duì)脊髓灰質(zhì)炎疫情的影響

2019冠狀病毒病(COVID-19)大流行對(duì)包括消滅脊髓灰質(zhì)炎在內(nèi)的公共衛(wèi)生計(jì)劃，如疫苗接種率、AFP病例監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的運(yùn)轉(zhuǎn)質(zhì)量、國(guó)際旅行的限制措施、防護(hù)措施等均產(chǎn)生重大影響，這些因素增加了脊髓灰質(zhì)炎傳播的風(fēng)險(xiǎn)。在脊髓灰質(zhì)炎流行的國(guó)家，COVID-19大流行在不同程度上嚴(yán)重干擾了脊髓灰質(zhì)炎監(jiān)測(cè)，常規(guī)免疫接種也受到影響[20]。國(guó)際旅行恢復(fù)后，存在脊髓灰質(zhì)炎病毒輸入的未知風(fēng)險(xiǎn)，脊髓灰質(zhì)炎輸入病例和Ⅱ型循環(huán)VDPV (circulating VDPV, cVDPV)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨之增加。2020年COVID-19大流行使得西非和埃塞俄比亞的脊髓灰質(zhì)炎疫情應(yīng)對(duì)工作受到嚴(yán)重阻礙，免疫接種應(yīng)對(duì)措施不到位，繼而發(fā)生Ⅱ型cVDPV的高水平傳播[21]。

2 脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略分析

在脊髓灰質(zhì)炎防控措施中，使用疫苗預(yù)防是關(guān)鍵策略。保持高水平常規(guī)免疫接種率這一策略保證了公共衛(wèi)生服務(wù)的公平性，使得脊髓灰質(zhì)炎得到有效控制，繼而消除和消滅，實(shí)現(xiàn)了其他措施難以替代的效益。

2.1 國(guó)內(nèi)外使用的脊髓灰質(zhì)炎疫苗

脊髓灰質(zhì)炎疫苗分為脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗(oral poliomyelitis attenuated live vaccine, OPV)和脊髓灰質(zhì)炎滅活疫苗(inactivated poliovirus vaccine，IPV)兩種。由于脊髓灰質(zhì)炎病毒有Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型3個(gè)血清型，制成的OPV疫苗有單價(jià)OPV(mOPV，含Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型中1個(gè)型別)、二價(jià)OPV(bOPV, 含Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型中2個(gè)型別)和三價(jià)OPV(tOPV，含Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型所有型別)。自2016年5月起，我國(guó)兒童常規(guī)免疫使用的OPV為含有Ⅰ型和Ⅲ型血清型的bOPV。IPV包含Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型3個(gè)血清型別，目前使用的IPV包括來(lái)源于WPV的wIPV和來(lái)源于疫苗的賽賓(Sabin)株IPV(sIPV)。除了單一成分的脊髓灰質(zhì)炎疫苗外，還有包括百日咳、白喉、破傷風(fēng)、b型流感嗜血桿菌和IPV成分的聯(lián)合疫苗可供選擇接種。

2.2 不同國(guó)家或地區(qū)脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略

1974年，WHO提出擴(kuò)大免疫規(guī)劃(Expanded Programme on Immunization, EPI)。20世紀(jì)90年代，全球1歲以下兒童3劑OPV免疫覆蓋率達(dá)到80%[22]。疫苗接種在不同國(guó)家的維持無(wú)脊髓灰質(zhì)炎狀態(tài)中均扮演著重要角色。各國(guó)使用不同的脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略，取得了不同的實(shí)施效果(表1)。

表1 部分國(guó)家或地區(qū)脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略與實(shí)施效果比較

(續(xù)表1)

2.3 我國(guó)脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略

我國(guó)于1965年開(kāi)始逐步推廣使用OPV。1988、1990和1995年我國(guó)各省相繼實(shí)現(xiàn)了以省、縣、鄉(xiāng)為單位的兒童免疫接種率85%的目標(biāo)[35]；1996—2000年，全國(guó)部分地區(qū)開(kāi)展了7次14輪OPV強(qiáng)化免疫活動(dòng)，累計(jì)接種人數(shù)達(dá)8億人次[36]，常規(guī)免疫接種率也一直維持在高水平[37]，在人群中建立了有效的免疫屏障。根據(jù)消滅脊髓灰質(zhì)炎工作進(jìn)展，2012年5月26日，WHA提出《消滅脊髓灰質(zhì)炎最后階段戰(zhàn)略計(jì)劃(2013-2018)》，該計(jì)劃包括脊髓灰質(zhì)炎病毒的發(fā)現(xiàn)和阻斷其傳播、常規(guī)免疫系統(tǒng)的加強(qiáng)和停止使用OPV、生物防護(hù)和認(rèn)證、遺留資源規(guī)劃等[38]。為響應(yīng)WHO的號(hào)召，自2016年5月起，我國(guó)脊髓灰質(zhì)炎疫苗常規(guī)免疫首劑用IPV替代OPV，同時(shí)用bOPV替代tOPV，實(shí)行“IPV+bOPV+bOPV+bOPV”的序貫免疫策略[39]。自2020年1月1日起，在全國(guó)范圍內(nèi)將脊髓灰質(zhì)炎疫苗常規(guī)免疫程序由1劑IPV加3劑bOPV，調(diào)整為2劑IPV加2劑bOPV，并建議以下特殊人群按照說(shuō)明書(shū)全程使用IPV，即原發(fā)性免疫缺陷、胸腺疾病、HIV感染、正在接受化療的惡性腫瘤、近期接受造血干細(xì)胞移植、正在使用具有免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)作用的藥物[例如大劑量全身皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、烷化劑、抗代謝藥物、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)抑制劑、白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-1阻滯劑或其他免疫細(xì)胞靶向單克隆抗體治療]以及目前或近期曾接受免疫細(xì)胞靶向放射治療的患者[40]。自2020年10月起，上海市進(jìn)一步調(diào)整適齡兒童脊髓灰質(zhì)炎疫苗常規(guī)免疫程序，成為全國(guó)首個(gè)實(shí)現(xiàn)全程4劑次IPV免費(fèi)接種的城市[41]。

3 消滅脊髓灰質(zhì)炎后期面臨的挑戰(zhàn)和應(yīng)對(duì)策略

3.1 WPV輸入傳播風(fēng)險(xiǎn)仍然存在

近幾年來(lái)，個(gè)別國(guó)家由于政治、經(jīng)濟(jì)因素?zé)o法建立有效的免疫屏障，仍有WPV本土流行，故巴基斯坦和阿富汗可能成為WPV輸出地[42]。基于上述原因，對(duì)于人員流動(dòng)頻繁、交通發(fā)達(dá)的地區(qū)，尤其應(yīng)重視評(píng)估發(fā)生脊髓灰質(zhì)炎WPV及VDPV輸入和傳播的風(fēng)險(xiǎn)，維持無(wú)脊髓灰質(zhì)炎的工作狀態(tài)不能放松。

3.2 疫苗相關(guān)病例和疫苗衍生病毒病例

2016年全球脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略調(diào)整，全球同步將tOPV調(diào)整為bOPV，這之后脊髓灰質(zhì)炎的流行形勢(shì)發(fā)生變化。2016年巴基斯坦、敘利亞、尼日利亞和民主剛果4個(gè)國(guó)家發(fā)生了6起Ⅱ型cVDPV疫情[43]，超過(guò)脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略轉(zhuǎn)換初期全球1～2起的預(yù)期。2017年報(bào)告Ⅱ型cVDPV病例96例，是WPV病例的4倍以上(96/22)；2019年報(bào)告Ⅱ型cVDPV病例350例，是WPV病例的2倍(350/175)。原因可能是將tOPV中Ⅱ型組分撤出后，未及時(shí)接種IPV，從而造成Ⅱ型脊髓灰質(zhì)炎疫苗相關(guān)病毒在人群中傳播，基因變異逐漸增加[18]。為及時(shí)有效應(yīng)對(duì)Ⅱ型VDPV的暴發(fā)疫情，我國(guó)需要加強(qiáng)Ⅱ型mOPV疫苗的技術(shù)研究?jī)?chǔ)備。

3.3 消滅脊髓灰質(zhì)炎的目標(biāo)發(fā)生變化

1988年，WHA決議確定了“截至2000年全球消滅脊髓灰質(zhì)炎”的目標(biāo)[44]。在維持無(wú)脊髓灰質(zhì)炎狀態(tài)下，目前面臨的主要問(wèn)題是疫苗相關(guān)麻痹型脊髓灰質(zhì)炎(vaccine-associated paralytic poliomyelitis, VAPP)病例和VDPV病例的發(fā)生。這兩類(lèi)病例對(duì)家庭和個(gè)人造成的沉重經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)容易影響疫苗受種者監(jiān)護(hù)人對(duì)免疫規(guī)劃工作的信心，進(jìn)而影響社會(huì)穩(wěn)定。2012年5月，WHA提出制定和實(shí)施《消滅脊髓灰質(zhì)炎最后階段戰(zhàn)略計(jì)劃(2013-2018)》[38]，同時(shí)確定消滅WPV和消滅VDPV兩個(gè)平行目標(biāo)?！?019-2023消滅脊髓灰質(zhì)炎最后階段戰(zhàn)略計(jì)劃》[45]再次指出，消滅脊髓灰質(zhì)炎不僅要消滅WPV引起的病例，也要消滅脊髓灰質(zhì)炎疫苗病毒引起的VAPP和VDPV病例。

3.4 脊髓灰質(zhì)炎免疫策略分析

在當(dāng)前背景下，不同的脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略各有其優(yōu)缺點(diǎn)(見(jiàn)表2)?！癐PV+OPV”序貫免疫策略有良好的安全性和免疫原性[46-49]，能優(yōu)化脊髓灰質(zhì)炎疫苗的體液免疫應(yīng)答和黏膜免疫應(yīng)答。上海市實(shí)施“IPV+IPV+bOPV+bOPV”免疫策略后尚無(wú)VDPV和VAPP病例報(bào)告，取得了良好的防控成效。但是OPV在罕見(jiàn)情況下可發(fā)生不良事件，只要服用OPV，理論上就存在發(fā)生VAPP和VDPV病例的可能。俄羅斯實(shí)施序貫免疫程序后，仍有服苗者VAPP病例和服苗接觸者VAPP病例報(bào)告[50]。2014年加拿大文獻(xiàn)報(bào)告，1名1歲兒童先接種2劑IPV后口服OPV，結(jié)果發(fā)生了VAPP。該病例糞便標(biāo)本經(jīng)病毒分離后測(cè)序，結(jié)果為Ⅲ型脊髓灰質(zhì)炎病毒，與OPV株同源性達(dá)99.7%[51]。WHO《2019-2023年消滅脊髓灰質(zhì)炎終結(jié)戰(zhàn)略計(jì)劃》[45]提出，IPV能預(yù)防3個(gè)型別的脊髓灰質(zhì)炎病毒感染，為人群提供保護(hù)作用。2024年以后的愿景計(jì)劃是停用OPV并使用IPV來(lái)預(yù)防可能重現(xiàn)的所有類(lèi)型的脊髓灰質(zhì)炎。

免疫策略調(diào)整的前提是穩(wěn)定、充足的疫苗供應(yīng)保障。無(wú)持續(xù)足夠疫苗供應(yīng)時(shí)，接種率可能會(huì)下降[52]。國(guó)產(chǎn)sIPV的問(wèn)世為我國(guó)IPV疫苗供應(yīng)提供了保障。Ⅲ期臨床研究顯示，sIPV組接種疫苗后抗脊髓灰質(zhì)炎病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型中和抗體血清陽(yáng)轉(zhuǎn)率高[53]。sIPV對(duì)wIPV疫苗株、3個(gè)型別的流行野毒株以及疫苗衍生株的抗體交叉中和試驗(yàn)結(jié)果顯示，受試樣本均產(chǎn)生交叉反應(yīng)，抗體滴度達(dá)到保護(hù)性水平，提示sIPV能夠有效地預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎病毒感染[54-55]。

表2 不同脊髓灰質(zhì)炎疫苗免疫策略的優(yōu)缺點(diǎn)

4 結(jié)語(yǔ)

目前全球消滅脊髓灰質(zhì)炎工作已進(jìn)入尾聲階段，除了要繼續(xù)消滅WPV外，更重要的是減少由病毒的疫苗株即OPV引起的VAPP、VDPV病例或事件發(fā)生。在當(dāng)前形勢(shì)下，COVID-19大流行給消滅脊髓灰質(zhì)炎工作帶來(lái)了新的挑戰(zhàn)。根據(jù)目前消滅脊髓灰質(zhì)炎戰(zhàn)略規(guī)劃，將序貫免疫程序調(diào)整為全程IPV免疫程序是多數(shù)國(guó)家采取的免疫策略。為了繼續(xù)維持無(wú)脊髓灰質(zhì)炎狀態(tài)，應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)脊髓灰質(zhì)炎監(jiān)測(cè)，妥善做好脊髓灰質(zhì)炎病毒封存工作；適時(shí)調(diào)整免疫策略，做好疫苗中長(zhǎng)期使用規(guī)劃；同時(shí)加強(qiáng)防范輸入性WPV和VDPV等風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生，做好脊髓灰質(zhì)炎疫苗的儲(chǔ)備，以順利實(shí)現(xiàn)無(wú)脊髓灰質(zhì)炎的最終目標(biāo)。