任茂佳 宋曉鵬 張琪 趙興勝

【摘要】女性高血壓的發(fā)病特點不同于男性。高血壓發(fā)病的性別差異可能與腎素-血管緊張素系統(tǒng)、交感神經系統(tǒng)、性激素、腸道菌群、免疫等有關。

【關鍵詞】高血壓;發(fā)病機制;女性;性別差異

【中圖分類號】R544.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.9..02

據統(tǒng)計，發(fā)達國家成年女性高血壓（hypertension，HTN）的患病率約為30%，中、低收入國家為53%，然而僅有10%左右的女性能夠早期發(fā)現并治療和控制HTN[1]。我國HTN抽樣調查的結果顯示：我國人群HTN的患病率為23.2%，估計患病人數達2.45億，男性和女性的患病率分別為24.5%和21.9%[2]。隨著女性預期壽命的延長，預計到2030年將有12億年齡在50歲以上的女性，而年齡在50～65歲之間的女性正處于心血管危險因素出現的關鍵時期，女性HTN將面臨嚴峻的挑戰(zhàn)。隨著對HTN研究的深入，尤其是考慮到女性性別相關的因素，人們越來越注意到HTN的性別差異，這將有助于HTN的診療。

1 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）

血管緊張素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）與血管緊張素1型受體（angiotensin type 1 receptor，AT1R）結合表現為縮血管作用，與血管緊張素2型受體（angiotensin type 2 receptor，AT2R）結合表現為舒血管作用。RAS性別差異的機制包括：（1）AT1R在雄性自發(fā)性高血壓大鼠（spontaneously hypertensive rats，SHR）的血管和腎臟中高表達，而AT2R在雌性SHR中高表達。（2）雄激素能增加SHR血管緊張素原的合成，而雌激素能減少AT1R的表達。（3）血管緊張素轉換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）可以將Ang Ⅱ轉化為Ang（1～7），Ang（1～7）是血管舒張劑，可通過Mas受體而具有生物學活性。雌激素具有增加ACE2活性和促進Ang（1～7）舒血管作用的活性。（4）某些腎素基因多態(tài)性與40～70歲女性的高血壓相關，與男性無關。

2 交感神經系統(tǒng)（sympathetic nervous system，SNS）

瘦素可激活下丘腦黑素皮質素-4受體（melanocortin-4 receptor，MC4R），MC4R的激活可增加交感神經的活性。既往研究發(fā)現，側腦室阻斷MC4R可以降低年輕雄性SHR的血壓。然而，類似側腦室輸注MC4R拮抗劑對年輕和老年雌性SHR均無降壓效果，僅對老年雄性SHR有降壓效果，提示雌雄SHR的SNS激活機制可能不同。

既往認為RAS是由SNS的激活引起的。然而，有研究者發(fā)現，老年雌性SHR在腎失神經后血壓較前下降，但當腎失神經聯合氯沙坦治療時并沒有看到血壓進一步降低，血壓仍然處于較高的水平，表明老年雌性SHR的高血壓是由SNS和RAS獨立介導的。除此之外，β-腎上腺素能受體拮抗劑對老年雌性SHR的降壓作用強于年輕雌性SHR，表明老年雌性SHR的交感神經活性增強可能與年齡有關。

3 激素水平

雌激素可通過增加細胞內的鈣離子激活內皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），也可通過基因組效應上調eNOS的合成，從而促進一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成，進而引起血管舒張、血壓下降。超氧化物與NO的親和力高，可與NO結合而降低NO的舒血管作用，雌激素可通過上調超氧化物歧化酶的活性清除超氧化物，從而降低氧化應激。動物實驗發(fā)現雌激素可下調AT1R和血管緊張素轉換酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的活性，從而防止RAS激活導致的血管收縮。

雄激素可通過增加血管緊張素原的產生和增加Ang Ⅱ的合成而升高血壓，還可通過作用于雄激素受體和AT1R來提高腎小球近端小管對鈉的重吸收，進而使血壓升高。絕經和多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）會使女性體內雄激素的水平較前升高，長期的雄激素過?？墒寡獕狠^前升高。

4 腸道菌群

腸道菌群導致的HTN性別差異可能與免疫反應有關。乳酸桿菌可以分泌抑制ACE的肽，阻止血管緊張素Ⅰ（ angiotensin Ⅰ，Ang Ⅰ） 轉換為Ang Ⅱ，導致Ang Ⅱ的縮血管作用減弱、血壓下降[3]。腸道菌群釋放的促炎性T輔助17（T helper 17，TH 17）細胞可升高血壓。腸道內的乳酸桿菌增多可致TH17細胞減少[4]，女性腸道內的乳酸桿菌多于男性，而TH17細胞少于男性，這可能部分解釋了絕經前女性血壓低于男性的原因。高鹽飲食會破壞腸道菌群的多樣性，尤其是乳酸桿菌。女性鹽敏感性血壓升高可能與高鹽降低了乳酸桿菌的數量有關，而女性體內乳酸桿菌的耗竭可能會引起更大程度的后果[4]。

5 免疫系統(tǒng)

SHR腎臟浸潤性T細胞的類型存在性別差異。雌性SHR的抗炎CD3+、CD4+和促炎CD3+CD4+RORγTh17細胞的循環(huán)水平高于雄性SHR，雄性SHR的循環(huán)CD3+CD4+Foxp3+T調節(jié)細胞具有更多的免疫抑制作用。雌性大鼠腎臟CD8+和T調節(jié)細胞水平也高于雄性，而雄性大鼠腎臟CD4+和Th17細胞水平較高。霉酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF）是T細胞生成的抑制劑，用于治療類風濕性關節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）或銀屑病。MMF可降低雄性和雌性SHR的血壓，且雌性SHR的血壓降低幅度更大，表明雄性和雌性SHR的HTN中都存在免疫成分，尤其是雌性SHR。另外，部分接受MMF治療的原發(fā)性HTN患者的血壓下降，停藥后血壓則恢復到原來的高水平，表明免疫抑制可使血壓降低。

綜上所述，高血壓在發(fā)病機制存在性別差異。隨著女性預期壽命的延長，女性HTN的患病率也將逐漸增加，由此給女性帶來的風險將嚴重影響其生活質量。因此，了解女性HTN的發(fā)病機制對女性高血壓的預防和治療至關重要。

參考文獻

[1] Lloyd-Sherlock P，Beard J，Minicuci N，et al.Hypertension among older adults in low- and middle-income countries： prevalence， awareness and control [J].Int J Epidemiol，2014，43（1）：116-128.

[2] Wang Z，Chen Z，Zhang L，et al.Status of hypertension in China：results from the China hypertension survey，2012-2015[J].Circulation，2018，137（22）：2344-2356.

[3] Jose PA，Raj D.Gut microbiota in hypertension [J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2015，24（5）：403-409.

[4] Wilck N，Matus MG，Kearney SM，et al.Salt-responsive gut commensal modulates TH17 axis and disease [J].Nature，2017，551（7682）：585.

通訊作者：趙興勝，Email：zhaoxs1121@163.com