高芳芳，張萍，鐘興，杜益君，潘天榮

安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，合肥230601

糖尿病患者因胰島β細(xì)胞功能受損，同時受藥物、飲食運(yùn)動不規(guī)律和胰島素抵抗等影響，全天的血糖變異性較大[1]。血糖波動是心血管疾病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、周圍神經(jīng)病變等糖尿病慢性并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，大幅度血糖波動對糖尿病并發(fā)癥的危害可能超出持續(xù)的高血糖水平，因此需要嚴(yán)格控制血糖，減少血糖波動。糖化血紅蛋白(HbA1c)作為血糖控制情況的“金標(biāo)準(zhǔn)”，能夠反映近2～3個月內(nèi)血糖平均水平，但是無法反映血糖波動情況[2]。動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)是目前評估血糖波動的主要手段，可連續(xù)監(jiān)測皮下組織液中葡萄糖的濃度，實(shí)時記載血糖水平的變化趨勢，更直觀地反映血糖波動情況[3]。達(dá)格列凈為鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑，通過抑制腎臟葡萄糖的重吸收促進(jìn)尿糖排泄而降低血糖[4]，但其在穩(wěn)定血糖波動方面的研究較少。本研究針對血糖控制不佳的2型糖尿病(T2DM)患者加用達(dá)格列凈，采用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)觀察達(dá)格列凈對血糖波動的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入選標(biāo)準(zhǔn)：符合1999年WHO制定的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)；糖尿病病史>6個月；采用胰島素常規(guī)或強(qiáng)化治療聯(lián)合2種不同作用機(jī)制的口服降糖藥3個月以上，血糖控制不佳，HbA1c>7%；近3個月內(nèi)未使用過α-葡萄糖苷酶抑制劑(AGI)及SGLT2抑制劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：有藥物禁忌證；妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿病；嚴(yán)重心腦血管病變和嚴(yán)重肝腎功能損害；合并糖尿病急性并發(fā)癥；反復(fù)尿路感染或生殖道感染。選擇2018年1月～2019年7月我院收治的符合上述條件的T2DM患者40例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各20例。觀察組男11例、女9例，年齡(52.68±9.91)歲，病程(8.47±5.98)年；對照組男10例、女10例，年齡(58.26±8.91)歲，病程(11.00±4.78)年。兩組性別、年齡、病程具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均給予飲食指導(dǎo)和運(yùn)動干預(yù)。在維持原治療方案的基礎(chǔ)上，觀察組加用達(dá)格列凈(阿斯利康制藥有限公司)5～10 mg/次口服，1次/d；對照組加用阿卡波糖(德國拜耳)50～100 mg/次口服，3次/d。血糖控制目標(biāo)為空腹血糖(FBG)<7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)<10.0 mmol/L。根據(jù)血糖監(jiān)測結(jié)果調(diào)整胰島素劑量，直到血糖達(dá)標(biāo)后繼續(xù)此方案治療，共治療24周。觀察組1例因經(jīng)濟(jì)因素退出，對照組1例失訪，其余38例完成24周的隨訪觀察。

1.3 BMI、血壓檢測及胰島素用量記錄 治療前后測量患者身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。使用標(biāo)準(zhǔn)水銀柱式血壓計(jì)，晨起空腹排尿后測量收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)。記錄每日胰島素使用劑量。

1.4 血糖、血脂及胰島β細(xì)胞功能檢測 治療前后采集患者清晨空腹靜脈血3～5 mL，3 000 r/min離心10 min，收集血清，-20 ℃保存。采用貝克曼全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FBG)、2hPG、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)，貝克曼糖化血紅蛋白分析儀檢測HbA1c，全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測空腹C肽(FC-P)、餐后2hC肽(2hC-P)，Dimension RXL Max全自動生化分析系統(tǒng)檢測尿酸(UA)。

1.5 動態(tài)血糖監(jiān)測 治療前后行72 h動態(tài)血糖監(jiān)測(美敦力公司)，通過監(jiān)測皮下組織間液葡萄糖濃度，每間隔5 min記錄1個血糖值，獲得72 h血糖圖譜。①平均血糖波動幅度(MAGE)：去除所有幅度未超過一定閾值(一般為1個標(biāo)準(zhǔn)差)的血糖波動后，根據(jù)第1個有效波動的方向計(jì)算血糖波動幅度而得到的平均值。②血糖平均水平(MBG)及標(biāo)準(zhǔn)差(SDBG)：受試者24 h監(jiān)測期間所有探頭血糖值可反映全天血糖平均水平及所有血糖值的離散程度。③最大血糖波動幅度(LAGE)：最高與最低血糖值之差。

1.6 不良反應(yīng)觀察 ①低血糖：出現(xiàn)低血糖癥狀(心慌、手抖、出汗等)，且血糖<3.9 mmol/L為低血糖；血糖<2.8 mmol/L，或有不能自救的低血糖，或出現(xiàn)不同程度的意識障礙為嚴(yán)重低血糖。②生殖道感染：伴或不伴有尿頻、尿急、尿痛等癥狀，尿常規(guī)提示白細(xì)胞酯酶陽性、細(xì)菌計(jì)數(shù)明顯高于正常值，或尿培養(yǎng)陽性。③肝腎功能異常：肝酶升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高至正常上限3倍為肝功能異常；血肌酐進(jìn)行性升高、eGFR降低等為腎功能異常。

2 結(jié)果

2.1 兩組BMI、血壓及胰島素用量比較 見表1。

表1 兩組治療前后BMI、血壓及胰島素用量比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.2 兩組血糖、血脂及胰島β細(xì)胞功能比較 見表2。

表2 兩組治療前后血糖、血脂及胰島β細(xì)胞功能比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.3 兩組治療前后動態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)果比較 見表3。

表3 兩組治療前后動態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)果比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，#P<0.05。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較 兩組均未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，未見肝腎功能異常。觀察組出現(xiàn)低血糖5例、生殖道感染2例，對照組分別為8、0例，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3 討論

血糖波動是指血糖水平在其高峰與低谷之間變化的不穩(wěn)定狀態(tài)，主要通過激活氧化應(yīng)激通路，加劇慢性炎癥反應(yīng)造成血管損傷，增加糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。餐后高血糖和低血糖是導(dǎo)致糖尿病患者血糖波動的重要因素[5]。α-葡糖苷酶抑制劑、雙胍類、格列奈類、中速效人胰島素類似物等均可降低餐后高血糖，防止血糖大幅度波動。但隨著糖尿病病程延長，胰島功能耗竭，胰島素抵抗增強(qiáng)，降糖藥物的降糖效能會減弱。達(dá)格列凈是一種新型降糖藥物，其降糖作用不依賴于胰島素分泌，而是通過抑制SGLT2阻滯腎臟對葡萄糖的重吸收，增加尿糖排泄而降低血糖[6]，因此低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低；同時抑制部分腸道SGLT1，明顯降低餐后高血糖水平，達(dá)到平穩(wěn)降糖的目的。此外有研究指出，SGLT2抑制劑能降低8-異前列腺素F2α及炎癥因子的表達(dá)而控制血糖波動[7]。

由于達(dá)格列凈的降糖作用不依賴胰島素分泌，因此可用于T2DM的任何階段，也可單獨(dú)或與其他藥物聯(lián)用增強(qiáng)降糖效果[8～10]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后FBG、2hPG及HbA1c、BMI、SBP、DBP、每日胰島素總劑量均下降，且觀察組顯著低于對照組。表明達(dá)格列凈在降糖、減重、降壓方面療效顯著，還能減少胰島素用量。

有研究表明，達(dá)格列凈可通過促進(jìn)腸降血糖素分泌、葡糖激酶合成等途徑保護(hù)胰島β細(xì)胞功能[11]。達(dá)格列凈能快速降糖，使得血糖水平控制平穩(wěn)，胰島細(xì)胞得以休息，進(jìn)而改善胰島β細(xì)胞功能。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后FC-P、2hC-P均上升，且觀察組顯著高于對照組。表明達(dá)格列凈能顯著改善胰島β細(xì)胞功能。觀察組UA、TC、TG均較治療前下降，對照組無明顯變化，顯示達(dá)格列凈還具有降低尿酸、調(diào)節(jié)血脂的作用。

諸多臨床研究比較達(dá)格列凈治療前后對血糖控制不佳的T2DM患者血糖波動的影響，結(jié)果證明達(dá)格列凈能顯著降低2型糖尿病患者M(jìn)AGE或MBG，控制血糖波動[12～14]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療前的動態(tài)血糖監(jiān)測指標(biāo)比較無明顯差異，治療后兩組MAGE、MBG、SDBG、LAGE均下降，且觀察組低于對照組。表明達(dá)格列凈在控制血糖波動方面優(yōu)于對照組。

達(dá)格列凈具有非依賴胰島細(xì)胞功能和胰島素敏感性而降糖的機(jī)制，單藥治療很少發(fā)生低血糖，但與胰島素或胰島素促泌劑合用會增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)，故與這兩類藥物合用時，需減少胰島素或胰島素促泌劑的用量。使用達(dá)格列凈后出現(xiàn)的泌尿生殖道感染，多與尿糖排泄增加、高糖促進(jìn)病原微生物的滋生繁殖相關(guān)，可通過常規(guī)治療緩解，建議多飲水、保持清潔衛(wèi)生等。本研究中，兩組不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明達(dá)格列凈聯(lián)合使用未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性較高。

綜上所述，達(dá)格列凈治療血糖控制不達(dá)標(biāo)的T2DM患者，不僅可有效調(diào)節(jié)血糖，控制血糖波動及胰島β細(xì)胞功能，減少每日胰島素用量，還能降低血壓、體質(zhì)量、尿酸、血脂等，達(dá)到多重獲益，且不會明顯增加不良反應(yīng)，有助于糖尿病的綜合管理調(diào)控。