劉倩，魏愛生，劉天

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣州510405；2廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬佛山市中醫(yī)院

肥胖不僅是2型糖尿病發(fā)病的重要因素，也是其重要并發(fā)癥之一。美國糖尿病學(xué)會與歐洲糖尿病研究學(xué)會已經(jīng)將控制體質(zhì)量作為糖尿病重要的治療指導(dǎo)方針[1]。二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選藥物和聯(lián)合治療方案中的基礎(chǔ)治療藥物[2]，但在服用二甲雙胍早期，患者常出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適、頭痛等不良反應(yīng)，長期使用二甲雙胍可能造成維生素B12缺乏[3]，同時還有引起乳酸性酸中毒的風(fēng)險。研究顯示，胰高血糖素樣肽(GLP-1)不僅具有血糖依賴性的降糖作用，同時能夠調(diào)控體質(zhì)量，是治療肥胖2型糖尿病的有效藥物。度拉糖肽是新型長效GLP-1類似物，患者每周注射1次即可有效控制血糖，其方便性更有利于患者堅持用藥。飲食運(yùn)動管理是控制糖尿病的基石，目前國際上研究較多的是低碳水化合物飲食。低碳水化合物飲食通過限制碳水化合物攝入，從而限制熱量攝入，增加蛋白質(zhì)和脂肪的消耗，以替代原有碳水化合物熱量。在此過程中會產(chǎn)生酮癥，故也稱為生酮飲食[4]。多項(xiàng)研究證實(shí)，肥胖2型糖尿病患者采用生酮飲食可有效減輕體質(zhì)量、降低血糖、改善胰島素抵抗、改善生活質(zhì)量。本研究在生酮飲食的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用度拉糖肽，觀察其臨床療效。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年3～8月在我院就診的肥胖2型糖尿病患者45例，男23例、女22例，年齡30～65歲，病程1～5年。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～65歲；符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或加上葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖檢測≥11.1 mmol/L；符合肥胖的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，體質(zhì)量指數(shù)(BMI)≥28 kg/m2，或男性腰圍≥95 cm、女性腰圍≥85 cm；無其他糖尿病嚴(yán)重急慢性并發(fā)癥；患者同意治療且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并重要臟器功能障礙及有重大手術(shù)病史；妊娠糖尿病及哺乳期婦女；合并生酮飲食禁忌證，如肉毒堿及相關(guān)酶缺乏癥、脂肪酸相關(guān)代謝酶缺乏癥、卟啉病、頻發(fā)痛風(fēng)、脂肪消化障礙；合并度拉糖肽應(yīng)用禁忌證，如甲狀腺髓樣癌或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤綜合征既往史及家族史；合并感染、免疫功能低下等疾病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為觀察組22例和對照組23例，觀察組男12例、女10例，年齡(50.33±5.29)歲，病程(3.2±0.9)年；對照組男11例、女12例，年齡(51.65±3.49)歲，病程(3.3±1.2)年，兩組性別、年齡、病程具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予生酮飲食即低碳水化合物食譜治療，4周為1個療程，共3個療程。參考生酮飲食干預(yù)2型糖尿病中國專家共識(2019年版)[7]，根據(jù)患者理想體質(zhì)量制定每日能量攝入量，設(shè)計個性化食譜。三大功能營養(yǎng)素比例分別為碳水化合物占20%～30%，蛋白質(zhì)占30%～60%，脂肪占20%～30%，其中脂肪攝入為富含ω-3的食物如三文魚、金槍魚、秋刀魚、沙丁魚等。為保證足夠的能量攝入，采用能量棒代替每日兩餐主食。飲食替代方案：早餐為200 mL豆?jié){+1個煮熟的雞蛋，中晚餐為能量棒(149 kcal：含碳水化合物24 g，蛋白質(zhì)14.4 g，脂肪3.84 g)+不含淀粉的蔬菜(<200 g)+瘦肉(蛋白質(zhì)含量50 g)。每日補(bǔ)充必需量的多種維生素和礦物質(zhì)，飲水量>2.0 L/d，運(yùn)動量維持既往水平。健康管理師每日進(jìn)行線上跟蹤隨訪，鼓勵患者每日檢測尿酮，以觀察膳食誘導(dǎo)脂肪分解的程度。在此基礎(chǔ)上，對照組給予鹽酸二甲雙胍片(格華止，江蘇蘇中藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn))0.5 g/次餐前口服，3次/d；觀察組給予度拉糖肽(度易達(dá)，禮來公司生產(chǎn))皮下注射，1.5 mg/次，1次/周，起始劑量為0.75 mg/次,1～2周后增加至1.5 mg/次。連續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)及方法 于治療前及治療12周對患者進(jìn)行血糖指標(biāo)和體格指標(biāo)檢測。①血糖相關(guān)指標(biāo)：采集患者清晨空腹外周靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)測定治療前及治療12周后的糖化血紅蛋白(HbA1c)，葡萄糖氧化酶法測定FPG、餐后2 h血糖(2hPG)，放射免疫測定法測定空腹C肽(FCP)。②體格指標(biāo)：使用立柱式身高計測量身高，雙標(biāo)尺杠桿體質(zhì)量秤測定體質(zhì)量，計算BMI。使用統(tǒng)一定制的皮尺測定腰圍，患者直立，腹部放松，雙臂自然下垂，以腋中線肋弓下緣和骼峙連線中點(diǎn)的水平位置為測量點(diǎn)進(jìn)行測量。重復(fù)測2次，取平均值。

1.4 臨床療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(2002年)[8]。顯效：血清FPG、2hPG及FCP達(dá)到正常范圍；或FPG及2hPG下降超過治療前的40%，HbA1c下降至正常，或下降超過治療前的30%，F(xiàn)CP上升至治療前的40%；體質(zhì)量向標(biāo)準(zhǔn)方向發(fā)展，并在標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量上下20%以內(nèi)。有效：血清FPG及2hPG下降超過治療前的20%，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c下降超過治療前的10%，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)CP上升至治療前的20%，但未達(dá)到顯效標(biāo)準(zhǔn)；體質(zhì)量向標(biāo)準(zhǔn)方向發(fā)展，療程內(nèi)體質(zhì)量趨向標(biāo)準(zhǔn)體質(zhì)量>2 kg。無效：血清FPG及2hPG無下降，或下降未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c無下降，或下降未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)，F(xiàn)CP無上升，或上升未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)比較 見表1。治療12周后，兩組HbA1c、FPG、2hPG水平均較治療前顯著降低、而FCP均較治療前升高，同組治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組HbA1c、FPG及2hPG低于對照組、FCP高于對照組(P均<0.05)。

表1 兩組血糖相關(guān)指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05。

2.2 兩組體格檢查指標(biāo)比較 見表2。治療12周后，兩組體質(zhì)量、BMI及腰圍均較治療前顯著降低，同組治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)；且觀察組體質(zhì)量、BMI及腰圍顯著低于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.05)。

表2 兩組體格檢查指標(biāo)比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05。

2.3 兩組療效比較 治療12周后，觀察組顯效12例，有效10例，有效率為100%；對照組顯效11例，有效10例，有效率為91.30%。兩組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 結(jié)論

我國是全球糖尿病患病人數(shù)最多、增長速度最快的國家之一，患病率及治療費(fèi)用不斷攀升。隨著糖尿病病情進(jìn)展，胰島β細(xì)胞的自然凋亡不可避免，而促進(jìn)β細(xì)胞分化增殖、減少其凋亡的GLP-1成為最具潛力的藥物。GLP-1是來源于胃腸道的多肽，主要由葡萄糖刺激后分泌，其通過與細(xì)胞膜表面的GLP-1受體結(jié)合激活胞內(nèi)相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞功能，促進(jìn)胰島素合成及分泌，降低血糖[9]。

度拉糖肽是新型長效GLP-1類似物，含有2個具有二肽基肽酶抑制作用的Val8GLP-1(7-37)C端，其與人體抗體重鏈段lgG4-Fc可結(jié)晶蛋白片段N端通過小肽分子鏈連接，并進(jìn)行特定的氨基酸位點(diǎn)修飾，包括將GLP-1(7-37)的第36位精氨酸(Arg36)以及l(fā)gG4-Fc片段重鏈的第234位苯丙氨酸(Phe234)、第235位亮氨酸(Leu235)、第288位絲氨酸(Ser288)分別替換成甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、脯氨酸(Pro)，并去掉lgG4-Fc碳端的賴氨酸(Lys)[10]。另外，度拉糖肽作為融合蛋白，其相對分子量較大，能有效延緩腎臟的清除作用，其半衰期約為30 h；同時這些氨基酸位點(diǎn)的修飾大大降低了lgG4-Fc與其受體的結(jié)合作用，從而減少了對細(xì)胞的毒性作用，提高了藥物的安全有效性[10]。與其他降糖藥物比較，其最大優(yōu)勢是修復(fù)胰島β細(xì)胞功能、降低血糖濃度及HbA1c水平，而且極少引起低血糖反應(yīng)，同時還能減輕體質(zhì)量[11～14]。除了藥物療效外，用藥的便捷性會影響患者是否能夠堅持治療，進(jìn)而影響血糖控制達(dá)標(biāo)。對于需要注射降糖藥物的糖尿病患者來說，大部分患者對于每天注射藥物方式的降糖方案存有顧慮。度拉糖肽是長效GLP-1類似物，每周注射1次即可發(fā)揮作用，且可在1天內(nèi)任何時間使用，無需考慮用餐時間的影響，其突出的簡便性更利于患者堅持用藥。

飲食干預(yù)是針對肥胖2型糖尿病最簡單、最有效、最經(jīng)濟(jì)的首選干預(yù)方式之一。生酮飲食通過模擬機(jī)體饑餓狀態(tài)，造成饑餓性酮癥，從而將機(jī)體的供能模式從原來的以葡萄糖為主切換為以酮體為主的形式，此時血液中的酮體控制在0.5～3.0 mmol/L，通常伴隨著血糖的降低，而血液pH值正常，無酸中毒癥狀出現(xiàn);而且，這種模式促進(jìn)了脂肪的分解代謝，將不溶于水的甘油三酯轉(zhuǎn)變?yōu)榭扇苡谒耐w(除丙酮不溶于水外，β-羥丁酸和乙酰乙酸皆可溶于水)，最后從尿液中排出;另外，酮體升高還具有抑制食欲的作用。曹愛華等[15]報道，生酮飲食能降低胰島素水平、改善胰島素敏感性,從而降低肥胖2型糖尿病患者的體質(zhì)量、BMI以及FPG、HbA1c水平。

本研究結(jié)果顯示，度拉糖肽聯(lián)合生酮飲食能有效降低肥胖2型糖尿病患者的體質(zhì)量、BMI、腰圍、FPG、2hPG及HbA1c水平，并提高FCP水平，從而改善胰島素分泌功能，在2型糖尿病的治療方面擁有廣闊的應(yīng)用前景。本研究的不足之處在于：納入樣本數(shù)較少、研究周期較短，在督導(dǎo)患者進(jìn)行采用生酮飲食過程中需耗費(fèi)大量人力，當(dāng)然，在運(yùn)用度拉糖肽早期，部分患者會出現(xiàn)惡心、腹瀉等不良反應(yīng)，故需要進(jìn)一步改進(jìn)研究方式并擴(kuò)大研究樣本。另外目前度拉糖肽注射液在中國上市不久，臨床運(yùn)用時間較短，價格比較昂貴，且未納入醫(yī)保范疇，臨床醫(yī)生在運(yùn)用時需考慮患者的經(jīng)濟(jì)狀況及各種社會因素。