趙苗青，李豐，石彬彬，李燕

(1.河南工程學(xué)院土木工程學(xué)院,河南 鄭州 451191；2.大連理工大學(xué)化工學(xué)院，遼寧 大連 116024；3.鄭州元草珍中醫(yī)藥研究院有限公司，河南 鄭州 450000)

系統(tǒng)藥理學(xué)，即從系統(tǒng)的水平研究藥物與有機(jī)體之間的相互作用規(guī)律和作用機(jī)制的一門(mén)學(xué)科。該新興學(xué)科從分子、網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞、組織、器官等不同水平上研究藥物是如何引起機(jī)體功能變化來(lái)治療疾病的，從而建立起藥物對(duì)于機(jī)體的作用從微觀(分子、生化網(wǎng)絡(luò)水平)到宏觀(組織、器官、整體水平)的各水平間相互關(guān)聯(lián)的學(xué)科[1]。2008年和2010年，在第一、二屆定量與系統(tǒng)藥理學(xué)研討會(huì)上，科學(xué)家們討論是否能夠通過(guò)將系統(tǒng)生物學(xué)與系統(tǒng)藥理這兩個(gè)學(xué)科之間的交叉，融合出一個(gè)新的學(xué)科定量與系統(tǒng)藥理學(xué)。2011年，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生(NIH)發(fā)布的《定量與系統(tǒng)藥理學(xué)》白皮書(shū)中將定量與系統(tǒng)藥理學(xué)定位為轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的核心學(xué)科，該成果標(biāo)志著系統(tǒng)藥理學(xué)新學(xué)科的誕生，該學(xué)科的成立引起了科學(xué)界的研究熱潮。中藥當(dāng)前研究的主要障礙在于物質(zhì)基礎(chǔ)不清、作用機(jī)理不明[2]。組分的多樣性、靶點(diǎn)的不確定性以及藥物之間、靶點(diǎn)之間復(fù)雜的相互作用，使得中藥研究面臨巨大的困難。中醫(yī)藥作為一個(gè)體系龐大的復(fù)雜系統(tǒng)，單純地采用實(shí)驗(yàn)方法實(shí)現(xiàn)中藥系統(tǒng)的、完整的、科學(xué)的評(píng)價(jià)是一項(xiàng)非常困難的工程。顯然，解決復(fù)雜問(wèn)題最好的一條途徑就是計(jì)算機(jī)技術(shù)和實(shí)驗(yàn)技術(shù)的結(jié)合使用，這也就是中藥系統(tǒng)藥理學(xué)的核心任務(wù)。到2012年國(guó)內(nèi)外首個(gè)系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)出現(xiàn)，該數(shù)據(jù)庫(kù)提供的數(shù)據(jù)為該學(xué)科學(xué)者的科學(xué)研究提供了極大的便利。TCMSP(Traditional Chinese Medicines Systems Pharmacology Platform)數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)全新的、以系統(tǒng)藥理學(xué)為基礎(chǔ)的中藥研究平臺(tái)及數(shù)據(jù)庫(kù)。筆者從TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)的基本情況、應(yīng)用及影響對(duì)該數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行論述。

1 TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)

1.1 創(chuàng)立及發(fā)展史

2012年9月30日，由西北大學(xué)王永華教授所在的計(jì)算生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室建立的系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)——TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)版本1.0正式誕生，此后的兩三年內(nèi)，該數(shù)據(jù)庫(kù)不斷升級(jí)換代，經(jīng)歷了自糾，ADME參數(shù)升級(jí)，增加功能模塊等多個(gè)過(guò)程。在2013年9月補(bǔ)充了一些重要藥代學(xué)參數(shù)，如BBB、 HDon、Hacc參數(shù)。2013年11月對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了優(yōu)化，數(shù)據(jù)庫(kù)更新成2.0版本的TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)。2014年1月加入了FASA-、TPSA、RBN和Half-life等重要參數(shù)。2014年3月到2014年5月，數(shù)據(jù)庫(kù)更新成為T(mén)CMSP2.3版本，并沿用至今。TCMSP可以給出《中國(guó)藥典》收錄中草藥的活性組分、重要的ADME參數(shù)的數(shù)值、類(lèi)藥性、分子在體內(nèi)的作用靶點(diǎn)、能調(diào)控的通路，以及涉及到相關(guān)的疾病。該數(shù)據(jù)庫(kù)可以幫助使用者方便且準(zhǔn)確地找到某一味中草藥的各類(lèi)物理化學(xué)性質(zhì)，該數(shù)據(jù)庫(kù)能用于化學(xué)、生物學(xué)和藥理學(xué)方面對(duì)中草藥機(jī)理的深入研究、新藥的開(kāi)發(fā)以及中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論的科學(xué)解釋上。另外，TCMSP還包含了一些網(wǎng)絡(luò)圖水平上的中醫(yī)藥理論可視化分析工具，將有助于醫(yī)藥研發(fā)學(xué)者開(kāi)發(fā)新的候選化合物、揭示中藥各成分和各靶點(diǎn)之間的互作關(guān)系。數(shù)據(jù)庫(kù)界面如圖1所示。

1.2 數(shù)據(jù)庫(kù)的內(nèi)容與功能

1.2.1 TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)容

TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)能從草藥成分、疾病和靶點(diǎn)等方面提供系統(tǒng)藥理學(xué)研究必需的信息。從中草藥成分來(lái)看，該數(shù)據(jù)庫(kù)給出了中藥組分的結(jié)構(gòu)及其相關(guān)的ADME性質(zhì)。ADME是指機(jī)體對(duì)外源化合物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)及排泄(excretion)過(guò)程，是藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化[3]。該數(shù)據(jù)庫(kù)在分子水平上研究中藥成分的成藥性，提供了多達(dá)12種最為重要的藥物性質(zhì)如(物理化學(xué)性質(zhì)，藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì))包括口服利用度[4](OB)和半衰期(HL)以及類(lèi)藥性(DL)，F(xiàn)ASA[5]，透過(guò)性(Caco-2)，血腦屏障(BBB)和分子性質(zhì)參數(shù)：AlogP、Hdon (氫鍵供體數(shù))與Hacc(氫鍵受體數(shù))、RBN(可旋轉(zhuǎn)鍵數(shù))、TPSA (拓?fù)浞肿訕O性表面積)和MW (分子量)。這些參數(shù)對(duì)于藥物分子來(lái)說(shuō)是十分重要的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。針對(duì)這些問(wèn)題，目前生物科學(xué)界已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一些預(yù)測(cè)能力很好的預(yù)測(cè)模型，包括P-糖蛋白底物識(shí)別模型、口服藥物吸收模型、小腸吸收以及代謝模型等[6-15]。以O(shè)B(oral bioavailability)為例，對(duì)于口服的藥物來(lái)說(shuō)，藥物必須在胃、腸道被吸收，才能進(jìn)一步進(jìn)入血液循環(huán)發(fā)揮療效，合適的腸液溶解性、腸膜滲透性具有關(guān)鍵意義。因此，口服生物利用度是評(píng)價(jià)藥物能否開(kāi)發(fā)的一個(gè)重要指標(biāo)。該數(shù)據(jù)庫(kù)應(yīng)用口服利用度系統(tǒng)OBioavail1.1，將P-糖蛋白吸收、代謝穩(wěn)定性、血漿蛋白結(jié)合等多種ADME過(guò)程耦合起來(lái)，采用多層決策技術(shù)，最終實(shí)現(xiàn)了OB參數(shù)的預(yù)測(cè)[4]。該數(shù)據(jù)庫(kù)提供的這些ADME參數(shù)可以為研究者評(píng)估藥物分子的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)提供了很大幫助。

該數(shù)據(jù)庫(kù)給出了多達(dá)3 311個(gè)靶點(diǎn)蛋白的相關(guān)信息。根據(jù)化合物-靶點(diǎn)的對(duì)應(yīng)關(guān)系和靶點(diǎn)-疾病的對(duì)應(yīng)關(guān)系，該數(shù)據(jù)庫(kù)給出了兩個(gè)方面的內(nèi)容，一是實(shí)驗(yàn)已驗(yàn)證的藥物-靶點(diǎn)組合，二是對(duì)于沒(méi)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的藥物-靶點(diǎn)組合，采用數(shù)據(jù)庫(kù)特有的WES模型進(jìn)行預(yù)測(cè)[16]。在藥物開(kāi)發(fā)和藥物重定位研究中，解密藥物直接靶標(biāo)的過(guò)程十分重要，但這一過(guò)程總是費(fèi)時(shí)費(fèi)力。因此，開(kāi)發(fā)出一種可靠的計(jì)算方法來(lái)預(yù)測(cè)藥物的直接靶標(biāo)對(duì)于藥物研發(fā)來(lái)說(shuō)非常重要。加權(quán)系綜相似度法(Weighted Ensemble Similarity，WES)能預(yù)測(cè)藥物和靶標(biāo)的結(jié)合。該預(yù)測(cè)方法對(duì)藥理學(xué)最相關(guān)的結(jié)構(gòu)參數(shù)賦予權(quán)重，保證了WES模型可以得到較高預(yù)測(cè)精度。另外，WES模型從系綜的角度對(duì)藥物的相似度進(jìn)行了定量刻畫(huà)，認(rèn)為一個(gè)靶標(biāo)結(jié)合的分子群構(gòu)成一個(gè)系統(tǒng)，這比傳統(tǒng)的單獨(dú)比較單一分子之間的相似度具有更高的適用性和魯棒性。實(shí)際上，WES模型是當(dāng)前世界上規(guī)模最大的、基于超過(guò)900 000個(gè)蛋白-靶標(biāo)結(jié)合關(guān)系實(shí)現(xiàn)的、并同時(shí)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的數(shù)學(xué)模型。這些優(yōu)良性能將必然保證WES 模型在藥物靶標(biāo)識(shí)別以及藥物重定位中發(fā)揮重要作用[17]。

除了活性成分和靶點(diǎn)信息之外，該TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)還提供了分子和靶點(diǎn)對(duì)應(yīng)的837個(gè)涵蓋了生活中最常見(jiàn)的相關(guān)疾病信息，如可傳染性疾病、免疫源性疾病、代謝病、內(nèi)分泌疾病等。其中癌癥和心血管疾病是危害人類(lèi)身體健康的兩大類(lèi)疾病，TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)還附加了癌癥和心血管兩個(gè)疾病數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2.2 TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)的功能，特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)

TCMSP數(shù)據(jù)網(wǎng)頁(yè)包括六大部分，即主頁(yè)、搜索指南、TCMSP用戶(hù)手冊(cè)、瀏覽、下載和參數(shù)信息。用戶(hù)可以通過(guò)在主頁(yè)輸入中藥名稱(chēng)、組分化學(xué)名稱(chēng)、InChI-key、CAS號(hào)、靶點(diǎn)名稱(chēng)或者疾病名稱(chēng)進(jìn)行搜索，該數(shù)據(jù)庫(kù)的功能：目前國(guó)內(nèi)外查找中藥化合物成分的數(shù)據(jù)庫(kù)還有TCMID[18]、CHEM-TCM[19]、HIT[20]、TCM database@Taiwan[21]但是通過(guò)多個(gè)方面的比較，綜合來(lái)講TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)是最優(yōu)的。TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)其特別的價(jià)值在于：

1)TCMSP首次囊括了《中國(guó)藥典》(2010)注冊(cè)的所有499種中草藥，和其所含的共29 384個(gè)成分化合物，13 144個(gè)分子(不包含中草藥之間的重復(fù)成分)。

2)查詢(xún)藥材包含的成分及其結(jié)構(gòu)信息，并且為藥材成分提供多種關(guān)鍵的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，如口服生物利用度、血腦屏障、腸上皮通透性、脂水分配系數(shù)等?？筛鶕?jù)化合物成分反向篩選包含該成分的各種中藥材。根據(jù)靶點(diǎn)蛋白反向查找其對(duì)應(yīng)的藥物分子成分以及對(duì)應(yīng)的藥材信息。

3)TCMSP為每個(gè)化合物提供了作用靶點(diǎn)及相關(guān)疾病信息；信息的反向檢索也可以實(shí)現(xiàn)，即從靶點(diǎn)到分子的檢索。

4)根據(jù)靶點(diǎn)查找對(duì)應(yīng)的相關(guān)疾病，并進(jìn)行靶標(biāo)和疾病關(guān)聯(lián)分析。

5)構(gòu)建中草藥的成分-靶點(diǎn)藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)和靶點(diǎn)-疾病藥理學(xué)網(wǎng)絡(luò)，以進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)機(jī)制分析。使用者通過(guò)建立化合物-靶點(diǎn)互作圖，靶點(diǎn)-疾病互作圖，可以深入研究中醫(yī)理論和中藥材的作用機(jī)制。

6)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)是唯一可以對(duì)根據(jù)中藥成分的各種藥理學(xué)性質(zhì)來(lái)篩選藥理學(xué)性質(zhì)較優(yōu)成分的數(shù)據(jù)庫(kù)。TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)平均為每味中草藥提供了58個(gè)活性成分，是所有數(shù)據(jù)庫(kù)中最高的，說(shuō)明TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)為中草藥提供的組分更全。其他數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)要么是不能下載、要么是部分可下載，而TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)是全部可以免費(fèi)下載的。此外，TCMSP還提供了一個(gè)獨(dú)特的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)功能，能幫助使用者自動(dòng)構(gòu)建和生成藥物-靶點(diǎn)及靶點(diǎn)-疾病網(wǎng)絡(luò)，為采用系統(tǒng)藥理學(xué)方法對(duì)中草藥和復(fù)方作用機(jī)理進(jìn)行解析提供了捷徑。

1.3 基于TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)發(fā)的另外兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)

1.3.1 CancerHSP——系統(tǒng)藥理學(xué)抗癌中藥數(shù)據(jù)庫(kù)

天然產(chǎn)物是目前抗癌藥物開(kāi)發(fā)和癌癥治療中的巨大資源，然而，目前尚缺乏抗癌天然產(chǎn)物的潛在的藥理機(jī)制方面的研究及其抗癌數(shù)據(jù)，這給攻克癌癥帶來(lái)了巨大阻礙[22]。該平臺(tái)還附加了一個(gè)非常實(shí)用的系統(tǒng)藥理學(xué)抗癌中藥數(shù)據(jù)庫(kù)(CancerHSP，Anticancer herbs database of systems pharmacology)，該數(shù)據(jù)庫(kù)一共收錄3 575個(gè)抗癌活性成分。在分子方面，數(shù)據(jù)庫(kù)提供了分子的9個(gè)ADME參數(shù)以及對(duì)應(yīng)的藥理學(xué)抗癌活性參數(shù)包括IC50、ED50等，并標(biāo)注了分子所作用的癌癥細(xì)胞系(610個(gè)不同的細(xì)胞系)。此外，數(shù)據(jù)庫(kù)提供了通過(guò)模型預(yù)測(cè)和文獻(xiàn)搜索得到的抗癌活性分子對(duì)應(yīng)的靶標(biāo)。CancerHSP 有助于揭示天然產(chǎn)物抗癌的機(jī)制，促進(jìn)抗癌藥物發(fā)展，尤其在抗癌新藥開(kāi)發(fā)以及藥物重定位方面提供巨大的便利，給廣大中醫(yī)藥科研工作者提供了極大的便利和幫助，數(shù)據(jù)庫(kù)界面如圖2所示。

圖2 CancerHSP數(shù)據(jù)庫(kù)主界面

1.3.2 CVDSP——心血管疾病系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)

目前，心血管疾病是威脅人類(lèi)生命健康的另一大類(lèi)疾病。心血管疾病是指由于心臟和血管病變而引起的一系列疾病，包括心律失常、高血壓病、冠心病和心絞痛等，其發(fā)病率、死亡率、復(fù)發(fā)率高，并發(fā)癥多，對(duì)人體健康危害極為嚴(yán)重[23]。關(guān)于心血管疾病的治療，西藥和手術(shù)治療療效很好但是藥物有很多不良反應(yīng)。而中醫(yī)藥由于藥效穩(wěn)定、作用可靠而越來(lái)越受到重視,在心血管疾病治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛[24]。CVDSP(Cardiovascular Disease Systems Pharmacology database)是基于TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的另外一個(gè)提供心血管藥物藥理學(xué)信息的專(zhuān)業(yè)數(shù)據(jù)庫(kù)。CVDSP數(shù)據(jù)庫(kù)在TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)的基礎(chǔ)上收錄了254個(gè)心血管藥物、206個(gè)與心血管治療相關(guān)的靶點(diǎn)、268個(gè)心血管疾病相關(guān)基因和98種心血管相關(guān)疾病。此外，該數(shù)據(jù)庫(kù)創(chuàng)新性地探索了藥物-靶點(diǎn)互作關(guān)系、基因-疾病互作關(guān)系、藥物-指標(biāo)互作關(guān)系和靶點(diǎn)-基因互作關(guān)系，以及相關(guān)的衍生網(wǎng)絡(luò)(比如藥物-藥物網(wǎng)絡(luò)和基因-基因網(wǎng)絡(luò))，為治療心血管疾病相關(guān)的中草藥和復(fù)方開(kāi)發(fā)研究提供了極大的便利。數(shù)據(jù)庫(kù)主界面如圖3所示。

圖3 CVDSP數(shù)據(jù)庫(kù)主界面

2 TCMSP的應(yīng)用領(lǐng)域和應(yīng)用情況

2.1 應(yīng)用領(lǐng)域

2.1.1 獲取中藥材結(jié)構(gòu)研究中藥材的物質(zhì)成分基礎(chǔ)和藥理活性作用機(jī)制

眾所周知，中藥材的一大特性就是含有多種結(jié)構(gòu)各異且種類(lèi)不同的化合物。僅一味中藥就可能含有幾十種，甚至上百種成分。因此，獲取中藥材的具體成分也是中藥研究的一大難點(diǎn)。而TCMSP給出了常見(jiàn)的499種中草藥的成分，涵蓋了從黃酮類(lèi)、萜類(lèi)、有機(jī)酸、甾體、生物堿等十幾種的化合物，極大的提高科研工作者的工作效率。以新疆藏紅花的研究為例，林昶使用水蒸氣蒸餾法提取新疆紅花的揮發(fā)油，通過(guò)氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)聯(lián)用法測(cè)定了新疆紅花中的揮發(fā)油化學(xué)成分的相對(duì)含量[25]。使用了TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)確定化學(xué)成分的分子結(jié)構(gòu)并在線下載了mol2文件，基于這些結(jié)構(gòu)分析了紅花的關(guān)鍵成分和重要靶點(diǎn)，進(jìn)一步分析了該藥材藥理作用機(jī)制，為該藥材的臨床應(yīng)用及進(jìn)一步開(kāi)發(fā)提供了理論依據(jù)。

2.1.2 獲取ADME性質(zhì)和成分對(duì)應(yīng)靶點(diǎn)

ADME性質(zhì)評(píng)估是藥物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化過(guò)程中的關(guān)鍵步驟[26-27]。為能夠預(yù)測(cè)一個(gè)化合物的類(lèi)藥性，TCMSP整合了大量的ADME性質(zhì)，為藥材成分查詢(xún)多種提供關(guān)鍵的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，如口服生物利用度、血腦屏障、腸上皮通透性、脂水分配系數(shù)等。使用數(shù)據(jù)庫(kù)可以很容易地篩選出滿(mǎn)足這些性質(zhì)的分子。例如，有學(xué)者在系統(tǒng)藥理學(xué)方法研究白花蛇舌草抗非小細(xì)胞肺癌的工作中，使用到該數(shù)據(jù)庫(kù)提供的數(shù)據(jù)獲取了白花蛇舌草成分的ADME藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)[28]。在OB≥40%和DL≥0.18兩個(gè)判據(jù)下，該作者獲取了白花蛇舌草的活性成分并預(yù)測(cè)了活性成分的靶點(diǎn)。在后續(xù)的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證中，山奈酚明顯的抑制了RAW264.7細(xì)胞株中脂多糖誘導(dǎo)的炎癥，證實(shí)了該成分具有很好的藥理活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果還確定了山奈酚能作用在靶點(diǎn)NOS2，NOS3和PTGS2上，該實(shí)驗(yàn)結(jié)果也符合數(shù)據(jù)庫(kù)中給出的結(jié)果[28]。

2.1.3 新藥開(kāi)發(fā)和復(fù)方改良

中藥復(fù)方是指由兩味及以上中藥材組成的，按照規(guī)定的加工和使用方法的，針對(duì)相對(duì)確定的病證而設(shè)的方劑，是中醫(yī)方劑的主體。中藥復(fù)方的特點(diǎn)是其所含化學(xué)成分復(fù)雜、藥理作用具有多靶點(diǎn)多層次的特點(diǎn)，而且干擾因素眾多。因此中藥復(fù)方藥理作用研究是一個(gè)典型的涉及到多成分、多靶點(diǎn)、多通路的綜合的作用過(guò)程，研究難度頗大[29]。TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)為中藥活性物質(zhì)的發(fā)現(xiàn)，新復(fù)方的開(kāi)發(fā)和復(fù)方改良提供了重要依據(jù)?；谠摂?shù)據(jù)庫(kù)的成分和靶點(diǎn)數(shù)據(jù)，李鵬首先構(gòu)建了心血管相關(guān)的藥-靶網(wǎng)絡(luò)，靶-靶網(wǎng)絡(luò)和藥-藥網(wǎng)絡(luò)，根據(jù)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)中已有ADME參數(shù)和反向藥物靶點(diǎn)篩選功能，構(gòu)建了心血管疾病有關(guān)的藥物分子及其藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，并最終篩選出了丹參，紅花和山楂三味藥材作為治療心血管疾病的新復(fù)方“紅山丹”[30]。王景輝基于TCMSP數(shù)據(jù)，對(duì)依木薩克方中進(jìn)行了藥理分析，經(jīng)研究對(duì)比發(fā)現(xiàn)，有無(wú)動(dòng)物藥對(duì)該復(fù)方的藥理活性影響不大，考慮到維藥依木薩克方中的動(dòng)物藥都十分珍貴，因此，該作者認(rèn)為依木薩克方剔除動(dòng)物藥后對(duì)藥效的影響不大，從而對(duì)該復(fù)方進(jìn)行了改良[31]。

2.1.4 探索中藥材以及復(fù)方的作用機(jī)制

中藥及其復(fù)方的多成分、多通路、多靶點(diǎn)的特點(diǎn)使得其在分子作用機(jī)制中呈現(xiàn)出多效性和復(fù)雜性，因此，研究中藥的分子作用機(jī)理非常困難。在TCMSP所提供的充分的藥理數(shù)據(jù)和技術(shù)支持下，研究者可以更加深入地研究中藥材和中藥復(fù)方的藥理學(xué)機(jī)制。例如，有學(xué)者整合了類(lèi)藥性分析、口服生物利用度的模型，通對(duì)著名中藥材杜仲做了系統(tǒng)藥理學(xué)研究，借用了數(shù)據(jù)庫(kù)的相關(guān)活性數(shù)據(jù)，最終解釋了杜仲治療高血壓和提高免疫力的內(nèi)在機(jī)制[32]。有研究者基于TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了銀杏葉的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制研究，研究發(fā)現(xiàn)銀杏葉的大部分成分具有很好的類(lèi)藥性且活性成分的親水性較好更容易被吸收[33]。Western blot實(shí)驗(yàn)和ELISA實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，銀杏葉治療心腦血管疾病的機(jī)理在于其活性成分GDJ對(duì)IL-6和TNF-α炎癥因子具有抑制作用，該成分具有很好的抗炎活性。缺血再灌注實(shí)驗(yàn)證實(shí)了GDJ是通過(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)通路，抑制TLR通路和NF-κB信號(hào)通路來(lái)最終發(fā)揮對(duì)缺血性卒中的神經(jīng)保護(hù)作用的。有學(xué)者對(duì)心腦欣丸復(fù)方治療心腦血管疾病的藥理學(xué)和藥效學(xué)為例子來(lái)剖析中藥治療復(fù)雜疾病的機(jī)制，該作者基于TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)集成了文本挖掘、化學(xué)計(jì)量法、化學(xué)基因法和靶點(diǎn)定位組合方法，從分子到系統(tǒng)水平論證了整體醫(yī)學(xué)在治療復(fù)雜疾病中的效力[34]。因此，該數(shù)據(jù)庫(kù)可以幫助專(zhuān)家學(xué)者更加深入地研究中醫(yī)藥的藥理學(xué)機(jī)制。

2.1.5 揭示中醫(yī)藥理論的本質(zhì)

揭示中醫(yī)藥理論的復(fù)雜性、神秘性和科學(xué)性是每個(gè)中藥研究者追求的終極目標(biāo)。TCMSP分析平臺(tái)可以極大地幫助研究者實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。事實(shí)上，采用系統(tǒng)藥理學(xué)體系，已經(jīng)有若干研究嘗試，成功地揭示了若干基礎(chǔ)中醫(yī)藥理論，如補(bǔ)氣、補(bǔ)血或者是 “君-臣-佐-使”理論等的本質(zhì)[35]。有研究者基于此數(shù)據(jù)庫(kù)并結(jié)合系統(tǒng)藥理學(xué)方法，解釋了氣血的本質(zhì)，闡明了人參等補(bǔ)氣中藥，當(dāng)歸等補(bǔ)血中藥的分子基礎(chǔ)和作用機(jī)制[36]。同樣基于TCMSP提供的數(shù)據(jù)和技術(shù)，傳統(tǒng)名方藿香正氣治療胃腸疾病的研究給出了該復(fù)方“君-臣-佐-使”配伍則的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)解釋。具體為，廣藿香具有廣泛的生物活性對(duì)于胃腸疾病來(lái)說(shuō)有直接的抗炎效果，是君藥。紫蘇和白芷有很好的抗菌效果并能治療一些伴隨癥狀比如腹脹、惡心、嘔吐等，是臣藥。甘草是引經(jīng)藥，不僅能提高其他藥材成分的ADME性質(zhì)促進(jìn)其他成分的吸收還是很好的解毒劑，是使藥[37]。這些研究為深入的理解中藥藥理學(xué)性質(zhì)提供了新的機(jī)遇，也促進(jìn)了新藥的研發(fā)。

2.2 TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)的影響

該數(shù)據(jù)庫(kù)是國(guó)內(nèi)外首個(gè)也是迄今唯一一個(gè)(基于系統(tǒng)藥理學(xué)所建立的)中草藥作用機(jī)制分析平臺(tái)和數(shù)據(jù)庫(kù)。自2014年被廣泛應(yīng)用至今，TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)已在國(guó)內(nèi)外引發(fā)廣泛、深入研究和高度好評(píng)。單單對(duì)該數(shù)據(jù)庫(kù)的建立、應(yīng)用及推動(dòng)中醫(yī)藥發(fā)展的意義進(jìn)行詳細(xì)報(bào)道的文章——“TCMSP: a database of systems pharmacology for drug discovery from herbal medicines”一文到2018年12月為止在全世界廣泛傳播[38]，并達(dá)到了在科學(xué)界219次的高引用率。

由于在系統(tǒng)藥理學(xué)技術(shù)出現(xiàn)之前，對(duì)具有“多成分、多靶點(diǎn)”特點(diǎn)的中草藥及其復(fù)方的研究，無(wú)論從其藥效(或活性)成分的篩選、作用靶點(diǎn)的探尋、作用機(jī)制的解析都是“盲人摸象”的做法，在黑暗中盲目摸索的耗時(shí)、耗力、耗材，但成效甚微的做法，這為中藥現(xiàn)代化、國(guó)際化的推進(jìn)和相應(yīng)的藥物開(kāi)發(fā)設(shè)置了巨大屏障。隨著系統(tǒng)藥理學(xué)學(xué)科的出現(xiàn)和技術(shù)的崛起，其專(zhuān)門(mén)針對(duì)中藥系統(tǒng)的復(fù)雜作用機(jī)制機(jī)理的研究技術(shù)迅速得到學(xué)習(xí)和推廣。而TCMSP正是基于該技術(shù)基礎(chǔ)上構(gòu)建的第一個(gè)集合了中藥的“成分-藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)-篩選-靶點(diǎn)鑒別-相關(guān)疾病”等多種信息整合的數(shù)據(jù)庫(kù)，為系統(tǒng)、科學(xué)地研究和詮釋中藥作用機(jī)制，推動(dòng)中醫(yī)藥發(fā)展和藥物開(kāi)發(fā)提供了巨大契機(jī)?；谠摂?shù)據(jù)庫(kù)對(duì)中草藥研究帶來(lái)的這種重大意義，目前全世界范圍內(nèi)有大量的中草藥研究專(zhuān)家和學(xué)者都在使用該數(shù)據(jù)庫(kù)提供的數(shù)據(jù)。圖4為自2014年該篇介紹TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)的英文文章問(wèn)世以來(lái)，國(guó)內(nèi)外使用該數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)和技術(shù)所發(fā)表及引用的文獻(xiàn)情況，其中紅色和藍(lán)色分別為中、英文文章篇數(shù)。

圖4 TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)的引用情況

由圖4可見(jiàn)，該數(shù)據(jù)庫(kù)自2014年之初就被11篇英文文章引用，之后其被引英文次數(shù)后逐年、快速、穩(wěn)步上升。至2018年10月其當(dāng)年引用率為103篇英文。迄今為止，已經(jīng)有259篇英文文章使用到數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)。對(duì)于中文文章來(lái)說(shuō)，該數(shù)據(jù)庫(kù)的被引情況也基本呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。2018年內(nèi)有102篇中文論文應(yīng)用到該數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)，到目前為止，共有203篇中文文章(158篇期刊，45篇碩博學(xué)位論文)應(yīng)用了TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)的數(shù)據(jù)。另外，一些專(zhuān)門(mén)研究TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)容和系統(tǒng)藥理學(xué)技術(shù)的講學(xué)、培訓(xùn)班也應(yīng)運(yùn)而生，也促進(jìn)了國(guó)內(nèi)學(xué)術(shù)界和醫(yī)藥研究者對(duì)系統(tǒng)藥理學(xué)技術(shù)和TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)的重要性的認(rèn)識(shí)和學(xué)習(xí)有關(guān)。此外，國(guó)內(nèi)外使用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)和系統(tǒng)藥理學(xué)技術(shù)來(lái)進(jìn)行藥物研發(fā)、中草藥復(fù)方科學(xué)解析、中醫(yī)藥理論詮釋的機(jī)構(gòu)和單位也越來(lái)越多，如圖5所示，目前已有109家國(guó)內(nèi)單位包括各個(gè)中醫(yī)藥大學(xué)，各種藥物研發(fā)機(jī)構(gòu)和醫(yī)院研究所使用該數(shù)據(jù)庫(kù)獲得了一定的科研成果。其中，從一級(jí)單位歸屬來(lái)看，中醫(yī)藥大學(xué)、醫(yī)科大學(xué)和醫(yī)學(xué)院有27所，醫(yī)院、中醫(yī)藥研究所和藥物研發(fā)公司有36所，其他大學(xué)和研究機(jī)構(gòu)有36所，其使用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)所發(fā)表的研究成果篇數(shù)分別如圖5(A)、(B)、(C)所示。

圖5 引用TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)的國(guó)內(nèi)機(jī)構(gòu)

以上數(shù)據(jù)均說(shuō)明，該數(shù)據(jù)庫(kù)自2012年面世以來(lái)，已經(jīng)引起了科學(xué)界越來(lái)越高的重視。并為全世界越來(lái)越多的科學(xué)家和醫(yī)藥從業(yè)者、開(kāi)發(fā)者所使用。TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)也由此受到了業(yè)界的很多贊譽(yù)。值得注意的是，韓國(guó)科學(xué)家黃相月，肯定了TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)的效果，并指出中國(guó)TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)于多種處方、中草藥提供了具體的信息和成分方面的信息。該文獻(xiàn)認(rèn)為T(mén)CMSP數(shù)據(jù)庫(kù)為中藥復(fù)方和單味藥材提供了非常豐富的成分、靶點(diǎn)以及相關(guān)疾病方面的資料，該數(shù)據(jù)庫(kù)包含了對(duì)傳統(tǒng)藥物的有效性和安全性的多重研究。該文章為韓國(guó)引入了TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)和系統(tǒng)藥理學(xué)研究方法，認(rèn)為這兩者為基礎(chǔ)展開(kāi)“藥物-成分-靶點(diǎn)-疾病”等各要素之間的相互關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)分析的研究，能填補(bǔ)傳統(tǒng)藥物基礎(chǔ)研究領(lǐng)域的一些空白[39]。在數(shù)據(jù)庫(kù)剛剛報(bào)道之初，新加坡國(guó)立醫(yī)院的教授Yeh Ching Linn就在Evidence based complementary and alternative medicine上高度認(rèn)可了TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)，說(shuō)：“在中國(guó)，研究者開(kāi)發(fā)了一個(gè)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)。它是一個(gè)包含了中草藥的藥物化學(xué)及藥代動(dòng)力學(xué)等特性的綜合信息的分析平臺(tái)，為促進(jìn)中草藥來(lái)源的藥物開(kāi)發(fā)工作提供了幫助?！钡聡?guó)學(xué)術(shù)刊物《Zeitschrift für Chinesische Medizin》則在數(shù)據(jù)庫(kù)報(bào)道的第一時(shí)間在其刊物的扉頁(yè)上做了專(zhuān)題報(bào)道[40]。

3 結(jié)語(yǔ)

TCMSP數(shù)據(jù)庫(kù)通過(guò)基于復(fù)雜結(jié)構(gòu)、組學(xué)和網(wǎng)絡(luò)的系統(tǒng)分析來(lái)探索有效成分和目標(biāo)，整合和系統(tǒng)化所有傳統(tǒng)的中醫(yī)藥寶貴資源和知識(shí)，推動(dòng)治療復(fù)雜疾病的新藥開(kāi)發(fā)，推動(dòng)系統(tǒng)藥理學(xué)在整個(gè)中醫(yī)學(xué)科中的作用。TCMSP具有大量含ADME特性的中草藥條成分，以及識(shí)別藥物靶網(wǎng)絡(luò)和藥物酶網(wǎng)絡(luò)的能力，這將揭示中草藥的作用機(jī)制，揭示中醫(yī)理論的本質(zhì)和發(fā)展 新的中草藥導(dǎo)向藥物。通過(guò)TCMSP，研究者可以方便、準(zhǔn)確地找到中藥的各類(lèi)性質(zhì)，并將其用于中藥機(jī)理的深入研究、新藥開(kāi)發(fā)或中醫(yī)藥基礎(chǔ)理論的科學(xué)解釋上。在TCMSP之后的版本中，將逐漸添加更多的藥物以及藥理學(xué)、毒理學(xué)數(shù)據(jù)，希望為讀者深入研究中醫(yī)藥理論和實(shí)踐提供更多借鑒和幫助。

1)添加更多的藥物和藥理學(xué)數(shù)據(jù)，例如藥物作用模式：刺激和抑制，各種疾病的藥物組合等(迄今，已更新至所有最常用的800多種中藥，添加超5 000多個(gè)中草藥分子。

2)補(bǔ)充更多的物理、化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)參數(shù)。

3)將實(shí)施基于生理學(xué)的藥代動(dòng)力學(xué)(PBPK)方法，以提供更真實(shí)地描述物質(zhì)在各種組織和器官中的行為。