楊成文 馮遠(yuǎn)明 李銘 郭露 王偉

食管癌是目前世界范圍內(nèi)最為常見的惡性腫瘤之一[1]。放射治療在食管癌的臨床治療中起著關(guān)鍵作用，進(jìn)展期食管癌通常采用根治性手術(shù)輔以放化療，晚期食管癌常使用化療和放射治療的綜合治療方案[2]。在放射治療前對腫瘤進(jìn)行預(yù)后評估，并在放射治療過程中及時監(jiān)測腫瘤的治療響應(yīng)，對于實施個體化精確放射治療和提高患者整體生存率至關(guān)重要。

放射組學(xué)被定義為“高通量、自動地從醫(yī)學(xué)影像中提取大批量化的影像特征”，通過量化醫(yī)學(xué)影像的灰度模式和灰度關(guān)聯(lián)，來解碼腫瘤細(xì)胞間或細(xì)胞內(nèi)的異質(zhì)性和病理學(xué)特征[3]。目前，文獻(xiàn)常用的放射組學(xué)特征包括腫瘤直方圖強度、腫瘤形狀特征、紋理特征和小波變換特征等[4]。

Yip等[3]使用CT圖像紋理評估食管癌在放化療前后的腫瘤異質(zhì)性，結(jié)果顯示腫瘤區(qū)域紋理特征，如治療前后直方圖分布的峰態(tài)比例＜3.54和標(biāo)準(zhǔn)差的比例＜0.43，以及治療后的平均灰度級強度＜3.51時，患者的生存期較長，預(yù)后較好。Larue等[4]從165例食管癌患者的CT圖像中提取1 049個紋理特征，最終篩選出灰度共生矩陣（gray-level co-occurrence matrix，GLCM）、灰度游程長度矩陣（gray-level run length matrix，GLRLM）、灰度尺寸區(qū)域（gray-level size zone matrix，GLSZM）、鄰域灰度依賴（neighbouring gray-level dependence matrix，NGLDM）、鄰域灰度差異（neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM）等40個特征，與6個臨床指標(biāo)相結(jié)合，用于預(yù)測患者的3年生存率；結(jié)果顯示，訓(xùn)練組和驗證組的接收者操作曲線（receiver operating curve,ROC）下的面積（area under the curve，AUC）分別為0.69和0.61。

對于食管癌的放射治療，處方劑量、劑量分布和劑量體積直方圖（dose-volume histogram，DVH）等參數(shù)也可用于評估食管癌的治療響應(yīng)和預(yù)后分析。Jin等[5]從94例食管癌患者的CT 圖像中提取42個放射組學(xué)特征，與18個劑量學(xué)參數(shù)相結(jié)合，用于預(yù)測患者的放射治療響應(yīng)；研究結(jié)果表明放射組學(xué)特征與劑量學(xué)參數(shù)結(jié)合之后的AUC可到達(dá)0.71，而僅使用放射組學(xué)的AUC為0.69。

本研究使用治療計劃中實體腫瘤體積（gross tumor volune，GTV）內(nèi)的放射組學(xué)和劑量學(xué)特征參數(shù)，利用最大相關(guān)最小冗余（minimal redundancy maximal relevance criterion，mRMR）方法[6-9]分別篩選與兩年生存相關(guān)性最大的放射組學(xué)和劑量學(xué)特征參數(shù)，并使用支持向量機（support vector machine，SVM）[10]、邏輯回歸（Logistic regression，LR）[11]和隨機森林（random forest，RF）[12]3種機器學(xué)習(xí)算法，建立基于放射組學(xué)與劑量學(xué)特征參數(shù)的預(yù)測模型，預(yù)測食管癌放射治療后兩年生存情況。

1 材料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2013年1月至2017年12月在天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院行放射治療的579例食管癌患者的放療數(shù)據(jù)。其中96.7%為鱗癌類食管癌，以不可手術(shù)Ⅲ、Ⅳ期患者居多，分別占患者總數(shù)的51.2%和32.0%。胸上段和胸中段的食管癌患者占總數(shù)的77.7%，約77%患者接受同步放化療方案或序貫化療方案。放射治療主要采用調(diào)強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療（volumetric-modulated arc therapy,VMAT）兩項技術(shù)。GTV的計劃靶區(qū)PGTV的處方總劑量為56～66 Gy，使用1.8 Gy或2.0 Gy分次劑量。其中91%患者的放射治療計劃中定義GTV，剩余9%患者的放療計劃中無GTV研究對象，從本研究中排除。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計 使用一套內(nèi)部開發(fā)的放射治療計劃自動分析系統(tǒng)，通過直接解析放射治療計劃的底層原始數(shù)據(jù)，快速獲取治療計劃中的CT圖像、GTV輪廓和GTV劑量，并通過二次計算來提取GTV的放射組學(xué)和劑量學(xué)特征參數(shù)。提取的放射組學(xué)包括：一階直方圖、灰度共生矩陣、灰階運行長度和鄰域灰度差特征，共6 515項特征。劑量學(xué)特征包括：一階統(tǒng)計學(xué)劑量參數(shù)、治療計劃參數(shù)、空間位置參數(shù)和空間加權(quán)劑量特征參數(shù)，共620項特征。579例食管癌患者的最長隨訪時間為70個月，中位生存期為19.4個月，其中20.0%患者生存期超過兩年。利用放射組學(xué)和劑量學(xué)特征作為食管癌患者放射治療后兩年生存情況的預(yù)測因子。

1.2.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理 本研究采用mRMR算法對放射組學(xué)和劑量學(xué)特征進(jìn)行預(yù)處理。mRMR算法的原理是：為每個特征計算一對相關(guān)性系數(shù)（A）和冗余系數(shù)值（B），其中相關(guān)性系數(shù)是特征與兩年生存情況的相關(guān)性，冗余系數(shù)是特征間的冗余系數(shù)。然后將所有特征參數(shù)的A-B值進(jìn)行降序排列[13]，從6 515項放射組學(xué)和620項劑量學(xué)特征參數(shù)中，分別選取排序靠前的50項放射組學(xué)和50項劑量學(xué)特征。然后使用人工方法從100項特征中，篩選與臨床相關(guān)的14項放射組學(xué)和14項劑量學(xué)特征作為預(yù)測因子。使用標(biāo)準(zhǔn)歸一化算法將28項特征分別縮放至[0，1]范圍。

1.2.3 預(yù)測模型 以食管癌放射治療后兩年生存情況作為預(yù)測目標(biāo)，將生存時間在兩年以下標(biāo)記為第一類，生存兩年及以上標(biāo)記為第二類。利用SVM、LR和RF 3種機器學(xué)習(xí)算法構(gòu)建預(yù)測模型。首先使用放射組學(xué)特征，然后使用放射組學(xué)和劑量學(xué)特征參數(shù)來預(yù)測食管癌放射治療后的兩年生存情況，探討劑量學(xué)特征參數(shù)對預(yù)測模型的影響。使用十折交叉驗證來計算模型的分類準(zhǔn)確率、召回率和AUC值。

2 結(jié)果

2.1 特征篩選

使用mRMR算法對6 515項放射組學(xué)和620項劑量學(xué)特征進(jìn)行篩選后，分別選取排序前50項放射組學(xué)和50項劑量學(xué)特征，然后人工篩選14項放射組學(xué)和14項劑量學(xué)特征參數(shù)作為預(yù)測模型的輸入?yún)?shù)。其中放射組學(xué)包括：一階統(tǒng)計學(xué)、函數(shù)濾波和高階紋理的能量、偏態(tài)、平均值、均勻指數(shù)和百分灰度值等；劑量學(xué)特征包括：體積、劑量、方差、中心點位置、輪廓邊界、空間加權(quán)DVH的偏度和峰度等。應(yīng)用mRMR方法和人工篩選得到14項放射組學(xué)和14項劑量學(xué)特征，見表1。

2.2 生存分析

表2是使用不同特征和預(yù)測模型來預(yù)測食管癌放射治療后兩年生存情況的結(jié)果。其中僅使用放射組學(xué)特征，SVM、LR和RF模型的分類準(zhǔn)確度分別為84.98%、85.92%和84.51%，十折交叉驗證得到的最高AUC分別為0.85、0.91和0.92。其中LR模型的分類準(zhǔn)確率和召回率最高，RF模型的AUC 最高。圖1是SVM、LR和RF3個模型的ROC 曲線。當(dāng)使用放射組學(xué)和劑量學(xué)特征進(jìn)行訓(xùn)練和測試時，SVM和RF模型的分類準(zhǔn)確性和AUC 均有提高，其中準(zhǔn)確率分別提高了1.34%和5.59%，對應(yīng)的AUC分別提高了0.01和0.02；而LR模型的準(zhǔn)確性和召回率降低了2.90%和0.03%，對應(yīng)的AUC 降低了0.03%。圖2是SVM、LR和RF 3個模型對應(yīng)的ROC曲線。

表1 最大相關(guān)最小冗余方法和人工篩選得到14項放射組學(xué)和14項劑量學(xué)特征參數(shù)

表2 支持向量機（SVM）、邏輯回歸（LR）和隨機森林（RF）模型預(yù)測食管癌放射治療兩年生存情況的結(jié)果

圖1 使用放射組學(xué)特征建立SVM、LR和RF模型得到ROC曲線

圖2 使用放射組學(xué)和劑量學(xué)特征建立SVM、LR和RF模型得到ROC曲線

3 討論

本研究在放射組學(xué)特征基礎(chǔ)上，將GTV的空間位置和空間加權(quán)劑量等特征參數(shù)納入到訓(xùn)練模型中。對于SVM和RF模型，劑量學(xué)特征可提高分類準(zhǔn)確性，與Jin等[5]的研究結(jié)果一致。本研究使用相同的特征變量來訓(xùn)練不同模型，對比不同模型的預(yù)測準(zhǔn)確性。針對SVM和RF模型，結(jié)合放射組學(xué)與劑量學(xué)特征可獲得更為全面的腫瘤放射治療相關(guān)信息，有助于提高預(yù)測準(zhǔn)確性。

預(yù)測模型的準(zhǔn)確性不僅與樣本量和特征參數(shù)篩選有關(guān)，而且與機器學(xué)習(xí)算法相關(guān)。Suter等[14]使用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和經(jīng)典回歸模型來預(yù)測腦瘤生存率，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的準(zhǔn)確性僅為51.5%，經(jīng)典回歸模型中的SVM和LR回歸模型的準(zhǔn)確性最高，達(dá)到72.2%。Krafft等[6]使用LASSO算法來預(yù)測192例NSCLC患者放射治療后的3級及以上放射性肺炎，得到最高AUC為0.68。Jin等[5]使用SVM和梯度算法預(yù)測94例食管癌患者的放射治療響應(yīng)，得到最高AUC為0.71。本研究使用了SVM、LR和RF模型得到的最高分類準(zhǔn)確性分別是86.32%、83.02%和90.01%，對應(yīng)的AUC分別是0.86、0.91和0.94，其中RF模型的預(yù)測準(zhǔn)確性和AUC最高。通過增加劑量學(xué)特征參數(shù)，SVM和RF模型的分類準(zhǔn)確性和AUC均得到小幅提高。本研究構(gòu)建預(yù)測模型準(zhǔn)確率均在85%以上，較現(xiàn)有研究[5-6]已有較大提升。但應(yīng)用劑量學(xué)特征預(yù)測放射治療響應(yīng)的研究尚處于初始階段，劑量學(xué)特征的作用還有待于進(jìn)一步研究。

本研究使用放射治療前的CT圖像的放射組學(xué)特征和放射治療劑量學(xué)特征，構(gòu)建SVM、LR和RF模型來預(yù)測食管癌放射治療后兩年生存情況。與僅使用放射組學(xué)特征相比，基于放射組學(xué)和劑量學(xué)特征參數(shù)的SVM和RF模型的準(zhǔn)確性更高，其中RF模型的準(zhǔn)確性最高，達(dá)到90.01%。