秦川 艾芬 付曉幸

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院，湖北 武漢 430000

骨質(zhì)疏松癥是最常見的代謝性骨病，在全世界被認(rèn)為是一個(gè)公共衛(wèi)生問題；其最突出的特點(diǎn)是骨密度降低，這使得個(gè)體容易發(fā)生骨折。評(píng)估骨密度的方法，目前的金標(biāo)準(zhǔn)是非侵入性、簡(jiǎn)單且無害的雙能X射線吸收測(cè)定法(DXA)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的標(biāo)準(zhǔn)，T值低于-2.5時(shí)為骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松癥被稱為多因素疾病，因此某些疾病，例如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)、性腺功能障礙、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、庫欣綜合征以及某些藥物(如可的松)的長(zhǎng)期使用可引發(fā)骨質(zhì)疏松。其他因素也可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展，如活動(dòng)較少或體重不足超過10%、而年輕人的體重或BMI低于19、遺傳因素和酒精成癮[1]，近年來特別是亞洲一些國(guó)家的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率不斷升高[2]。高血壓和骨質(zhì)疏松性骨折是與年齡相關(guān)的疾病，其發(fā)病率在65歲之后迅速增加。超過50%的老年人接受高血壓治療[3]；到80歲時(shí)，骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率是心血管疾病事件的5倍以上[4]。實(shí)驗(yàn)室研究證明，血管緊張素II是破骨細(xì)胞活性的有效刺激物[5]。臨床研究發(fā)現(xiàn)ACE抑制劑(ACEI)能夠提高患者的骨密度(BMD)并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)[6]。根據(jù)ACE抑制劑的骨保護(hù)性質(zhì)的臨床觀察，動(dòng)物研究表明，ACEI治療可抑制雌激素缺乏引起的骨密度降低并加速骨愈合[7-8]?？紤]到心血管疾病中常見的高血壓和骨密度密切相關(guān)，因此本研究目的是觀察骨質(zhì)疏松癥伴高血壓患者使用培哚普利和苯磺酸左旋氯氨地平片經(jīng)過3年治療對(duì)其骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)及骨密度的影響。

1 材料和方法

1.1 臨床資料

參加該研究的138例初步診斷為老年高血壓合并骨質(zhì)疏松(T值低于-2.5)患者，有84名女性和54名男性(年齡55～75歲，平均65歲)。參與者被隨機(jī)分配到治療組或?qū)φ战M。排除標(biāo)準(zhǔn)為：因高處墜落，嚴(yán)重創(chuàng)傷或暴力致骨折患者；原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，庫欣綜合征，甲狀腺疾病或其他明顯影響骨代謝的疾病患者；使用抗葡萄球菌類藥物，精神藥物，抗凝血藥物用藥史的患者；腦血管疾病，嚴(yán)重視力損害，嚴(yán)重神經(jīng)肌肉疾病或者其他明顯影響平衡的疾病患者。所有參與者在解釋研究方案后，簽署了知情同意書并參與研究。

兩組患者均給予鈣爾奇1 次1片(600 mg)，1日2次作為基礎(chǔ)治療。治療組口服施維雅(天津) 制藥有限公司生成的培哚普利片4 mg/d；對(duì)照組口服苯磺酸左旋氯氨地平片1次/d，2.5 mg/次治療，兩組均治療36個(gè)月。所有參與者在整個(gè)研究過程中不改變他們的生活習(xí)慣(飲食，睡眠和體力活動(dòng)時(shí)間)。

1.2 療效評(píng)價(jià)

治療前后使用雙能X射線吸收測(cè)定法(Lunar Prodigy Advance; GE Healthcare，USA)用于測(cè)量腰椎L1-4及股骨粗隆、左側(cè)股骨頸、Ward 三角區(qū)的BMD。根據(jù)制造商的說明將患者置于適當(dāng)位置。然后捕獲并分析圖像，并參考世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)(T值和g/cm2)報(bào)告結(jié)果。將患者的連續(xù)掃描區(qū)域的變化調(diào)整到5%的范圍內(nèi)。骨密度的測(cè)量精度對(duì)于L1-L4為0.8%，對(duì)于股骨頸為1.9%，對(duì)于股骨粗隆為1.2%，對(duì)于Ward 三角區(qū)為1.3%。

檢測(cè)受試前及受試 6 個(gè)月后血清骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化：檢測(cè)血清I型膠原交聯(lián)C 末端肽(cross-linked C-terminal telopeptides of type I collagen，CTX)，抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrateresistant acid phosphatase，TRAP)和骨特異性堿性磷酸酶(bone alkaline phosphatase，BALP)。使用自動(dòng)化Roche electrochemiluminescence系統(tǒng)(Roche Diagnostics GmbH，Germany)測(cè)量血清CTX，TRAP和BALP水平。所有試劑盒的使用均按照制造商的方案進(jìn)行。測(cè)定內(nèi)和測(cè)定間變異系數(shù)<4%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)或方差分析(ANOVA)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，然后使用SPSS 19.0軟件進(jìn)行單重比較的Studentt檢驗(yàn)。P<0.05被認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組受試者的基線特征如表1所示，兩組的年齡、體重、身高、BMI和雌二醇方面以及基線BMD和骨代謝指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均>0.05)，參與者完成了3年后的最終隨訪并完善相關(guān)檢測(cè)指標(biāo)。

項(xiàng)目治療組對(duì)照組P值年齡/歲61.1±3.862.0±4.00.122絕經(jīng)年齡/歲51.6±2.852.0±2.90.088體重/(kg) 59.65±5.7660.01±6.040.563身高/(m) 1.65±0.24 1.64±0.230.353BMI /(kg/m2)23.76±2.3324.02±2.540.135雌二醇/(pmol/mL)37.33±12.3438.34±13.260.655

治療36個(gè)月后，治療組患者血清 CTX、TRAP 和 BALP 水平較治療前均有不同程度改變，和治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而對(duì)照組的CTX、TRAP 和 BALP 水平較治療前有所改變(P<0.05)，見表2。

項(xiàng)目治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后CTX/(nmol/L)11.45±4.327.05±3.43*#11.33±4.3413.67±4.63*TRAP/(U/L)2.53±0.561.56±0.38*#2.49±0.542.96±0.54*BALP/(U/L)91.67±8.58108.33±9.54*#89.98 ±8.1696.32±7.52*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

治療36個(gè)月后，治療組患者腰椎 L1-4、股骨頸、股骨粗隆及 Ward 三角區(qū)的骨密度均較治療前顯著增高，和治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而對(duì)照組的腰椎 L1-4、股骨頸、股骨粗隆及 Ward 三角區(qū)的骨密度較之前有所降低(P<0.05)，見表3。

項(xiàng)目治療組對(duì)照組治療前治療后治療前治療后L1-40.72±0.120.85±0.09*#0.71±0.070.65±0.09*股骨頸0.71±0.090.77±0.11*#0.70±0.080.64±0.07*股骨粗隆0.68±0.130.78±0.13*#0.67±0.070.63±0.09*Ward三角區(qū)0.67±0.100.74±0.12*#0.68±0.080.62±0.09*

注：與治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組比較，#P<0.05。

3 討論

骨質(zhì)疏松癥和高血壓是目前全世界范圍內(nèi)最常見疾病，都與遺傳、環(huán)境和行為因素有關(guān)，還有流行病學(xué)特征，例如隨著年齡的增長(zhǎng)其患病率增加，預(yù)計(jì)未來成為全球主要負(fù)擔(dān)之一[9]。生物學(xué)和流行病學(xué)研究支持血管和骨骼似乎具有一些共同的調(diào)節(jié)機(jī)制，并且高血壓和骨質(zhì)疏松癥之間的病理生理學(xué)也有一定的聯(lián)系[9]。早在幾年前就有研究報(bào)道了低骨密度與中風(fēng)發(fā)病率和死亡率之間的關(guān)系[10]。前瞻性研究顯示骨質(zhì)流失增加與高血壓、心肌梗死和心血管疾病之間存在密切的關(guān)聯(lián)[11]。此外，最近的研究使用危險(xiǎn)因素算法確定了骨折風(fēng)險(xiǎn)與心血管風(fēng)險(xiǎn)之間的正相關(guān)性[12]。本研究的結(jié)果表明，培哚普利可通過調(diào)節(jié)CTX和TRAP表達(dá)來減少骨吸收，使用鈣通道阻滯劑作為對(duì)照組降壓的對(duì)比藥物，因?yàn)閾?jù)報(bào)道它在文獻(xiàn)中是穩(wěn)定和有效的。數(shù)據(jù)顯示培哚普利能夠增加體內(nèi)BALP的表達(dá)，從而減少骨吸收并增強(qiáng)骨的質(zhì)量和數(shù)量。結(jié)果表明，培哚普利長(zhǎng)期使用在預(yù)防老年高血壓出現(xiàn)BMD降低方面具有相當(dāng)?shù)寞熜А?/p>

大量研究報(bào)道了骨骼系統(tǒng)中RAS組分如腎素，ACE-1和AngII受體的局部表達(dá)，它們?cè)诰植抗侵亟ㄖ邪l(fā)揮重要作用[13]。在體外研究中，AngII受體的表達(dá)在新生小鼠顱蓋骨生成的成骨細(xì)胞中被初步鑒定[7]。動(dòng)物研究還表明，骨組織RAS局部的表達(dá)可能與年齡、梗阻性腎病和1型糖尿病相關(guān)的骨骼惡化有關(guān)[7]。此外，通過對(duì)AngI的ACE-1作用，在成骨細(xì)胞或破骨細(xì)胞中報(bào)道了AngII的產(chǎn)生，而AngII會(huì)抑制成骨細(xì)胞分化[7]。Hiruma等[14]的調(diào)查結(jié)果明，骨重建和代謝可能受當(dāng)?shù)豏AS的調(diào)控，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AngII通過核因子κ-B配體(RANKL)的受體激活劑引起骨質(zhì)疏松癥和破骨細(xì)胞活性[13]。此外，骨組織中腎素和血管緊張素表達(dá)的上調(diào)與衰老小鼠的骨量丟失有關(guān)，并且轉(zhuǎn)基因小鼠高血壓模型中RAS系統(tǒng)的激活導(dǎo)致骨吸收增加而導(dǎo)致的骨質(zhì)減少，而與血壓升高的表型無關(guān)，這表明RAS激活在高血壓相關(guān)性骨質(zhì)疏松癥中起著重要的作用[15]。野生型大鼠的另一項(xiàng)研究表明，阻斷AngII受體可增加BMD，減少吸收和增加形成，進(jìn)一步支持AngII拮抗作為增強(qiáng)骨量的潛在策略[16]。

對(duì)人類進(jìn)行的非介入性觀察性研究也表明，在服用抗高血壓藥物(包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI))后，可防止骨質(zhì)流失。在丹麥進(jìn)行的大型病例對(duì)照研究中，納入超過12 400名有骨折史的患者，使用包括ACEI在內(nèi)的幾種非利尿劑類抗高血壓藥物治療，導(dǎo)致任何骨折的總體骨折風(fēng)險(xiǎn)降低7%，髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)降低14%，但是沒有觀察到劑量效應(yīng)或性別和年齡組之間的差異[17]。此外，在老年人隨機(jī)對(duì)照高血壓患者中，使用ACEI和噻嗪類利尿劑聯(lián)合治療的≥80歲的高血壓患者也顯示出較少的骨折[18]。在一項(xiàng)基于社區(qū)的橫斷面研究中，ACEI的使用與中國(guó)成年人股骨頸BMD的增加有關(guān)[19]。來自健康、衰老和身體成份研究的患者的橫斷面分析顯示，經(jīng)過5年的治療股骨頸BMD與男性使用ACEI呈正相關(guān)，但不適用于女性[20]。此外，在接受ACEI治療的高血壓患者(如依那普利或喹那普利聯(lián)合氫氯噻嗪)一年隨機(jī)研究中，喹那普利能有效的維持患者的BMD[21]?？傊?，這些數(shù)據(jù)表明，抑制RAS的抗高血壓藥物可能在預(yù)防骨質(zhì)流失方面發(fā)揮潛在作用，從而導(dǎo)致老年人衰弱的骨折。

總的來說，我們的研究表明培哚普利使用可增加腰椎和股骨頸骨密度，并提高成骨和抑制骨吸收。培哚普利對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響尚不清楚，治療對(duì)骨折風(fēng)險(xiǎn)的長(zhǎng)期臨床安全性尚待確定。雖然這項(xiàng)隨機(jī)研究涉及的患者數(shù)量相對(duì)較少，但嚴(yán)格的藥物依從性和3年的隨訪時(shí)間使得我們得出結(jié)論：長(zhǎng)期使用培哚普利對(duì)于改善脊柱和髖部BMD以及防止身高損失，在已確定的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥合并高血壓婦女高度有效。要有足夠樣本量對(duì)評(píng)估培哚普利對(duì)骨折率的影響是必要的。