徐浩偉 王善金 張樹寶 易宇陽 吳德升

同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院脊柱外科，上海 200120

骨質(zhì)疏松癥是由于多種原因?qū)е鹿敲芏?bone mineral density，BMD)的下降，骨的微結(jié)構(gòu)破壞、骨脆性增加，從而容易發(fā)生骨折的全身性骨病。腰椎間盤退變(lumbar disc degeneration，LDD)是引起成年人下腰痛的重要原因之一[1]，嚴(yán)重影響了人們的生活質(zhì)量。隨著人口老齡化，脊柱退變性疾病常伴發(fā)骨質(zhì)疏松，特別是絕經(jīng)后女性，體內(nèi)雌激素水平大幅下降，導(dǎo)致BMD迅速下降，也比同齡男性患有更為嚴(yán)重的LDD[2]。因此探討B(tài)MD與LDD的關(guān)系尤為重要。在過去的研究中，人們對(duì)BMD與LDD之間的關(guān)系存在爭(zhēng)議，有些研究結(jié)果支持BMD與LDD的嚴(yán)重程度呈負(fù)性相關(guān)[3-4]，但也有研究顯示兩者并無相關(guān)關(guān)系[5]，甚至呈正性相關(guān)關(guān)系[6-7]。目前，對(duì)這兩者相關(guān)的內(nèi)在機(jī)制尚無明確的解釋，本文就BMD與LDD的相關(guān)性從以下幾方面進(jìn)行探討。

1 骨密度與腰椎間盤退變呈正性相關(guān)

一些研究表明，骨質(zhì)疏松癥患者比正常人群，其椎間盤發(fā)生發(fā)生退變的程度有所減輕，同時(shí)椎間盤的高度有所增加[8]，即較高的BMD會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的LDD。表1闡述了骨密度與腰椎間盤退變呈正性相關(guān)的研究進(jìn)展。

骨密度越高腰椎間盤退變?cè)矫黠@的病理生理機(jī)制主要有三種假說：高骨密度通過椎體的鈣化、生物力學(xué)和血管微循環(huán)途徑的改變減少了椎間盤內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)運(yùn)輸從而引起了更為嚴(yán)重的腰椎間盤退變。

LDD可引起終板鈣化和周圍骨贅的形成，從而造成相鄰椎體BMD的“假性”升高。隨著腰椎間盤的退行性改變，尤其是髓核的含水量下降，彈性喪

表1 骨密度與腰椎間盤退變呈正性相關(guān)Table 1 Bone mineral density is positively correlated with lumbar disc degeneration

失，引起髓核纖維化，軟骨終板鈣化以及周圍骨贅的形成，可能在降低骨小粱核心密度的同時(shí)增加了椎體壁的BMD[13]，從而來解釋較高的BMD和更加嚴(yán)重的相鄰腰椎間盤退變呈顯著相關(guān)關(guān)系，也有研究用microCT等技術(shù)去除骨贅和軟骨終板后，差異仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明了椎體BMD的增加導(dǎo)致更嚴(yán)重的LDD不僅是因?yàn)楣琴樞纬珊蛙浌墙K板的鈣化[6]。

BMD較低的椎體具有較為疏松的骨性微觀結(jié)構(gòu)，使得滋養(yǎng)軟骨終板的血管芽得以更好的生長(zhǎng)，而血管芽數(shù)量的增加，豐富了軟骨終板的血供，得以更好的向椎間盤提供營養(yǎng)，從而延緩了LDD[14-15]。BMD的增加導(dǎo)致了椎體骨強(qiáng)度和密度增加，血管芽的數(shù)量減少，促使了更嚴(yán)重的LDD。

高BMD增加了終板和椎間盤內(nèi)壓力，葡萄糖向椎間盤的擴(kuò)散水平會(huì)隨著終板靜態(tài)壓縮應(yīng)力的增加而顯著降低。椎體BMD升高后，正常椎體和椎間盤上的壓力轉(zhuǎn)移至終板，從而增加自身的應(yīng)力水平。這也就說明了為什么椎體的BMD的升高，會(huì)增加鄰近椎間盤應(yīng)力，從而降低了葡萄糖擴(kuò)散程度，促進(jìn)相鄰椎間盤退變[16-18]。

2 骨密度與腰椎間盤退變呈負(fù)性相關(guān)

有學(xué)者調(diào)研發(fā)現(xiàn)，BMD值越低其LDD越嚴(yán)重(如表2所示)，并有學(xué)者[19]用切卵巢大鼠模擬絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松大鼠椎間盤較正常大鼠表現(xiàn)為終板軟骨內(nèi)骨化、纖維環(huán)疏松破裂、髓核變性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明骨質(zhì)疏松促進(jìn)了LDD的發(fā)生發(fā)展，但是沒有比較骨質(zhì)疏松大鼠不同的骨密度與其腰椎間盤退變嚴(yán)重程度的關(guān)系。

表2 骨密度與腰椎間盤退變呈負(fù)性相關(guān)Table 2 Bone mineral density is negatively correlated with lumbar disc degeneration

骨密度越低腰椎間盤退變?cè)矫黠@的病理生理機(jī)制主要有三種假說：較低的骨密度從微循環(huán)、炎癥因子、雌激素和破骨細(xì)胞的因素影響并促進(jìn)了椎間盤的退變。

椎間盤是人體最大的無血管組織，它的營養(yǎng)及代謝產(chǎn)物處理是通過滲透性擴(kuò)散完成。不同部位營養(yǎng)供應(yīng)不同，髓核的營養(yǎng)供應(yīng)是主要通過軟骨終板和纖維環(huán)的擴(kuò)散來完成，微循環(huán)紊亂會(huì)導(dǎo)致椎間盤血供不足加速其退變，同時(shí)也能引起B(yǎng)MD值的降低[22]。BMD降低會(huì)導(dǎo)致椎體骨皮質(zhì)變薄，骨小梁數(shù)量減少，骨脆性增加從而引起腰椎軟骨下骨板的微小骨折，骨折導(dǎo)致微血管的破壞，影響椎體和椎間盤內(nèi)的營養(yǎng)供應(yīng)。微骨折導(dǎo)致了椎間盤水分子的擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)下降，減少了椎間盤的營養(yǎng)供應(yīng)，從而促進(jìn)了LDD的發(fā)展。同時(shí)微小骨折會(huì)使椎體運(yùn)動(dòng)程度的減少，導(dǎo)致腰椎小關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)錯(cuò)亂，進(jìn)而引起小關(guān)節(jié)炎，最終引起LDD[4]。

現(xiàn)已證實(shí)在骨質(zhì)疏松的發(fā)病過程中，骨髓和骨細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生的大量炎性因子有白細(xì)胞介素1(IL-1)、白細(xì)胞介素6(IL-6), 白細(xì)胞介素8(IL-8)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)[23]。而TNF-α和IL-1是可以通過激活破骨細(xì)胞分化成熟來促進(jìn)骨吸收的炎癥因子，并可以誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-6促進(jìn)破骨細(xì)胞成熟和增強(qiáng)骨吸收[24]。與正常組織相比，突出的椎間盤組織中 TNF-α、IL-1、 IL-6等炎性因子的含量明顯增多[25]。炎性因子的增多會(huì)擾亂椎間盤基質(zhì)的合成與分解的平衡，導(dǎo)致蛋白多糖含量減少、脫水、基質(zhì)分解和鈣化[26]，同時(shí)巨噬細(xì)胞也會(huì)分泌TNF-α、PGE2、NO和P物質(zhì)等[27]，促進(jìn)了椎間盤的退變，加速骨分解降低骨密度，同時(shí)也會(huì)引起下腰痛等癥狀。因此骨質(zhì)疏松越嚴(yán)重，產(chǎn)生炎癥因子越多，可能會(huì)誘導(dǎo)更加嚴(yán)重的椎間盤退變。

絕經(jīng)后女性雌激素水平的下降也是BMD降低的一個(gè)重要因素，雌激素主要通過核因子-κB受體因子配體(RANKL)，其受體(RANK)和骨保護(hù)素 (osteoprotegerin, OPG) 組成的RANKL-RANK-OPG 軸調(diào)節(jié)骨吸收與骨生成平衡。雌激素抑制RANKL的產(chǎn)生，促進(jìn)OPG的產(chǎn)生抑制破骨細(xì)胞的分化來減少破骨細(xì)胞的形成[28]，雌激素還可以抑制炎癥因子如IL-1，IL-6和TNF的形成[29]，來減少破骨細(xì)胞的形成。而破骨細(xì)胞活性的增高可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，破骨細(xì)胞活性的增高促進(jìn)了軟骨終板的破壞，進(jìn)而會(huì)引發(fā)更嚴(yán)重的椎間盤退變。因此，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的女性，骨密度越低反映出破骨細(xì)胞的活性越高，從而導(dǎo)致更嚴(yán)重的LDD，雌激素的缺乏促進(jìn)了骨質(zhì)疏松與腰椎間盤退變發(fā)生與發(fā)展。

3 骨密度與腰椎間盤退變無相關(guān)性

Yang等[5]調(diào)查90例骨質(zhì)疏松癥患者，測(cè)量椎體前中后柱的高度及椎體活動(dòng)度，發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松導(dǎo)致椎體高度的喪失，增加了椎間盤高度，意味著椎間盤的擴(kuò)張；骨質(zhì)疏松沒有明顯增加脊柱不穩(wěn)的跡象；同時(shí)對(duì)LDD嚴(yán)重程度分級(jí)，得出骨質(zhì)疏松和LDD沒有關(guān)系。Pan等[30]統(tǒng)計(jì)了512例中國人，發(fā)現(xiàn)BMD不是中國人LDD的危險(xiǎn)因素，而腰椎小關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎與BMD之間有著顯著的相關(guān)關(guān)系，由于腰椎小關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎影響了腰椎BMD的結(jié)果，可能混淆脊柱BMD與LDD之間的聯(lián)系。為了排除腰椎疾病對(duì)腰椎BMD造成的一些干擾，有學(xué)者[31]調(diào)研了髖關(guān)節(jié)BMD與LDD之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)無相關(guān)性；但老年女性與同年齡的男性相比，腰椎椎管狹窄更加顯著。

4 抗骨質(zhì)疏松藥物對(duì)椎間盤退變的基礎(chǔ)研究

亦有一些學(xué)者，用治療骨質(zhì)疏松的藥物來研究是否可以通過提高骨密度，改善骨質(zhì)疏松從而來延緩腰椎間盤退變，其結(jié)果也各不相同。Luo等[32]，用切除卵巢三個(gè)月后的大鼠，給予甲狀旁腺素(PTH)治療三月， PTH治療組比對(duì)照組大鼠腰椎骨密度明顯提高，組織學(xué)切片和免疫組化檢測(cè)發(fā)現(xiàn)沒有延緩椎間盤退變；辛伐他丁可以提高骨密度，但是對(duì)延緩腰椎間盤退變無作用[33]；同樣使用切除卵巢制備骨質(zhì)疏松模型方法，而阿侖膦酸鈉和降鈣素在提高骨量的同時(shí)提高了椎間盤內(nèi)的Ⅱ型膠原，基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP-1,MMP-13)明顯減少，組織學(xué)切片顯示了椎間盤退變程度減輕，成功延緩了腰椎間盤退變[34-35]。這些藥物的研究?jī)H在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上，尚不能排除這些藥物本身對(duì)椎間盤退變的影響，而且也未能闡明抗骨質(zhì)疏松藥物延緩椎間盤退變的具體機(jī)制。

維生素D作為抗骨質(zhì)疏松的常用藥物，Gruber等[36]用10-8mol/L活性維生素D對(duì)椎間盤細(xì)胞培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)抑制椎間盤增殖并降低了單核細(xì)胞趨化蛋白-1、血小板生成素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和血管生成素等因子的生成。De Luca等[37]證明了盡管維生素D促進(jìn)椎間盤細(xì)胞凋亡，而Ff型維生素D受體的椎間盤細(xì)胞對(duì)維生素D更加敏感，可以部分抵消炎癥所帶來蛋白聚糖的分解。以上研究表明抗骨質(zhì)疏松藥物可能在抗骨質(zhì)疏松的作用上對(duì)椎間盤細(xì)胞增殖調(diào)控同時(shí)發(fā)揮作用，因此還需更多的基礎(chǔ)研究和廣泛的臨床調(diào)研來探討骨質(zhì)疏松患者骨密度與腰椎間盤退變的關(guān)系。

綜上所述，骨密度與腰椎間盤退變的關(guān)系尚不明確，研究其相關(guān)性時(shí)可能受到許多潛在因素的影響。以上研究存在著人群限制，沒有關(guān)于其他疾病史的數(shù)據(jù)，不能排除潛在的影響因素。目前，腰椎間盤退變的分級(jí)尚未有統(tǒng)一的定義，而現(xiàn)在普遍用Pfirrmann退變?cè)u(píng)分來評(píng)估LDD嚴(yán)重程度，存在著人為誤差，缺少一種定量的方法來檢測(cè)腰椎間盤退變嚴(yán)重程度。種種因素都是導(dǎo)致BMD與LDD相關(guān)性不明確的原因，因此我們猜想BMD與LDD可能只在特殊的人群中有著相關(guān)關(guān)系。脊柱外科醫(yī)生在治療腰椎退行性疾病的同時(shí)，往往忽視了骨質(zhì)疏松與腰椎間盤退變可能存在的相互作用，從而影響了手術(shù)方案的制定及后續(xù)治療的效果。如果能很好的研究出這兩者的關(guān)系，將會(huì)對(duì)骨退行性疾病的治療有重要指導(dǎo)作用。