文/ 劉廣濤

在溶媒結(jié)晶類原料藥生產(chǎn)制造過(guò)程中——經(jīng)常會(huì)用到過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備，傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備有殘留物料、泄漏、干燥效率低及需要人工干預(yù)等局限性，在以前低附加值的原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，這些局限性還可以接受；現(xiàn)在，在安全、環(huán)保及智能制造的客觀大背景下，以及藥廠自身由于市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)及產(chǎn)品升級(jí)的主觀能動(dòng)性下，藥品生產(chǎn)過(guò)程中的自動(dòng)化程度及附加值越來(lái)越高，大量的物料殘留及人工干預(yù)不再為用戶所接受，傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備不能滿足現(xiàn)在生產(chǎn)的需求，而新型翻轉(zhuǎn)式多功能過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備能夠解決上述的問(wèn)題。

溶媒結(jié)晶類原料藥生產(chǎn)過(guò)程中，固液分離、純化、干燥過(guò)程，可以通過(guò)離心分離純化、單錐或烘箱進(jìn)行干燥，一部分藥品也可以通過(guò)一臺(tái)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備來(lái)完成[1]；傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備通過(guò)一臺(tái)設(shè)備能夠完成生產(chǎn)過(guò)程中的多種功能，能夠部分解決安全、環(huán)保、自動(dòng)化等功能，有一定的先進(jìn)性能，并在化工、制藥行業(yè)有非常廣泛的應(yīng)用；但由于設(shè)備技術(shù)局限性，會(huì)導(dǎo)致在實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用中，有大量物料殘留、液體泄漏、干燥效率低及人工干預(yù)等風(fēng)險(xiǎn)，這些風(fēng)險(xiǎn)也困擾了很多制藥人，有時(shí)他們會(huì)根據(jù)實(shí)際使用經(jīng)驗(yàn)，在過(guò)濾干燥設(shè)備后面再增加干燥設(shè)備來(lái)解決干燥效率低的問(wèn)題，在出料時(shí)通過(guò)人工干預(yù)出料來(lái)解決殘料問(wèn)題等，但這些措施只會(huì)增加運(yùn)行成本和降低藥品生產(chǎn)質(zhì)量，治標(biāo)不治本，同時(shí)還會(huì)帶來(lái)不可預(yù)知的生產(chǎn)隱患。

圖1 傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備圖示

傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備的局限性

設(shè)備出料后的大量物料殘留

傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備生產(chǎn)過(guò)程中，罐體是靜止的，過(guò)濾洗滌后的物料通過(guò)頂上的升降式旋轉(zhuǎn)攪拌裝置進(jìn)行平料、加熱、翻料等，平料的過(guò)程中會(huì)把一部分物料壓實(shí)在過(guò)濾底板上；在干燥過(guò)程中，攪拌槳雖然會(huì)進(jìn)行翻料加熱干燥，但由于擔(dān)心攪拌槳和過(guò)濾底板的摩擦?xí)a(chǎn)生粒子，導(dǎo)致交叉污染，因此，攪拌槳葉和過(guò)濾底板在設(shè)計(jì)和加工時(shí)會(huì)有約10 mm 的間隙，而這部分物料在平料、干燥的過(guò)程中被壓實(shí)，攪拌槳也接觸不到，所以，這部分物料肯定無(wú)法出料；攪拌槳葉與筒體之間設(shè)計(jì)和加工時(shí)，也會(huì)有間隙，也會(huì)有部分物料殘留。攪拌軸上有波紋套，波紋套上面也會(huì)有殘留；傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備結(jié)構(gòu)如圖1 所示；攪拌槳葉與過(guò)濾底板間隙，攪拌槳葉與筒體間隙如圖2 所示；圖2 顯示殘留物料主要存在于攪拌槳無(wú)法攪拌到的位置。

圖2 攪拌槳葉與筒壁及過(guò)濾底盤之間的間隙

生產(chǎn)過(guò)程中的泄漏風(fēng)險(xiǎn)

傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備為了提高加熱效率，攪拌槳內(nèi)一般會(huì)設(shè)計(jì)成空心結(jié)構(gòu)，內(nèi)部會(huì)通熱媒，這樣的設(shè)計(jì)理念在提高加熱面積的同時(shí)，也增加了泄漏風(fēng)險(xiǎn)；傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌設(shè)備的出料口設(shè)計(jì)在靠近過(guò)濾底板的筒體側(cè)邊，通過(guò)一個(gè)液壓驅(qū)動(dòng)的帶密封圈的閥板進(jìn)行開(kāi)關(guān)，出料后，閥板及密封圈上會(huì)粘附部分藥粉，如果不清洗滅菌，無(wú)法再次密封，生產(chǎn)時(shí)可能會(huì)泄漏；如果每批次生產(chǎn)之間都必須清洗滅菌，那么生產(chǎn)成本非常高，設(shè)備的使用壽命也會(huì)減少（圖3）。

圖3 傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備出料結(jié)構(gòu)

干燥過(guò)程中效率非常低

傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備由于物料堆積在一起，無(wú)法與筒壁夾套熱量進(jìn)行交換，另一方面堆積在一起會(huì)成團(tuán)結(jié)塊，會(huì)導(dǎo)致受熱不均勻；這些原因會(huì)增加干燥時(shí)間；國(guó)內(nèi)的一些用戶為了解決這方面的問(wèn)題，一般會(huì)在傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備后再增加一個(gè)單錐，再進(jìn)行干燥，來(lái)解決傳統(tǒng)過(guò)濾干燥設(shè)備干燥效率低下的問(wèn)題，具體見(jiàn)圖4；從圖4 工藝流程來(lái)看，過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備為圓柱形，單錐為圓錐形，增加單錐干燥機(jī)的目的就是為了增加物料與筒壁接觸的表面積，增大換熱面積來(lái)提高干燥效率。

圖4 增加單錐干燥的工藝流程圖

新型翻轉(zhuǎn)式過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備的優(yōu)點(diǎn)

新型翻轉(zhuǎn)式過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備的結(jié)構(gòu)

通過(guò)和用戶的技術(shù)交流，了解到用戶的痛點(diǎn)需求，東富龍?jiān)谇皫啄晏岢隽诵滦头D(zhuǎn)式過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備的概念，這個(gè)新型設(shè)備能夠滿足用戶的需求，截止到目前，國(guó)內(nèi)外已有幾十個(gè)實(shí)際使用案例，新型過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備主要設(shè)計(jì)理念如圖5 所示。

（1）簡(jiǎn)化了設(shè)備內(nèi)部設(shè)計(jì)，取消了液壓系統(tǒng)，全部為電機(jī)驅(qū)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)了動(dòng)態(tài)生產(chǎn)過(guò)程；

（2）其設(shè)計(jì)理念綜合了傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備、單錐設(shè)備及雙錐設(shè)備的技術(shù)特點(diǎn)，整合技術(shù)優(yōu)勢(shì)形成的顛覆型設(shè)計(jì)；

（3）攪拌軸不用通熱媒，水平工位進(jìn)行干燥，干燥效率在同等條件下能提高30%～50%；

（4）出料口設(shè)計(jì)在上封頭處，保證出料完全以及出料后完全密閉；

（5）取消了物料捕集器，保證CIP/SIP 的效果，降低了交叉污染。

新型翻轉(zhuǎn)式過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備通過(guò)科學(xué)合理的設(shè)計(jì)理念以及項(xiàng)目的實(shí)際運(yùn)行，具有投資成本低、運(yùn)行成本低、過(guò)程動(dòng)態(tài)生產(chǎn)、物料殘留少、干燥效率高、清洗滅菌徹底等顯著優(yōu)點(diǎn)。

圖5 新型翻轉(zhuǎn)式過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備示意圖

干燥效率高

新型翻轉(zhuǎn)式過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備的過(guò)濾洗滌工位如圖5 所示，這個(gè)工位和傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備基本相同，在這個(gè)工位主要對(duì)物料進(jìn)行過(guò)濾和洗滌，但新型設(shè)備與傳統(tǒng)設(shè)備的主要區(qū)別在于干燥工位與出料工位的設(shè)計(jì)。

新型翻轉(zhuǎn)式過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備干燥物料時(shí)，通過(guò)PLC 自動(dòng)控制，翻轉(zhuǎn)到近似水平位置，進(jìn)行干燥功能，攪拌槳上下及正反運(yùn)動(dòng)，讓物料和筒壁進(jìn)行充分接觸，迅速干燥，圖6 為干燥示意圖。

（1）過(guò)濾洗滌后，通過(guò)PLC控制翻轉(zhuǎn)到水平干燥工位，上封頭處也有物料，增加了加熱表面積；

（2）攪拌槳上下運(yùn)動(dòng)，把粘附在過(guò)濾底板上的物料也刮下來(lái)；

（3）攪拌槳正反轉(zhuǎn)，讓物料能夠充分接觸筒壁，攪拌正反轉(zhuǎn)的過(guò)程中，能夠打散結(jié)塊的物料，實(shí)現(xiàn)物料受熱均勻性。

出料徹底，無(wú)殘留

新型翻轉(zhuǎn)式過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備在出料時(shí)，通過(guò)PLC 自動(dòng)控制，翻轉(zhuǎn)到近似倒立工位，攪拌槳上下及正反運(yùn)動(dòng)，物料在重力作用以及攪拌槳的帶動(dòng)下，迅速出料，圖7 為出料示意圖。

（1）自動(dòng)翻轉(zhuǎn)及自動(dòng)限位；

（2）剛開(kāi)始物料在重力作用下會(huì)自動(dòng)出料，在后期，通過(guò)攪拌槳的正反轉(zhuǎn)、上下運(yùn)動(dòng)把物料出干凈；

通過(guò)翻轉(zhuǎn)倒立出料，其實(shí)是一個(gè)動(dòng)態(tài)出料的過(guò)程，這個(gè)過(guò)程能夠保證攪拌槳與筒壁之間的物料以及攪拌槳上的物料能出料徹底。

圖6 水平干燥工位

圖7 倒立自動(dòng)出料工位

能夠保證藥品一致性評(píng)價(jià)[2]

根據(jù)FDA 工業(yè)指南：“PAT”新的制藥發(fā)展制造和質(zhì)量保證的框架——制藥cGMPs 2004 的要求[3]：鼓勵(lì)制造商使用最新的科學(xué)優(yōu)勢(shì)醫(yī)藥制造技術(shù)來(lái)提高產(chǎn)品質(zhì)量，制藥生產(chǎn)需要采用創(chuàng)新的方式，改善制藥生產(chǎn)的過(guò)程；強(qiáng)調(diào)提高生產(chǎn)效率的必要性，防止重復(fù)加工；目標(biāo)是提高制造業(yè)的整體水平，同時(shí)保持和改善目前的產(chǎn)品質(zhì)量。新型翻轉(zhuǎn)式過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新，改變了原來(lái)的生產(chǎn)模式，提高了產(chǎn)品質(zhì)量，更符合法規(guī)以及行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)；其設(shè)備生產(chǎn)的殘留少，重復(fù)生產(chǎn)時(shí)，不會(huì)影響批次間產(chǎn)品質(zhì)量的一致性，具體數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

（1）新型過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備和傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備在同等條件下對(duì)比，同時(shí)選用300 kg/批產(chǎn)能的設(shè)備，生產(chǎn)同一種抗生素藥品，在同一家客戶現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；

（2）每年按照240 批生產(chǎn)計(jì)算，如果不允許殘留的產(chǎn)品重新溶解到下一批次循環(huán)干燥的情況下，產(chǎn)品質(zhì)量可以保證，但每年的產(chǎn)品會(huì)造成很大的浪費(fèi)。如果允許循環(huán)干燥3 次的情況，傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥的浪費(fèi)量為2400 kg/年，新型翻轉(zhuǎn)式過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備的浪費(fèi)量為40 kg/年；

（3）從表中可以看出，目前很多的藥品生產(chǎn)企業(yè)還會(huì)把上一批次殘留量重新溶解干燥，因此，產(chǎn)品質(zhì)量關(guān)鍵在于不同批次之間物料殘留量的多少，對(duì)于傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備，上一批次殘留的30 kg 的物料，一直到第3 批生產(chǎn)時(shí)，理論上講還有300 g 混在第三批的物料內(nèi)，而新型翻轉(zhuǎn)式過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備在生產(chǎn)第二批時(shí)，理論上講只有8.3 g 的混在第二批的物料中，在第三批的生產(chǎn)中，已經(jīng)沒(méi)有了殘留，沒(méi)有了多次的重復(fù)加工，藥品的有效性和質(zhì)量都能得到保證。

表1 新舊過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備生產(chǎn)質(zhì)量對(duì)比

結(jié)束語(yǔ)

新型翻轉(zhuǎn)式過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備，通過(guò)技術(shù)的創(chuàng)新，不僅簡(jiǎn)化了設(shè)計(jì)，還解決了傳統(tǒng)過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備的殘留量大、干燥效率低、泄漏等一系列的問(wèn)題，從而提高了生產(chǎn)藥品的質(zhì)量，并且更符合法規(guī)的要求，在技術(shù)上是一個(gè)很大的突破。

過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備發(fā)展到現(xiàn)在，設(shè)備的自動(dòng)化和智能化程度已經(jīng)相當(dāng)高，現(xiàn)階段需要科學(xué)設(shè)計(jì)來(lái)解決原有生產(chǎn)過(guò)程中的痛點(diǎn)和局限性，過(guò)濾洗滌干燥設(shè)備能夠在全密閉化的環(huán)境下，完成進(jìn)料、過(guò)濾、洗滌、干燥以及出料等生產(chǎn)過(guò)程，同時(shí)沒(méi)有泄露，不會(huì)對(duì)人和環(huán)境造成危害，其應(yīng)用市場(chǎng)會(huì)越來(lái)越大。