郭鳳靜，郭 旭，曹珊珊，樊雅青，張大慶

0 引言

慢性穩(wěn)定性冠心病(Stable coronary artery disease，SCAD)是一種臨床相對穩(wěn)定狀態(tài)，仍存在較高的未來心血管事件風(fēng)險。糖尿病(Diabetes mellitus，DM)作為冠心病的危癥，顯著增加心血管事件風(fēng)險。高敏肌鈣蛋白T(hs-cTnT)較傳統(tǒng)肌鈣蛋白T精確度、敏感度均顯著提高，在發(fā)現(xiàn)微小心肌缺血、進(jìn)行危險分層以及對心血管疾病高危人群未來心血管事件預(yù)測方面優(yōu)勢明顯。2015年BARI 2D試驗(yàn)研究檢測了2 285例DM合并SCAD患者的hs-cTnT濃度，發(fā)現(xiàn)99.6%的患者可檢測到hs-cTnT，39.3%hs-cTnT水平高于正常上線，且hs-cTnT濃度是DM合并SCAD患者心血管死亡、心肌梗死或卒中的獨(dú)立預(yù)測因子[1]。但有關(guān)DM合并SCAD患者心肌損傷的影響因素及其可能機(jī)制尚不明確。

炎癥反應(yīng)是致SCAD患者心肌損傷的重要機(jī)制之一[2]。DM是一種低度慢性炎癥性疾病[2]，多種炎癥因子如C反應(yīng)蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、血管細(xì)胞黏附分子1(VCAM-1)和白細(xì)胞介素6(IL-6)等，參與DM及其并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展[3]。Francesco等[4]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者進(jìn)食高脂餐后，餐后4 h血中IL-6、TNF-α水平均升高。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，在DM合并SCAD患者中，進(jìn)食日常早餐后4 h，血清三酰甘油(TG)、殘粒脂蛋白-膽固醇(RLP-C)水平與血清IL-6、TNF-α濃度呈顯著正相關(guān)[5]。

DM患者日常飲食餐后血脂升高可能引發(fā)炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致DM合并SCAD患者心肌損傷。因此，本研究觀察DM合并SCAD患者日常早餐前后的血脂水平、其他生化指標(biāo)以及臨床情況，以進(jìn)一步明確DM合并SCAD患者心肌損傷的預(yù)測因素。

1 研究資料

1.1 研究對象 收集我院心血管內(nèi)科2016年9月至2018年12月門診及住院確診為DM合并SCAD的患者。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) DM的診斷參照2011年美國糖尿病協(xié)會(ADA)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，滿足以下診斷標(biāo)準(zhǔn)中任意一條：①空腹血糖(Fasting blood glucose，F(xiàn)PG)≥7.0 mmol/L；②葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖(2-h plasma glucose，2hPG)≥11.1 mmol/L；③糖化血紅蛋白(Glycated hemoglobin，HbA1c)≥6.5%；④任一時間血糖≥11.1 mmol/L，且有糖尿病典型癥狀(多尿、多食、乏力或體重減輕)。

SCAD的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照歐洲SCAD的診治指南[7]，并結(jié)合我國穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南[8]，滿足以下任意條件。①穩(wěn)定性心絞痛患者：60 d內(nèi)心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間、誘因或減輕的方式無變化；且無心肌酶升高等心肌損傷的依據(jù)；痙攣導(dǎo)致的靜息心絞痛。②無臨床心絞痛表現(xiàn)的冠心病患者：冠狀動脈造影提示冠脈狹窄50%及以上；無創(chuàng)檢查提示有冠脈狹窄或心肌缺血證據(jù)。③急性冠脈綜合征后穩(wěn)定的病程階段，維持長期靜止的無典型缺血癥狀的狀態(tài)。④近期出現(xiàn)的休息時心絞痛，包括變異型心絞痛、低危不穩(wěn)定性心絞痛、微血管性心絞痛等，但經(jīng)系統(tǒng)治療后癥狀緩解并需定期復(fù)查的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性冠脈綜合征，包括不穩(wěn)定性心絞痛、ST段抬高型心肌梗死及非ST段抬高型心肌梗死；②NYHA心功能分級Ⅲ、Ⅳ級；③依賴透析的腎功能不全及腎小球?yàn)V過率(eGFR)<45 ml/(min·1.73 m2)；④甲狀腺功能異常、肝功異常(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>40 U/L)；⑤慢性消耗性疾病、惡性腫瘤、影響食物及藥物吸收的胃腸道、胰腺疾??；⑥近6個月接受大手術(shù)或合并有感染性疾??；⑦使用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者；⑧家族性高膽固醇血癥。

2 研究方法

2.1 基本信息采集 收集患者性別、年齡、體重、吸煙史、高血壓病史、心梗病史、服用降脂藥史。

2.2 采集血標(biāo)本 空腹采血：前一天晚上8∶00后禁食不限水，次日晨起6∶00采血。餐后采血：患者早上7∶00～8∶00按日常飲食習(xí)慣進(jìn)食早餐，禁食不限水，可適當(dāng)活動但避免劇烈運(yùn)動，采集從第一口飯開始計時后4 h血標(biāo)本。

2.3 生化指標(biāo)檢測 所有生化檢測指標(biāo)的測定于采血當(dāng)日在我院中心化驗(yàn)室進(jìn)行。收集患者化驗(yàn)指標(biāo)(空腹及餐后血脂系列)，包括TG、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)、血清hs-cTnT、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、同型半胱氨酸(Hcy)、FBG、HbA1C、血小板計數(shù)(Plt)、平均血小板體積(MPV)、血漿肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UACR)、D-D聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)等指標(biāo)。

2.4 計算公式

RLP-C=TC-(LDL-C+HDL-C)

非-HDL-C=TC-HDL-C

eGFR=(140-年齡)×體重/0.818×Scr (μmol/L)，女性按計算結(jié)果×0.85 (Cockcroft-Gault公式)

3 結(jié)果

3.1 患者基本資料分析 本研究共納入DM合并SCAD患者112例，男58例，女54例?；颊叩钠骄挲g為(63.9±10.68)歲，平均體重為(72.4±12.66) kg。其中有吸煙史、服降脂藥史、高血壓病史及心梗病史的患者分別占27.7%、55.4%、78.6%、16.1%。納入患者中僅2名未檢測到血清hs-cTnT，hs-cTnT檢出率達(dá)98.21%，16.07%的患者檢測結(jié)果超過正常上限(男性 0.014 ng/ml，女性 0.013 ng/ml)，血清hs-cTnT中位數(shù)水平為0.009 (0.006～0.012) ng/ml；血清NT-proBNP中位數(shù)水平76.77 (49.58～167.28) pg/ml；血清Hcy中位數(shù)水平14.45 (11.92～18.35) μmol/L；尿UACR中位數(shù)水平10.60 (6.03～26.53) mg/g；MPV中位數(shù)水平8.40(7.80～9.00) fl；血漿D-D中位數(shù)水平104.00 (71.75～147.50) μg/L；FIB中位數(shù)水平3.20 (2.80～3.70) g/L；FBG中位數(shù)水平6.81 (5.80～7.76) mmol/L；HbA1c中位數(shù)水平7.00%(6.33%～7.68%)；BUN中位數(shù)水平5.98 (4.94～7.08) mmol/L；平均eGFR值為(96.70±36.32) ml/(min·1.73 m2)，平均Plt水平(213.43±61.70)×109/L。

3.2 DM合并SCAD患者血清hs-cTnT升高的臨床意義 本研究入選的DM合并SCAD患者的血清NT-proBNP中位數(shù)水平76.77 (49.58～167.28) pg/ml。Spearman相關(guān)性分析顯示，DM合并SCAD患者血清hs-cTnT與NT-proBNP (r=0.284，P=0.003)水平呈正相關(guān)。見圖1。

圖1 DM合并SCAD患者血清hs-cTnT與NT-proBNP關(guān)系

3.3 空腹與餐后4 h血脂水平比較 餐后血脂與空腹相比較，血清TC、LDL-C、HDL-C、非-HDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；而餐后血清TG [(2.27±1.06) mmol/L vs.(1.59±0.78) mmol/L，P<0.001]、RLP-C [(0.69±0.29) mmol/L vs.(0.56±0.29) mmol/L，P<0.001]水平較空腹明顯升高。見表1。

表1 空腹與餐后4 h血脂比較(mmol/L)

3.4 血脂指標(biāo)與血清hs-cTnT水平的相關(guān)性分析 各項(xiàng)血脂指標(biāo)與血清hs-cTnT水平的Spearman相關(guān)分析結(jié)果見表2，其中血清hs-cTnT水平與早餐后4 h TG水平(r=0.399，P<0.001，見圖2A)、RLP-C水平(r=0.242，P=0.012，見圖2E)呈正相關(guān)，與餐后HDL-C水平(r=-0.367，P<0.001，見圖2D)呈顯著負(fù)相關(guān)，與TC、LDL-C和非-HDL-C水平無相關(guān)性(見圖2B、圖2C、圖2F)。血清hs-cTnT水平與空腹各血脂指標(biāo)均無明顯相關(guān)關(guān)系。

3.5 其他指標(biāo)與血清hs-cTnT水平的相關(guān)性分析 分類變量采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，性別(t=2.726，P=0.007)組間血清hs-cTnT水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義，吸煙史、高血壓史、心梗病史、服降脂藥史比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；連續(xù)變量與血清hs-cTnT水平的Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清hs-cTnT水平與體重(r=0.233，P=0.016)、Hcy(r=0.294，P=0.002)、FBG (r=0.224，P=0.021)呈顯著正相關(guān)，與eGFR(r=-0.226，P=0.021)、MPV(r=-0.223，P=0.020)呈顯著負(fù)相關(guān)，而年齡、Plt、D-D、FIB、HbA1c、UACR、Bun等指標(biāo)與血清hs-cTnT水平無相關(guān)關(guān)系。見表3。

表2 血脂指標(biāo)與血清hs-cTnT水平的相關(guān)性分析

圖2 餐后血脂與血清hs-cTnT水平的相關(guān)性

3.6 多因素Logistic回歸分析影響DM合并SCAD患者h(yuǎn)s-cTnT升高的相關(guān)因素 進(jìn)一步分析影響DM合并SCAD患者h(yuǎn)s-cTnT升高的獨(dú)立危險因素，將與hs-cTnT相關(guān)的餐后TG (PTG)、餐后RLP-C、餐后HDL-C、性別、體重、MPV、Hcy、FBG、eGFR納入多因素Logistic逐步回歸方程，觀察影響hs-cTnT水平的因素，并建立回歸方程：logit(P)=-6.596+0.580×餐后TG+0.488×FBG+0.112×Hcy。經(jīng)過校正后發(fā)現(xiàn)，餐后TG水平(OR=1.785，P=0.031)、FBG (OR=1.630，P=0.005)、Hcy (OR=1.119，P=0.021)具有統(tǒng)計學(xué)意義。見表4。

4 討論

研究顯示，DM合并SCAD患者存在心肌損傷，且與未來心血管事件密切相關(guān)，但有關(guān)DM合并SCAD患者心肌損傷的影響因素及其機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。本研究顯示，hs-cTnT與DM合并SCAD患者的預(yù)后密切相關(guān)，日常飲食餐后TG、FBG和Hcy水平是DM合并SCAD患者心肌損傷的危險因素，且尤以餐后TG水平最具預(yù)測價值。

肌鈣蛋白T是心肌細(xì)胞特有結(jié)構(gòu)蛋白，心肌細(xì)胞損傷時肌鈣蛋白從心肌纖維上降解下來釋放入血，隨心肌損傷加重而升高。hs-cTnT檢測更靈敏，可作為心肌損傷的敏感標(biāo)記物。本研究顯示，DM合并SCAD患者血清hs-cTnT中位數(shù)水平為0.009 ng/ml，其中僅2例未檢測到血清hs-cTnT，檢出率達(dá)98.21%，而16.07%的患者檢測結(jié)果超過正常上限?；颊唧w內(nèi)低水平hs-cTnT提示DM合并SCAD患者也存在心肌損傷。NT-proBNP作為心功能變化的敏感指標(biāo)，是冠心病患者重要的獨(dú)立預(yù)后因素。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，DM合并SCAD患者的hs-cTnT與NT-proBNP水平呈顯著正相關(guān)。Defilippi等[9]的隊(duì)列研究結(jié)果顯示，無心力衰竭的老年患者中hs-cTnT水平正常偏高者新發(fā)心功能不全和心血管死亡的風(fēng)險明顯增加。一項(xiàng)橫斷面調(diào)查結(jié)果也提示，即使hs-cTnT僅輕度升高也能代表亞臨床心臟損傷，且具有重要的臨床意義，冠心病、左室肥厚、充血性心力衰竭等的患病率均隨hs-cTnT升高而增加[10]。本研究進(jìn)一步證實(shí)DM合并SCAD患者亦存在心肌損傷，可能與患者潛在心功能不全及未來心血管事件風(fēng)險增加有關(guān)。雖然越來越多的研究已逐步證實(shí)SCAD患者的輕度心肌損傷也具有重要臨床意義，但有關(guān)DM合并SCAD患者心肌損傷的影響因素及機(jī)制尚不清楚。

表3 各項(xiàng)指標(biāo)與血清hs-cTnT水平相關(guān)分析

表4 多因素Logistic逐步回歸分析影響DM合并SCAD患者h(yuǎn)s-cTnT升高的相關(guān)因素

本研究進(jìn)一步探討了影響DM合并SCAD患者心肌損傷的危險因素。首先，DM合并SCAD患者的日常飲食餐后血清TC、HDL-C、LDL-C、非-HDL-C水平較空腹無顯著變化，但TG及RLP-C水平較空腹顯著升高，與既往研究結(jié)果一致[5]。此外，日常飲食餐后TG及RLP-C水平與血清hs-cTnT水平呈正相關(guān)，餐后HDL-C與hs-cTnT水平呈負(fù)相關(guān)，但空腹血脂指標(biāo)與hs-cTnT不相關(guān)?？梢姡珼M患者檢測日常飲食后血脂水平基本可反映空腹血脂情況，尤其是TC、LDL-C水平，而且餐后血脂檢測可減少DM患者低血糖風(fēng)險，提高患者依從性。更重要的是，人群大部分時間處于餐后狀態(tài)，餐后檢測更能真實(shí)地反映患者的血脂水平，且DM合并SCAD患者日常飲食餐后的TG、RLP-C、HDL-C水平與hs-cTnT水平相關(guān)，可能會更好地預(yù)測心血管疾病風(fēng)險。另外，血清hs-cTnT水平與性別、體重、MPV、Hcy、FBG以及eGFR水平均顯著相關(guān)。

本研究進(jìn)一步探討影響DM合并SCAD患者心肌損傷的獨(dú)立危險因素。將與血清hs-cTnT水平相關(guān)的因素納入多因素Logistic逐步回歸分析，最終發(fā)現(xiàn)餐后TG、FBG及Hcy水平是心肌損傷的獨(dú)立危險因素。DM是一種慢性代謝性疾病，以糖脂代謝異常為主，且常合并Hcy水平升高[11]。近年來，高Hcy血癥作為心血管疾病危險因素逐漸被大家認(rèn)識。Hcy可通過增加氧化應(yīng)激誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[12]、促進(jìn)血管內(nèi)皮功能障礙、損害心臟舒張和收縮功能[13]等引起心肌損傷。本研究顯示，Hcy對DM合并SCAD患者的心肌損傷具有預(yù)測價值，但相對FBG和餐后TG的作用較弱，說明Hcy在DM 合并SCAD患者的心肌損傷過程中可能起到輔助作用。同時，研究顯示，F(xiàn)BG升高在DM合并SCAD患者的心肌損傷中具有重要作用。Whelton等[14]研究發(fā)現(xiàn)，DM患者的 hs-cTnT升高反映的亞臨床心臟微血管損傷可能繼發(fā)于FBG升高。血糖代謝異?？赡芡ㄟ^誘發(fā)機(jī)體慢性低度炎癥[2]、內(nèi)皮功能障礙[15]引起心肌損傷。另外，血糖濃度升高致心臟微血管病變，缺血、缺氧導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，引起心肌損傷[16]。本研究顯示，日常飲食餐后TG水平是DM合并SCAD患者心肌損傷最重要的預(yù)測因素。既往關(guān)于餐后血脂的研究多基于高脂餐，一項(xiàng)基礎(chǔ)研究將人高脂餐后血清中分離出的富含三酰甘油脂蛋白與人內(nèi)皮細(xì)胞共孵育，血管細(xì)胞黏附分子1與E-選擇素等水平均升高，引起炎癥反應(yīng)[17]。筆者前期研究顯示，DM合并SCAD患者日常飲食餐后血清TG、RLP-C亦顯著升高，且與血清炎癥指標(biāo)IL-6及TNF-α水平升高密切相關(guān)，說明DM患者日常飲食餐后TG的升高與DM患者機(jī)體慢性炎癥狀態(tài)密切相關(guān)[6]。因此，日常飲食餐后TG 水平的增加有可能通過誘發(fā)DM合并SCAD患者機(jī)體炎癥狀態(tài)來促進(jìn)其心肌損傷的發(fā)生，說明日常飲食后餐后血脂檢測對于DM尤其是合并SCAD患者具有重要的臨床意義。

4 結(jié)論

本研究發(fā)現(xiàn)，DM合并SCAD患者亦存在心肌損傷，且與其潛在心功能不全密切相關(guān)。DM患者的餐后TG升高、FBG及Hcy升高共同參與DM合并SCAD患者心肌損傷的發(fā)生，且尤以餐后TG最為顯著。針對DM合并SCAD進(jìn)行日常飲食后血脂水平測定可真實(shí)反映患者的血脂水平，改善患者血脂檢測的依從性，且具有心肌損傷的預(yù)測價值。