張嵚垚，馬淑梅

0 引言

不穩(wěn)定性心絞痛(Unstable angina,UA)是急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)中的一種臨床類型，介于穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死之間。目前，經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(Percutaneous coronary intervention,PCI)是UA患者治療的重要手段之一。近年來，冠心病發(fā)病率呈上升趨勢，接受PCI治療的患者數(shù)量明顯增加，隨之而來的手術(shù)并發(fā)癥再灌注損傷(Reperfusion injury,RI)嚴重影響了患者預后。雖然目前已經(jīng)有很多關(guān)于RI的研究報道，但仍缺少十分有效的防治辦法。尼可地爾作為首個應用于臨床的具有類硝酸酯作用的ATP敏感性鉀離子通道開放劑[1]，通過開放冠脈改善冠脈微循環(huán)，已有將其用于治療RI的報道。但是不穩(wěn)定性心絞痛患者圍手術(shù)期靜脈使用尼可地爾對于RI是否有預防作用，目前仍鮮有報道。因此，本研究探討尼可地爾在圍手術(shù)期對于RI的預防作用。

1 資料及方法

1.1 一般資料 本研究共納入2017年12月至2018年12月于我院住院診斷為UA并行PCI的120例患者，隨機分為尼可地爾組60例和對照組60例。其中男75例，女45例，年齡20～80歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準，患者同意參與此項研究。

1.2 納入和排除標準 患者均符合UA和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南的UA診斷標準[2]。①心絞痛癥狀：胸骨后或心前區(qū)劇烈壓榨性疼痛，持續(xù)時間≥30 min，伴或不伴有左臂、下頜或背部等放射痛；含服硝酸甘油后癥狀不能完全緩解；②心電圖變化：胸痛發(fā)作時可出現(xiàn)一過性ST段改變，或出現(xiàn)T波低平、倒置改變，或心電圖正常；③實驗室指標：胸痛后24 h內(nèi)多次檢查肌鈣蛋白和CK-MB，均小于正常值上限；符合以上3條標準即可診斷為UA。排除標準：嚴重肝腎功能衰竭、高血壓控制不佳、心源性休克、冠狀動脈旁路移植術(shù)后、對于造影劑過敏和尼可地爾不耐受者。

1.3 研究設(shè)計 對照組患者入院后予阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg負荷量嚼服，阿托伐他汀鈣20 mg口服，根據(jù)患者具體情況加用β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ACEI/ARB)類及硝酸酯類藥物口服。尼可地爾組在對照組患者用藥標準基礎(chǔ)上給予注射用尼可地爾12 mg(規(guī)格：12 mg/支，北京四環(huán)科寶制藥有限公司，國藥準字H20120069)+生理鹽水60 ml以4 mg/h靜脈泵入，每天使用1次，術(shù)前至少使用2次，圍術(shù)期使用≥5次。兩組患者均于入院后擇期行冠狀動脈造影及支架植入術(shù)，首選橈動脈入路，術(shù)中肝素抗凝，于血管病變處均先采用球囊擴張，植入支架，球囊后擴張的手術(shù)方式。

1.4 觀察指標

1.4.1 心肌梗死溶栓實驗(Thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)血流分級 TIMI血流分級標準[3]：TIMI 0級：沒有前向血流可以通過血管閉塞處；TIMI 1級：少量造影劑能夠通過狹窄部位，但不能完全充盈遠端血管；TIMI 2級：造影劑可充盈遠端血管，但其充盈速度明顯緩慢，多于3個心動周期才能完全充盈病變遠端血管；TIMI 3級：造影劑能夠充盈遠端血管，快速且完全，3個心動周期以內(nèi)能充盈病變遠端血管。

1.4.2 矯正的TIMI血流幀數(shù)(cTFC) 以造影劑在血管起始處并充盈血管70%以上時記為第1幀，造影劑到達血管末梢時記為最后一幀，并計算總幀數(shù)。因為前降支長度要大于回旋支和右冠狀動脈，需將前降支TIMI血流幀數(shù)除以1.7記為最后結(jié)果。

1.4.3 無復流(NRP) 診斷標準為在PCI術(shù)后立即觀察病變血管，在排除夾層、殘余狹窄、內(nèi)膜撕裂等情況下，前向血流TIMI血流分級≤2級即認為無復流。

1.4.4 再灌注心肌損傷 ①再灌注心律失常：診斷標準為PCI術(shù)后患者在心臟重癥監(jiān)護室內(nèi)行心電監(jiān)護下，24 h內(nèi)記錄到室性心律失常、新發(fā)高度房室傳導阻滯或新發(fā)完全束支傳導阻滯。②再發(fā)心絞痛：患者在PCI術(shù)后24 h內(nèi)再次出現(xiàn)典型心絞痛癥狀，且疼痛時間大于20 min。③心肌細胞損傷：PCI術(shù)前,PCI術(shù)后24、48、72 h分別采集靜脈血5 ml，檢測肌鈣蛋白I(cTnI)。血液標本均送至我院檢驗科，以熒光免疫法測定，正常值為<0.04 μg/L。

1.4.5 QT間期 入院后及PCI術(shù)后4 h內(nèi)完善12導聯(lián)心電圖檢查,記錄紙速為25 mm/s。QT間期測量方法：起點為QRS波起點,終點為T波下降支與等電線交點,每個導聯(lián)連續(xù)測量3個心動周期的QT間期,取平均值為最終QT間期長度。校正的QT間期按Bazett′s公式QT=QT/(RR)1/2計算。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 兩組患者的性別、年齡、吸煙史、三酰甘油、膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)、高血壓病史、糖尿病病史、Gensini評分、使用藥物、病變血管、射血分數(shù)等基線指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 TIMI血流分級、cTFC 對照組PCI術(shù)后無復流發(fā)生率高于尼可地爾組，尼可地爾組PCI術(shù)后cTFC小于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 PCI術(shù)后再灌注心律失常、再發(fā)心絞痛、cTnI 對照組PCI術(shù)后頻發(fā)室性早搏患者2例，室性心動過速1例；尼可地爾組頻發(fā)室性早搏1例。兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對照組術(shù)后心絞痛發(fā)生率明顯高于尼可地爾組(P<0.05)。兩組PCI術(shù)前cTnI水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而術(shù)后兩組cTnI均明顯升高，表明PCI術(shù)后因缺血再灌注的發(fā)生造成了心肌損傷。與對照組相比，尼可地爾組術(shù)后24、48 h的cTnI均明顯降低(P<0.05)，但術(shù)后72 h兩組肌鈣蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表1 兩組患者基線資料比較[例(%)]

注：AST為天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，ALT為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶

表2 兩組患者TIMI血流分級和cTFC比較[例(%)]

注：TIMI：心肌梗死溶栓實驗血流分級；cTFC：矯正的TIMI血流幀數(shù)

2.4 QT間期及QTc 兩組入院時和PCI術(shù)后QT間期及QTc比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。尼可地爾組和對照組PCI術(shù)后QT間期、QTc均較入院時略有縮短，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組患者PCI后再灌注心律失常、再發(fā)心絞痛及cTnI的情況比較[例(%)]

表4 兩組患者入院時和PCI術(shù)后QT間期和QTc情況比較(s)

注：t1/P1組為PCI術(shù)后與入院時QT間期相比較；t2/P2組為PCI術(shù)后與入院時QTc相比較；QTc：校正的QT間期

3 討論

UA在ACS患者中占有很大比例，且隨著病情惡化有很大的可能性進展成為心肌梗死，因此，目前除藥物治療外，PCI成為另一種主要的治療手段。PCI能使狹窄冠脈盡早再通，恢復前向血流，改善患者心絞痛癥狀，減少心肌損傷及病情進一步發(fā)展，降低心血管不良事件的發(fā)生，改善預后。隨著PCI數(shù)量的逐漸增多，其產(chǎn)生的并發(fā)癥越來越引起醫(yī)生重視，其中最為常見的是再灌注損傷，包括無復流、再灌注心律失常、再發(fā)心絞痛以及心肌細胞損傷等[4-5]。無復流是指狹窄的冠脈在植入支架后，心肌仍未得到充分的再灌注，這使得缺血心肌面積擴大，心室重塑降低心功能[6]，是PCI術(shù)后短期不良預后，也是再發(fā)心梗、心力衰竭和心源性猝死等長期預后的重要危險因素[4-5]。無復流的發(fā)生可能與冠脈微血管痙攣、內(nèi)皮細胞損傷使得微循環(huán)發(fā)生障礙以及PCI術(shù)中血栓脫落，阻塞遠端微血管等有關(guān)[6]。雖然有效的血運重建挽救了缺血的心肌，但是心肌恢復血流后可能會再一次加重心肌細胞代謝功能障礙和結(jié)構(gòu)破壞，從而導致心肌再灌注損傷，表現(xiàn)為室性心律失常的發(fā)生、術(shù)后再發(fā)心絞痛和心肌細胞損傷壞死等。

尼可地爾作為臨床唯一一種能夠開放ATP敏感性鉀離子通道和類硝酸酯雙重作用的藥物[7]，能夠開放心肌纖維細胞膜上的K+-ATP通道，擴張冠狀動脈，增加血流量，減少心絞痛的發(fā)生，同時，其可以抑制冠脈微血管痙攣，減少內(nèi)皮細胞損傷，從而改善微循環(huán)[8]。尼可地爾亦可通過開放心肌細胞線粒體的K+-ATP通道減少鈣離子內(nèi)流，防止線粒體內(nèi)鈣離子超載[5]，使線粒體功能得到保護或恢復，模擬心肌缺血預適應保護心肌細胞[9]。另外，其可通過一氧化氮依賴的方式激活血管平滑肌細胞內(nèi)的鳥苷酸環(huán)化酶，發(fā)揮與硝酸酯類藥物相似的作用。更為重要的是尼可地爾更為安全，其導致頭痛的情況較硝酸酯類少見，且低血壓、心律失常的發(fā)生率更低[10-11]。

通過本實驗研究發(fā)現(xiàn)，圍術(shù)期靜脈泵入尼可地爾能夠有效減少術(shù)中無復流的發(fā)生，而且cTFC較對照組明顯縮短，這可能與其既能夠擴張冠狀動脈并且改善微循環(huán)有關(guān)。Kawai等[12]對行PCI的患者術(shù)前靜脈注射尼可地爾，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后慢血流發(fā)生率顯著下降。對于STEMI患者的研究表明，通過冠脈內(nèi)或靜脈內(nèi)使用尼可地爾，能夠減少無復流的產(chǎn)生，減少cTFC，且能夠提高心肌灌注分級，提高ST段回落率[10,13-14]。表明尼可地爾能夠增加微循環(huán)血流，減少無復流，提高心肌灌注，改善預后。

本研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾組術(shù)后心肌細胞損傷程度、術(shù)后心絞痛再發(fā)生率明顯低于對照組，說明尼可地爾能夠減少心肌再灌注損傷。Pang等[7]和一項納入16項研究的薈萃分析[15]結(jié)果都顯示，與對照組相比，尼可地爾能夠降低PCI術(shù)后6、8、18、24 h的CK-MB、cTnI的水平。本研究中尼可地爾組再灌注心律失常的發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，既往一些對于STEMI患者的研究表明，尼可地爾可以減少惡性室性心律失常的發(fā)生[16]。動物實驗表明，尼可地爾能夠改變Cx43的磷酸化水平并且提高心肌梗死后心肌細胞Cx43的表達而發(fā)揮減少室性心律失常的作用[17-18]。Hirose等[19]對Gaq轉(zhuǎn)基因小鼠長期使用尼可地爾，發(fā)現(xiàn)其能夠縮短QT間期，減少室性期前收縮的發(fā)生。而本研究中尼可地爾組QT間期及QTc與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，這可能與本實驗納入研究的患者人數(shù)較少，尼可地爾使用的劑量和時間，動物實驗和臨床試驗有區(qū)別有關(guān)。因此，尼可地爾在心律失常方面的作用還有待于大規(guī)模的多中心實驗，以獲得一個明確的臨床結(jié)果。